Способ получения производных алканоламина
ь
О П И -С-А- Н И Е
ИЗОБРЕТЕН Ия
Союз Советских
Социалистимеских
Республик
Зав .свмый от патента ¹
Заявлено 06.1Х.1968 (¹ 1270254. 23-4) М. Кл. С 07с 93/00
Приоритет 07.IX.1967, № 40961i67, Великобритания
Опубликовано 20.Х11.1972. Бюллетень ¹ 3
Государственный комитет
Совета Министров СССР оо делам изобретений и открытий
УДК 547.233.07(088.8) Дата опубликования описания 9.Х.1973
Авторы изобретения
Иностранцы
Рольф Хоув и Лесли Гарольд Смит (Великобритания) Иностранная фирма
«Империал Кемикал Индастриз Лимитед» (Великобритания) Заявитель
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ
АЛКАНОЛАМИ НА
Предлагается способ получения новых производных алканоламина общей формулы
+5
RzHN ОСНОВCHOHCHRqNHRq
Вв
„, р, водород или алкил, содержащи"
12 атомов углерода, который может быть замещен одним или несколькими заместителями, являющимися оксигруппой, алкоксигруппами, содержащими до 5 атомов углерода, а также фенильной и феноксигруппами, которые могут быть также замещены одним или несколькими атомами хлора или брома или низшим алкилом, метокси- . или этоксигруппами, или
К1 — циклоалкил, содержащий до 8 атомов углерода,:или алкенил, содержащий до 6 атомов углерода;
Ро — формил, алканоил, циклоалкилкарбонил, аралканоил, аралкеноил или арилоксиалканоил, каждый из которых содержит до
10 атомов углерода, или ароил, содержащий до 10 атомов углерода, который может быть замещен атомами галогена или алкилом, содержащим до 4 атомов углерода, или галоидалканопл, алкеноил, алкансульфонил или алкоксикарбонил, каждый из которых содержит до 6 атомов углерода;
R3 алкил, содержащий до 10 атомов углерода;
R4 и Rs могут быть одинаковыми или различными и означают водород или алкил, сот0 держащий до 4 атомов углерода, а также их солей.
Зтн соединения обладают фармакологической активностью и могут найти применение в медицине.
15 Известен способ получения производных алканолампна общей формулы
ОЖ, СЯОНСН КНК, 20
В где Ri — алкильный, оксиалкильный, арил25 оксиалкильньш, аралкнльный или алкенильный радикалы;
363241
OCHg7 а
25 5
К2ню осн Х
Таблица
30
Температура плавления, С
Вг
Этил
Метил
То же
Этил гг-Тол ил
Фенил гг-Толил
Этил трет-Бутил
Изопроп ил
Изопропил
Изопропил трет-Бутил
Изопропил трет-Бутил
Этил
То же
То же
40 Изопропил трет-Бутил и-Тол ил
То же
Этил
То же
Изопропил
45 mpem-Бутил
Фенил
То же
Изопропил
mpem-Бутил
Этил
Метил
То же
Метил трет-Бутил
Изопропил
Изопропил
Этил
Изопропил
Rz — алкильный, галоидалкильный или алкенильный радикалы, заключающийся во взаимодействии соединения общей формулы
О б где R — группа — СН вЂ” СН2, R> имеет указанные значения, с амином формулы NH2R, где R имеет указанные значения. Однако в литературе отсутствуют сведения о получении соединений, отличающихся от известных наличием замеШенной аминогруппы в и-положении по отношению к группировке
ОСН2 СНОН CHR4 NHRr
Предлагаемый способ заключается в том, что соединение общей формулы где Rz, R3 и Кз имеют указанные значения;
Х вЂ” группа — СН вЂ” CHR или — СНОН вЂ” CHR Y, б
О где R4 имеет указанные значения;
Y — атом галогена, подвергают взаимодействию с амином формулы ХН2Кь где R> имеет указанные значения, с последующим выделением целевого продукта известным способом в виде основания:или соли.
Процесс проводят при комнатной температуре или при нагревании, при атмосферном давлении или при повышенном в присутствии растворителя или без него.
Пример 1. Смесь 4,5 ч. 1-(2-этил-4-пропионамидофенокси)-3-хлорпропанола-2 и 40 ч. трет-бутиламина нагревают в запаянной ампуле при 100 С в течение 10 час, затем избыток трет-бутиламина удаляют из реакционной смеси упариванием при пониженном давлении.
Остаток взбалтывают со смесью этилацетата и воды, органическую фазу отделяют и сушат над сульфатом магния. Высушенный раствор упаривают досуха под вакуумом,и обрабатывают ацетоном. Таким образом получают 1-(2этил-4-пропионамидофенокси) - 3 - трет-бутиламинопропанол-2 с т. пл. 146 С.
1- (2-Этил - 4-пропионамидофенокси) -3-хлорпропанол-2, используемый в качестве исходного соединения, может быть получен следующим образом. Смесь 3 ч. 4-амино-2-этилфенола, 30 ч. пропионового ангидрида и 30 ч. воды нагревают и перемешивают при 100 С в течение 1 час. Смесь упаривают досуха при пониженном давлении и твердый остаток пере5 кристаллизовывают из этилацетата. Таким образом получают 2-этил-4-пропионамидофенол с т. пл. 152 С.
Сме ь 6 ч. 2-этил-4-пропионамидофенола, 80 ч. эпихлоргидрина и 1 ч. пиперидина на10 гревают при 100 С в течение 6 час. Затем из реакционной смеси удаляют избыток эпихлоргидрина путем упаривания при пониженном давлении и получают таким образом 1-(2-этил
4-пропионамидофенокси) - 3-хлорпропан-2-ол в
15 виде масла.
Пример 2. Поступают аналогично примеру 1, но в качестве исходных соединений используют соответствующий амин и 1-арилокси20 3-хлорпропан-2-ол. Таким образом получают соединения, представленные в табл. 1.
1 с <0 Н?4 OCHgCHOHCH @И11
Въ
136
165
170
130
142
230 (хлоргидрат) 222 (хлоргидрат}
230 (оксалат, с разложением) 138
216 (хлоргидрат) 134
194 †1 (хлоргидрат) 136 — 139
228 †2 (хлоргидрат}
134 — 136
1-Арилокси-3-хлорпропанольные производ55 ные, используемые в качестве исходных веществ, могут быть получены методом, аналоги и ым тому, который описан в примере 1 для получения 1- (2-этил-4-пропионамидофенокси) -З-хлорпропан-2-ола.
Пример 3. Процесс, описанный в примере 1, повторяют, но в качестве исходных соединений используют соответствующий амин и
1-арилокси-3-хлорпропан-2-ол. Полученные со65 единения приведены в табл. 2, :363241
Таблица 2
Температура плавления, С
R, Re
Re трет-Бутил
Изопропил
Винил и-Хлорфеиил
Стирил о-Хлор феиил
Метил о-Хлорфенил
Этил и-третБутилфеиил
То же
Этил и-Пропил
То же и-Гексил и-Пропил и-Нонил
Изопропил
Этил
То же
137 — 140
162 трет-Бутил трет-Бутил
137,5 †1
210 (хлоргидрат) 137 — 138
200 (хлоргидрат) 134 — 135
Масло
Изопропил
Изопропил и-Пропил
Этил
Изопропил трет-Бутил и-Пропил
Этил
Изопропил трет-Бутил трет-Бутил трет-Бутил
Изопропи л
Изопропил
Изопропил трет-Бутил
То же и-Пропил
То же
Этил и-Пропил
Этил и-Пропил
Э тил
Масло
134 — 137
116,5 †1
127 †1
132
112 †1
216 (хлоргидрат) 130 †1
140
155 †1 и-Пропил
Этил и-Пропил трет-Бутил
Изопропил трет-Бутил
Хлорметил
Изопропил
Циклопропил и-Бутил
Метил
Пропеиил-1
Этил
То же трет-Бутил трет-Бутил
mpem-Бутил
mpem-Бутил трет-Бутил
Изопропил
Иэопропил
Изопропил трет-Бутил трет-Бутил
Этил
То же
130 — 133
Масло
148
Масло
111 †1
Масло
То же
Метил трет-Бутил и-Бутил
Метил
Изобутил
То же третПеитил
1-Метилгептил и-Бутил
Изопропил трет-Бутил
Этил
То же трет-Бутил трет-Бутил трет-Бутил
90 — 92
225 †2 (кислый оксалат полугидрат) Масло л-Тол ил трет-Бутил Этил
То же
Пример 4. Смесь 2,5 ч. 2,3-эпокси-1-(2этил-4-пропионамидофенокси) - пропана и 20 ч. аллиламина нагревают с обратным холодильником в течение 3 час и затем упаривают досуха при пониженном давлении. Остаток встряхивают с 25 ч. водного раствора соляной кислоты и смесь экстрагируют 25 ч. серного эфира. Водную фазу отделяют и нейтрализуют водной 11 н. натровой щелочью, после чего смесь дважды экстрагируют этилацетатом, используя каждый раз порции по
50 мл. Объединенный этилацетатный экстракт высушивают над безводным сульфатом магния и упаривают досуха при пониженном давлении. Остаток перекристаллизовывают из этилацетата и получают таким образом
RgC0 И3 i OCHqCHOHCHgМНБ
Кв
3-аллиламино-1- (2-этил-4 - пропионамидофенокси)-2-пропанол с т. пл. 142 — 144 C.
2,3 — Эпокси — 1 - (2-этплпропионамидофенокси) пропан, используемый в качестве исходного соединения, может быть получен следующим образом. 18,7 ч. эпихлоргидрина медленно прибавляют при постоянном перемешивании к раствору 7,9 ч. 2-этил-4-пропионамидофенола и 3,5 ч. гидроокиси натрия в 50 ч. воды, причем температуру реакционной смеси поддерживали около 10 — 15 С.
Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 час и дважды экстрагируют хлороформом порциями по 75 ил. Объединенный хлороформный экстракт сушат над безводным сульфатом магния и упаривают досуха при пониженном давлении. Остаток представляет собой 2,3-эпокси-1- (2-этил-4-пропионамидофенокси)пропан.
Процесс, описанный выше, повторяют неоднократно, используя в качестве исходных веществ соответствующий амин и 2,3-эпокси-1арилоксипропан. Таким образом получают целый ряд соединений, которые представлены в табл. 3.
RICO HN OCHyCHOHCHgN" В
Еэ
Т абл ица 3
Температура плавления, С
R, 132 †1
Этил
То же
Циклопеитил
Изобутил
2-0кси-l,l-диметилэтил
1 1 Диметил 2 феиилэтил
Этпл
То же
102 †1
162 — 164 (пикрат, перекристаллизоваи из водного этаиола) Метил
2,3-Эпокси-1 - (2-метил-4-пропионамидофенокси) пропан,,используемый в качестве исходного соединения, может быть получен по методике, описанной для синтеза 2,3-эпокси-1-(2этил-4-пропионамидофенокси) пропана, но в качестве исходного вещества вместо 2-этил-4пропионамидофенола применяют 2-метил-4пропионамидофенол.
Многие из 4-ациламино-2-алкилфенолов, которые используют в качестве промежуточных продуктов при синтезе производных алканоламина, описанных в примерах 2, 3 и 4 — новые соединения. Эти фенолы, которые являются кристаллическими веществамн, представлены в табл. 4.
Некоторые 2-алкил-4-аминофенолы, которые используют в качестве промежуточных соединений при получении 4-ациламино-2-алкилфеполов, описанных выше, также являются новыми соединениями и могут быть получены
363241
Т аблица 4
Температура плавления, С
198
221
162
156
126
190
166
142 †1
139 †1
182
164
124
140
Метил
То же
Фенил л-Тол ил
Этил трет-Бутил трет-Бутил л-Толи л
Фенил
Метил
Метил и-Хлорфе ил о-Хл орфенил и-Пропил
Изопропил и-Бутил л-mpem-Бутилфенил
Пропен-1-ил
Этил
Этил
Этил и-Тол ил
Этил и
Этил
То же л трет-Бут ил
Этил
То же
122
88 — 90
82 — 84
145 †1
102 — 108 л трет-Бутил и-Бутил
Изобутил
Изопропил
То же при помощи следующего метода, описание которого дается на примере получения 4-амино2-трет-бутилфенола, но который является оощим методом получения любых 2-алкил-4аминофенолов.
Раствор о,5 ч. безводной сульфаниловой кислоты и 1,77 ч. безводного карбоната натрия в 34 ч. воды охлаждают на ледяной бане и быстро обрабатывают, раствором 2,48 ч. нитрита натрия в 6,6 ч. воды. Затем полученный раствор выливают при перемешивании в смесь 40 ч. льда и 8,25 ч. концентрированного водного раствора соляной кислоты, Полученную таким образом смесь прибавляют к энергично перемешиваемому раствору 5 ч. 2-третбутилфенола и 7,33 ч. гидроокиси натрия в
40 ч. воды и 31 ч. льда, причем температуру смеси поддерживают не выше 8 С, Получен.ный раствор кроваво-красного цвета перемешивают в течение 1 час при 5 — 10 С, а затем нагревают до 45 С. К этому раствору прибавляют 16 ч. дитионита натрия, в результате температура реакционной смеси повышается до 70 С, после чего красный цвет раствора постепенно исчезает (если красный цвет не исчезает .при нагревании, то к реакционной смеси необходимо осторожно по каплям прилить
2 ч. уксусной кислоты до тех пор, пока цвет не исчезнет). Затем раствор охлаждают и перемешивают, при этом сырой продукт постепенно выпадает в виде кристаллического осадка. Реакционную смесь отфильтровывают и получают 4-амино-2-трет-бутилфенол в виде твердого кристаллического вещества, 5
Пример 5. Процесс, описанный в примере 1, повторяют по аналогичной методике, но и качестве исходного соединения вместо 1-(2этил-4-пропионамидофенокси) - 3-хлор-2-пропанола используют 1- (2,5-диметил-4-пропионамидофенокси) -3-хлор-2-пропанол. Зтим способом получают 1- (2,5-диметил-4-пропионамидофенокси) -3-трет-бутиламино-2-пропанол с т. пл.
139 — 141 С (продукт перекристаллизован из этилацетата).
1- (2,5 - Диметил-4-пропионамидофенокси) -3хлор-2-пропанол, используемый в этом случае в качестве исходного соединения, может быть получен по следующей методике. Раствор 10 ч, 2,5-диметил-4-нитрофенола в 150 ч. этанола встряхивают в атмосфере водорода в присутствии 5 ч. 5 /,-ного палладия на активированном угле при атмосферном давлении и комнатной температуре в течение 45 мин. Реакциснную смесь фильтруют и фильтрат отбрасывают. Катализатор, оставшийся на фильтре, перемешивают с 200 ч. 2 н. водного раствора соляной кислоты и смесь снова фильтруют.
К фильтрату прибавляют бикарбонат натрия до тех пор, пока рН раствора не достигнет 4, далее добавляют 50 ч. пропионового ангидрида, затем реакционную смесь перемешивают и нагревают при 70 С в течение 1 час, после чего упаривают при 70 С до тех пор, пока в реакционной колбе не останется примерно половина от первоначального объема жидкости.
Полученный раствор охлаждают и фильтруют, оставшийся твердый продукт промывают диэтиловым эфиром и сушат. В результате г олучают 1- (2,5-диметил-4-пропионамидофенокси)-3-хлор-2-пропанол с т. пл. 146 — 150 С.
Пример 6. Смесь 2,09 ч. 1- (2-этил-4-пропиона.;;ндофенокси-2,3-эпоксибутана, 4 ч. третбутиламина и 6 ч. метанола нагревают в запаянной ампуле i",ðï 110 С в течение 12 час, ..0сле чего полученную, реакционную массу упаривают досуха при пониженном давлении.
Остаток растворяют в 50 ч. этилацетата и полученный раствор экстрагируют двумя IIOp циями по 50 ч. 2 н. водного раствора соляной кислоты. Объединенный водно-кислотный экстракт подщелачивают и экстрагируют двумя порциями этилацетата по 50 ч. каждая. Объединенный органиче кий экстракт сушат и упаривают досуха. Полученное в остатке свободное основание превращают в хлоргидрат обычным методом. Хлоргидрат перекристаллизовыгают из смеси метанола и этилацетата, в результате получают чистый 1- (2-этил-4-пропионамидофенокси) -3-трет-бутнламино-2-бутанол с т. пл. 211 — 213 С.
1- (2-Зтил - 4-пропионамидофенокси) -2,3-эпоксибутан, используемый в качсстве исходного соединения в этом синтезе, может быть получен по следующей методике. Смесь 1,93 ч.
2-этил-4-пропионамидофенола, 1,6 ч, 1,2-эпокси-3-хлорбутана, 50 ч. этанола и 0,44 ч. гидроокиси натрия нагревают с обратным холодильником в течение 2 час, а затем фильтруют. Фнльтрат упаривают досуха и полученный
363241
25 остаток встряхивают с 50 ч. воды и 100 ч. этилацетата. Органический слой высушивают и упаривают досуха, в результате получают в остатке 1- (2-этил-4-пропионамидофенокси) -2,3эпоксибутан.
Пример 7. 0,6 ч. 1- (2-этил-4-пропионамидофенокси) -2,3-эпоксипропана прибавляют к раствору 5 ч. аммиака в 20 ч. метанола, который содержит 0,02 ч, триэтиламина, и смесь выдерживают при комнатной температуре в течение 12 час, после чего упаривают досуха.
Полученный остаток обрабатывают 3 ч. диэтилового эфира, смесь фильтруют и осадок на фильтре перекристаллизовывают из этанола. В результате получают чистый 1-(2-этил-4пропионамидофенокси) - 3-амино-2-пропанол с т. пл. 151 С.
Пример 8. Способ, описанный в примере 1, повторяют, но в качестве исходного материала применяют 1- (4-этансульфамидо-2-нпропилфенокси) -3-хлорпропанол-2 вместо 1- (2этил-4 - пропионамидофенокси) -3-хлорпропано ла-2. Получают 1- (4-этансульфамидо-2-н-пропилфенокси) - 3 - трет - бутиламинопропанол с т. пл. 153 — 156 С.
Предмет изобретения
Способ получения производных алканоламина формулы
1 5
В,Н11 — ОСИ,СНОНСНВ ЛНЯ, Зь где я1 — водород или алкил, содержащий до
12 атомов углерода, который может быть замещен одним или несколькими заместителями, являющимися оксигруппой, алкоксигруппами, содержащими до 5 атомов углерода, а также фенильной и феноксигруппами, которые могут быть, в свою очередь, замещены одним или несколькими атомами хлора или брома или низшим алкилом, метокси- или этоксигруппали, или R, — циклоалкил, содержащий до
8 атомов углерода, или алкенил, содержащий до 6 атомов углерода;
R — формил, алканоил, циклоалкилкарбонил, аралканоил, аралкеиоил или арилоксиалканоил, каждый из которых содержит до
10 10 атомов углерода, или ароил, содержащий до 10 атомов углерода, который может быть замещен атомами галогена или алкилом, содержащим до 4 атомов углерода, или галоидалканоил, алкеноил, алкансульфонил,или ал15 коксикарбонил, каждый из которых содержит до 6 атомов углерода;
Я3 алкил, содержащий до 10 атомов углерода;
R., и R5 могут быть одинаковыми или различными и означают водород или алкил, содержащий до 4 атомов углерода, а также их солей, отличающийся тем, что соединение формулы зо где Кь R5 и R5 имеют указанные значения;
Х вЂ” группа — СН - CHR4 или б
35 — CHOH — CHR, Y где R4 имеет указанные значения;
Y — атом галогена, подвергают взаимодействию с амином формулы ХН2Кь где RI имеет указанные значения, 40 с последующим выделением целевого продукта известным способом в виде основания или соли.
