Способ получения замещенных 5-арил-1н-1,5- бензодиазепин-2, 4-(зн,5н)-дионов1
О fl И С А Н И Е 361567
ИЗОБРЕТЕН ИЯ союз Советских
Социалистических
Республик
К ПАТЕНТУ
Зависимый от патента №
М. Кл. С 07т1 5,3!04
Заявлено 28,I.1971 (№ 1615161/23-4)
Приоритет 13.II.1970, № Р 2006601.2, ФРГ
Комитет по депвм изобретений и открытий при Совете Министров
СССР
Опубликовано 07.Х11.1972. Бюллетень ¹ 1 за 1973 г.
УДК 547.891.2(088.8) Дата опубликования описания 31.1.1973
Авторы изобретения
Ипостр анцы
Карл-Хейнц Вебер, Адольф Бауер, Херберт Мерц и Клаус Мини (Федеративная Республика Германии) Иностранная фирма
«К. Х. Берингер Зон» (Федеративная Республика Германии) Заявитель
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЗАМЕIЦEHHblX 5-АРИЛ-1Н-1,5БЕНЗОДИАЗЕПИН-2,4-(ЗН, 5Н)-ДИОНОВ
К1
I (Н2 . Hg
М вЂ” (. х в, О
R« Q
N- С
СН
tv— - c
% о
Изобретение относится к способу получений производных 1,5-бензодиазепинов, обладающих ценными фармакологическими свойствами.
Известно, что 1,5-бензодиазепины под воздействием кислот легко гидролизуются и расщепляются, образуя имидазол.
Предлагаемый способ получения замещенных 5-арил-1Н-1,5-бензодиазепин-2,4- (3H, 5H)дионов общей формулы где Ri — водород, прямой или разветвленный
С,— С -алкил, который может быть замещен окси-, метокси- или ацетоксигруппой, циклопропилметил, циклогексил или аллил;
1хз — водород, пиридил или фенил, незамещенный или замещенный в о-положении на галоид, метил, метокси-, нитро-, циано-, трифторметильную или алкоксикарбонильную группу;
R3 — водород, галоид, трифторметил, нитро, циано, ацетил или метоксикарбонил, за2 ключается в том, что соединение общей формулы где R>, R и Кз имеют приведенные выше значения, окисляют сильными окислитслями и выделяют целевой продукт известными приема15 ми.
В качестве окислителя обычно используют хромовую кислоту (серную кислоту), или перманганат калия, или активированную tayокись марганца.
20 Окисление с хромовой кислотой/серной кислотой и перманганатом калия хорошо проводить в смешивающихся с водой растворителях, которые в условиях реакции не окисляются, например в ацетоне, метилэтилкетоне, ледяной
2S уксусной кислоте, диоксане, тетрагидрофуране или их смеси.
Окисление активированной двуокисью марганца может быть, кроме того, проведено в уксусном эфире, диэтиловом эфире, метиленхло30 риде или хлороформе.
361567
Температура реакции зависит от исходных реагентов и может варьироваться от 20 С до температуры кипения растворителя.
Для получения соединения формулы 1, где
R — оксиалкил, целесообразно исходить из соответствующих 1-ацилоксиалкил-,2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1,5-бензодиазепин-4-дионов и затем отщеплять при окислении ацильную группу.
Соединения формулы 1, где R> — водород, могут быть алкилированы обычным образом.
П р и и е р 1. 7-Нитро-5-фенил-1Н-1,5-бснзодиазепин-2,4- (3H, 5Н) -дион.
65 г (0,23 моль) 7-нитро-5-фенил-2,3,4,5-тстрагидро-1Н-1,5 - бензодиазепин-4-она, т. пл.
241 С, растворяют или суспендируют в 2000 мл ацетона. В течение 15 мин по каплям добавляют раствор 120 мл чистого реактива из 40 г
CrO3, 38 мл HqSO4 и 150 мл Н О. Нагревающуюся реакционную смесь размешивают
20 мин, декантируют от соли хрома и сгущают приблизительно до 300 мл. Остаток выливают в 500 мл воды, дают еще раз закипеть и оставляют выкристаллизовываться в ледяной бане. Выход 63,5 г (92 /о); т. пл. 272 — 274"С (ацетонитрил) .
Пример 2. 1-Метил-7-нитро-5-фенил-1Н1,5-бензодиазепин-2,4- (ЗН, 5Н) -дион.
29,7 г (0,1 моль) 1-метил-7-нитро-5-фенил1Н-2,3,4,5-тетрагидро - 1,5-бензодиазепин-4-она, т. пл. 123 †1 С, окисляют аналогично примеру 1. Получают 27,6 г (88 /о) целевого продукта, т. пл. 178 — 180 С.
Пример 3. 3-Этил-7-нитро-5-фенил-1Н1,5-бензодиазепин-2,4- (3H, 5Н) -дион.
31,1 г (0,1 моль) 1-этил-7-нитро-5-фенил-1Н2,3,4,5 - тетрагидро-1,5 - бензодиазепин-4 - она, т. пл. 160 — 162 С, окисляют аналогично примеру 1. Получают 29,4 г (90 ) целевого продукта, т. пл. 257 — 259 С.
Пример 4. 1-Изопропил-7-нитро-5-фенил1Н-1,5-бензодиазепин-2,4- (ЗН, 5Н) -дион.
32,5 г (0,1 моль) 1-изопропил-7-нитро-5-фенил-1Н-2,3,4,5 — тетрагидро-1,5 - бензодиазепин4-она, т. пл. 170 — 171 С, окисляют аналогично примеру 1. Выход 28,0 г (82О/о), т. пл. 212—
213 С.
Пример 5. 1-Аллил-7-нитро-5-фенил-1Н1,5-бензодиазепин-2,4- (ЗН, 5Н) -дион.
32,3 г (0,1 моль) 1-аллил-7-нитро-5-фенил1Н-2,3,4,5 - тетрагидро - 1,5 — бензодиазепин-4она, т. пл. 126 †1 С, окисляют аналогично примеру 1. Выход 25,4 г (75 ), т. пл. 237—
239 С.
Пример 6. 7-Хлор-1-метил-5-фенил-1Н1,5-бензодиазепин-2,4- (3H, 5Н) -дион.
79 г (0,276 моль) 7-хлор-1-метил-5-фенил2,3,4,5-тетрагидро - 1Н-1,5-бензодиазепин-4-она, т. пл. 133 — 139 С, растворяют в 2000 мл ацетона и окисляют, как в примере 1. После упаривания ацетонный раствор обрабатывают метиленхлоридом, промывают водой, высушивают и упаривают до 250 — 300 ил. Добавляя диизопропиловый эфир, получают 68 г (82 ) кристаллизата, т, пл. 179 — 182 С.
Зо
4
Пример 7. 5-фенил-7-трифторметил-1Н1,5-бензодиазепин-2,4- (3H, 5Н) -дион.
34,5 г (0,113 моль) 5-фенил-7-трифторметил2,3,4,5 - тетрагидро - 1Н-1,5 - бензодиазепин - 4она, т. пл. 152 — 153 С, растворяют или суспендируют в 300 мл ледяной уксусной кислоты и разбавляют 60 мл смеси хромовой и серной кислот. Размешивают 3 час при комнатной температуре и выливают в 3 л воды.
Выделившийеся сырой продукт отсасывают, промывают водой и обрабатывают метиленхлоридом. После промывки, сушки и упаривания получают при добавлении изопропилового эфира 30 г (83О/о) целевого продукта с т. пл.
258 †2 С.
Пр и м е р 8, 5-Фенил-7-трифторметил-1Н1,5-бензодиазепин-2,4- (3H, 51-1) -дион. б г (0,02 люль) 5-фенил-7-трифторметил-2,3, 4,5 - тетрагидро - 1 Н-!,5-бензодиазепин - 4-она, т. пл. 152 — 153 С, растворяют в 100 мл чистого ацетона и после добавления 20 г перманганата калия и 30 мл воды кипятят с обратным холодильником 1 час. Отсасывают над кизельгуром, отделяют пиролюзит и упаривают фильтрат. Остаток обрабатывают метиленхлоридом и затем, как в примере 7.
Выход 2 г (32 /о ), т. пл. 258 — 260 С.
Пример 9. 1-Метил-5-фенил-7-трифторметил-1Н-1,5-бензодиазепин-2,4- (ЗН, 5Н) -дион.
5 г (0,016 моль) 1-метил-5-фенил-7-трифторметил-2,3,4,5 - тетрагидро-1Н - 1,5-бензодиазепин-4-она, т. пл. 91 — 92 С, растворяют в 200 мл уксусного эфира и после добавления 15 г активированной двуокиси марганца кипятят с обратным холодильником 20 час, Отсасывают над кизельгуром, фильтрат упаривают, остаток обрабатывают метиленхлоридом и затем, как описано выше.
Выход 1,5 г (28 О/о ), т. пл. 205 — 206 С.
Пример 10. 1-Метил-7-нитро-5-фенил-1Н1,5-бензодиазепин-2,4- (3H, 5Н) -дион.
5 г (0,017 моль) 1-метил-7-нитро-5-фенил2,3,4,5-тетрагидро - 1Н-1,5-бензодиазепин-4-она, т. пл. 123 — 125 С, суспендируют в 100 мл тетрагидрофурана и кипятят с обратным холодильником 15 час в присутствии 15 г активированого пиролюзита. Затем смесь отсасывают, фильтрат частично выпаривают в вакууме и обрабатывают, как обычно. Выход 2,1 г (40 o); т. пл. 178 — 180 С.
Пример 11. 1 Р-Ацетоксиэтил-7-хлор-5фснил-1Н-1,5 - бензодиазепин-2,4- (3H, 5Н) -дион.
17,9 г (0,05 моль) р-ацетоксиэтил-7-хлор-5фенил-1Н-2,3,4,5 - тетрагидро - 1,5 - бензодиазепин-4-она окисляют аналогично примеру 10.
Из уксусноэфирного раствора при выпаривании получают бесцветные кристаллы с т. пл.
168 — 170 С. Их растворяют или суспендируют в Tpcxl 361567 диизопропиловый эфир. Выход 35 г т. пл. 179 †1 С. Пример 13. 1-Оксиэтил-7-нитро-5-фенпл11-1-1,5-бензодпазепин-2,4- (ЗН, 5Н) -дион. 5 20 г (0,07 моль) 7-нитро-5-фенил-!Н-1,5-бснзодиазепин-2,4-(3, 5Н)-диона суспендируют в 600 мл метанола, добавляют 10 мл воды, 1 мл тритона В и 50 мл этиленоксида, размешивают при комнатной температуре до образования 10 прозрачного раствора (-50 час). Раствор упаривают досуха, остаток обрабатывают мстиленхлоридом и многократно встряхивают с водой. Органическую фазу высушивают, выпаривают и остаток перекристаллизовывают из 15 этанола. Выход 11 г, т. пл. 187 — 188 С. Лналогично методу, приведенному в примерах 1 — 13, получают соединения формулы 1, персчислснные в таблице. остатка из этанола 5 г (33%) соединения с т. пл. 210 С. П р и м с р 12. 1-Метил-7-нитро-5-фенил-1Н1,5-бснзодиазспин-2,4- (3H, 5Н) -дион. 40 г (0,13 моль) 7-нитро-5-фенил-1Н-1,5-бензодиазепин-2,4- (ЗН, 5Н) -диона суспендируют. в 600 мл тетрагидрофурана и после добавления 6,4 г 50% -ной суспензии гидрида натрия получают раствор, в который вводят 8,5 мл метилйодида, размешивают 1 час при 45 С, добавляют 8,5 мл метилйодида и размешивают еще 1 час. В раствор добавляют несколько капель ледяной уксусной кислоты, выпаривают, остаток обрабатывают метиленхлоридом, промывают водой, высушивают метиленхлоридную фазу, выпаривают растворитель и перекристаллизовывают из смеси метиленхлорид— Таблица Заместители Т. пд,, С R, 306 †3 280 †2 263 †2 228 †2 CI Н С! Сгз С,Н— С,Н;— о-С1 — С,Н,— о С1 Сзн4 Н Н Н CI 268 †2 CF3 273 — 275 NOà 250 †2 CI с,н— с,н,— с,н,— с,н,— С„Н,— С,Н, С,Н; о-Br — С,Н,— о-F — С,Йз— о-NO — С,н,— С,йз — о-CN — С,Н,— о-Сгз — Сзн4— о-Br — ф̈́— С,Н,— с,н,— С,Нз— сн,-— СНв С,Н,— 213 †2 Сзнз— 231 — 233 С,Н,— Н,С вЂ” СН,— СН,— НзС вЂ” СН,— СН,— Н,С вЂ” СН,— СН— H,С=СН вЂ” CH,— Н,C=CH — СН,— Н Н Н Н Снз— Н СН3 СН— Снз— изо-СзН,— с,н, СНзΠ— СНз — CHз— НΠ— СН,— СН,— НΠ— СН вЂ” СН— HG — СН,— СН вЂ” CF3 1 1О, Cl СГз Вг Cl CI Cl CF3 СГЗ Cl СГз 185 — 188 197 †1 239 †2 203 †2 169 †1 270 †2 302 †3 260 †2 255 †2 206 †2 291 †2 209 †2 204 †2 210 †2 176 †1 180 †1 178 †1 208 †2 204 †2 153 †1 361567 Продолжение табл. Заместители Т. пл„ *С Кд CI Cl CI CI CI NO NO о-СНзо — С,Н4— 0-СНЗ вЂ” С4Н4— о-СН,Π— СΠ— С,Н4— о-СНЗCO — C3É4— СЗНз— 0 F C6H4 о- F — СЗН4 Н СН СН3 СНЗ СН3 (СН2)3 Н СН3 Иоз NO2 И02 NO, Х02 NO2 СНЗ вЂ” (СН2)з— Н вЂ” СН,— СН=СН2 С2НЗ газо-СзН, Н о- F — С,Н4 о-Моз — С,Н4 о- NO2 СЗН4 о-NO СЗН4 о-Иоз — СЗН4 о-CF3 — СЗН4 176 †1 сн ) 350 215 †2 228 †2 192 †1 230 †2 Cl С-гз CI Вг Ср3 NO2 Н Н Н Н Н Н Н СНЗ СН СНз СН СЗНЗ 280 †2 NO2 R3 — водород, галоид, трифторметил, нитро, циано, ацетил или метоксикарбонил, отличающийся тем, что соединение общей формулы Предмет изобретения 81 N — СНа СНа N — C l Ф в, о 10 где R> — водород, прямой или разветвленный 15 C) — С4-алкил, который может быть замещен окси-, метокси- или ацетоксигруппой, циклопропилметил, циклогексил или аллил; К вЂ” водород, пиридил или фенил, незамещенный или замещенный в о-положении на 20 галоид, метил, метокси-, нитро-, циано-, трифторметильную или алкоксикарбонильную i"ðóïпу; Составитель Г. Коннова Корректор Л. Бадылама Редактор T. Шарганова Заказ 74/10 Изд. № 37 Тираж 403 Подписное ЦНИИПИ Комитета по делам изобретений и открытий при Совете Министров С(СР Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5 Типография, пр. Сапунова, 2 1. Способ получения замещенных 5-арил-1Н1,5-бензодиазепин-2,4- (3H, 5Н) -дионов общей формулы // М-С СНЗ N — С R2 0 281 199 †2 183 †1 205 †2 158 260 †2 113 — 115 (разл.) (содержит 1 моль кристалл. метанола) 164 †1 285 †2 158 †1 226 †2 240 †2 118 (разл.) (содержит 1 моль кристалл. метанола) где Кь R и R3 имеют вышеприведенные значения, окисляют сильным окислителем, с последующим выделением целевого продукта известными приемами, 2. Способ по п, 1, отличающийся тем, что в качестве окислителя применяют хромовую кислоту (серную кислоту), или перманганат калия, или активированную окись марганца.
