Способ получения эритро-ы-метилэфедри lial--'-^-'--'••' •- ^•-^б1п^.л''-;с'^к5^а
О П И С А Н И Е 348548
ИЗОБРЕТЕНИЯ
К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ
Союз Советскит
Социалистических
Республик
Зависимое от авт. свидетельства №
М. Кл. С 07с 9lj04
Заявлено 29.Х.1970 (№ 1490651/23-4) с присоединением заявки №
Приоритет
Опубликовано 23.V111.1972. Бюллетень № 25
Дата опубликования описания 7.IX.1972
Комитет по делам изобретений и открытий при Совете Министров
СС0Р
УДК 547.432д 3.07 (088,8) Авторы изобретения Л. Д. Томина, Е. И, Клабуновский, Ю. И. Петров и Е. М. Черкасова
Заявители Институт органической химии имени H. Д. Зелинского и Московский институт тонкой химической технологии имени М. В. Ломоносова
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЭРИТРО-N-МЕТИЛЭФЕДР
Изобретение относится к получению производных эфедриновых алкалоидов, которые находят применение в качестве физиологически активных веществ.
Известно, что восстановление кетонов до спиртов под действием комплекса алюмогидрида лития с гидроксилсодержащими компонентами может быть направлено в сторону образования определенного оптического антипода. Так, при восстановлении кетонов комплексом LIAIH< (+) камфора или комплексом
LiA1H4. 3-О-бензи ч - 1,2-0-циклогексилиден-аD-глюкофураноза. С Н50Н получают спирты с выходом до 70% оптической чистоты.
Известен также способ получения эритроN-метилэфедрина каталитическим гидрированием аминокетона в присутствии палладия на угле с выходом 70 о.
Предлагаемый способ восстановления кетона N-метилэфедрона оптически активным комплексом LIAIH< позволило получить эритроN-метилэфедрин с более высоким оптическим выходом — 100%.
Описываемый способ получения оптически активного эритро-N-метилэфедрина заключается в востановлении, проводимым в одну. стадию, соответствующего аминокетона (— )а-диметиламинопропиофенона (N-метилэфедрона) оптически активным комплексом (LiA1H4 (— ) -хинин СзН5ОН) в присутствии добавки абсолютного этанола. Максимальный выход эритроаминоспирта достигается при добавлении этанола в количестве 0,050 моль на
1 моль LIAIH< (оптический выход 100%). Добавление этанола свыше 0,050 моль на 1 моль
? 1А!Н4 дезактивирует комплекс, уменьшая степень превращения аминокетона.
Непрореагировавший аминокетон повторным воздействием комплексно восстанавливающего агента может быть переведен в эритроN-метилэфедрин.
Пример 1. К 0,0054 моль алюмогидрида лития в 15 мл абсолютного эфира при перемешивании добавляют 0,0054 моль основания (— ) -хинина, (а) р — 145,2, ((а) — 1,163, с 0,112; / 1; 96%-ный CH;OÍ), т. пл. 176—
176,5 С. В реакциях с добавкой этанола ккомплексу прибавляют при этом 0,0125 моль (в расчете на 1 моль LiA1H4) абсолютного этанола. Реакционную смесь нагревают на водяной бане при кипении в течение 10 мин, затем по каплям приливают 0,0049 моль (0,96 г) оптически активного (— ) -а-диметиламинопропиофенона, (а) D в — 28,3 ; хлоргидрата ()зрз зв — 47,2 ; т. пл, 195+-0,5 С. Реакцию восстановления проводят в течение 5 час при температуре кипения днэтилового эфира при
ЗО интенсивном перемешивании реагентов.
348548
Составитель В. Пастухова
Техред Л. Куклина
Редактор Л. Ушакова
Корректор Л. Царькова
Заказ 2690уЗ Изд. Кз П95 Тираж 406 Подписное
ЦНИИПИ Комитета по делам изобретений и открытий при Совете Министров СССР
Москва, Я(-35, Раушская наб., д. 4 5
Типография, пр. Сапунова, 2
После охлаждения смеси комплекс разлагают действием сначала воды (15 мл), а затем
5%-пой соляной кислоты (10 мл). Солянокислый раствор промывают эфиром 7 — 10 раз, подщелачивают поташом или аммиакомдо рН
8,5 — 9 и основные продукты экстрагируют эфиром. После высушивания прокаленным сернокислым магнием удаляют эфир. Выход продуктов реакции 90 — 95% от теоретического. Выход эритро-N-метилэфедрина 53,3 (считая на аминоспирты) при общем выходе аминоспиртов 94 (считая на исходный аминокетон).
От алкалоида (хинина) освобождаются с помощью адсорбционной хроматографии. Для этого основания растворяют в хлороформе и разделяют на окиси алюминия (II степени активности по Брокману) в системе сухой бензол-хлороформ-абс. этанол (6: 3: 1); 0,7 г оснований разделяют на колонке длиной 0,5 м, диаметром 10 мм при скорости элюирования
1 мл/мин. Контроль за полнотой разделения осуществляют методом тонкослойной хроматографии на незакрепленном слое окиси алюминия (II степени активности) в той же системе растворителей на пластинках 130+180 л ие; проявление — в парах йода. Для отделения алкалоидов от- 0,-7 г, исходной смеси достаточ но 200 мл элюирующей жидкости.
Анализ продуктов восстановления проводят на хроматографе «Храм-3» с пламенноионизационным детектором. Температура разделения
200 С, скорость газа-носителя 60 мл/мин, в колонке из нержавеющей стали длиной 3 м, диаметром 6 мм, наполненной целитом 545, 30 — 60 меш, предварительно обработанным
5 /о КОН и 10 /о полиэтиленгликоля 20000.
Время удерживания исходного а-аминокетона
10,2 мин трео-N-метилэфедрина 13,9 — 14,0 мин, эритро-N-метилэфедрина 15,9 — 16,0 мин.
Пример 2. Методика, аналогична приве5 денной в примере 1. Соотношение компонентов реакции: 0,0054 моль алюмогидрида лития, 0,0054 моль основания (— ) -хинина, 0,0250 моль абсолютного этанола (в расчете на 1 моль
LiA1H4), 0,0049 моль аминокетона. Получают
10 диастереоизомерные аминоспирты с выходом
80, считая на исходный аминокетон, при степени превращения в аминоспирт эритро-конфигурации 58 /о.
Пример 3. При соотношении реагентов
15 0,0054 моль LiA1H4, 0,0054 моль (— )-хинина, 0,0050 моль этанола (в расчете на моль
LiA1H4), 0,0049,ноль аминокетона общий выход аминоспиртов, полученных согласно методике примера 1, составляет 34 /о при степени
20 превращения в аминоспирт эритро-конфигурации до 90 /о и при высоком оптическом выходе эритроФметилэфедрина (до 100%).
Предмет изобретения
1. Способ получения эритро-N-метилэфедрина, отличающийся тем, что, с целью повышения выхода целевого продукта и упрощения процесса, (— ) -а - диметиламинопропиофенон
80 восстанавливают комплексом алюмогидрида лития с алкалоидом хины с добавкой абсолютного этанола с последующим выделением целевого продукта известными приемами.
2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что
35 применяют добавку абсолютного этанола в количестве 0,050 моль на 1 моль алюмогидрида лития.
