Патент ссср 374826

 

ОГ)ИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

374826

Союз Советских

Социалистически»

Республик

Зависимый от патента №

3 аявлено 24,Х.1969 (№ НЗ7 1(310/1620669/23-4) М. Кл. С 07d 53/06

Приоритет 28.VIII.1969, № 44-68134, Япония

Комитет по делам изобретений и открытий при Совете Министров

СССР

Опубликовано 20,111.1973. Бюллетень № 15

Дата опубликования описания 7.Ч.1973

УДК 547.712.22.07 (088.8) Авторы изобретения

Иностранцы

Рузи Тачикава, Хирому Такаги, Тецуо Мнйадера, Тошихару Камиока, Мицунобу Фукунага и Иончи Кавано (Япония) Иностранная фирма

«Санкио Ко, Лтд.,» (Япония) Заявитель

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СОЛЕЙ БЕНЗОДИАЗЕПИНА

9s О

1 Ф

Н вЂ” С R„

О

0+/ с 2

R7 C g R@

А-ХН (1) 15

R„0 ф

11, 11 — С а с

R2 1 в (Щ

25

Изобретение касает ся получения новых соединений, а именно солей бензодиазепина, которые могут найти:широкое применение вфармацевтической,промышленности и имеют лучшие свойства, чем известные производные

5-фенил- (или фенилзамещенных) -2,3-дигидро1Н-1,4-бензодиазепин-2-она.

Способ основан,на реаиции получения кислотно-аддитивных солей.

Известен способ получения, солей бензодиазепина общей формулы. оде R>, R и R3 (вместе или отдельно) — атом водорода, галоид, низший алкил-, низший алкоиси-, окси-, нитро-, циано-, ацил-, трифторметил-, амино-, ациламино-, N-моно- (низший) алкиламино-, N - ди(низший)алкиламино-, ацилокси-, карбокси-, алкоксикарбонил-, карбамоил, iN-моно(низший)алкилкарбамоил-, N-ди(низший) алкилкарбамоил-, низший алкилтио-, низший алкилсул финил или низший алкилсульфонил-радикалы;

R4 — атом водорода, низший алкил-, циклоалкил-, аралкил-, арил- или фенацил-радикал;

R и R6 (вместе или отдельно) — атомы водорода.или низший алкил-радикал;

А — полиметиленовая группа, которая может быть замещена низшей алкильной или

10 фенильной группой;

Х вЂ” атом кислорода или серы;

Z — кислотный радикал, отличающийся тем, что соединение общсй формулы где R> — R< имеют приведенные выше значения, подвергают взаимодействию с соединением

30 общей формулы

374826

Y--А -XH (Ш1 где Л и Х имеют приведенные выше значения, У вЂ” галоид, в присутствии ки слоты с последующим выделением;целевого продукта известными,приемами.

В общей формуле (I) низшая алкильная группа может быть прямой или разветвленной, в частности такой как.метил, этил, н. пропил,,изопропил, н. бутил, вторичный бутил, третичный бутил и т. п. Низшая ал кокси-группа может представлять собой, на пример, метокси-группу, этокси-группу, пропокси-nplynny, изопропокси-группу, бутокси-труппу и т. п.

Ацильная группа может представлять собой алифатическую и ароматическую а цильную группу, на пример, таковую как |формил, ацетил, пропионил, бутирил, бензоил, толуоил, нафтоил и т. п. Ациламино-груп па может представлять сооой, в частности, ацетиламино-группу, лропиониламино-группу, бутириламино-группу, бензоиламино-группу, толуиламино-гр уппу, на фтоиламино- группу. В качестве N-моно(низыьий алкил) амино-грулпы может быть, например, N-метильная:грулпа, N-этильная, N-пропильная или .N-бутиламино-группа. N-ди- (низший алкил)-амино-группа может представлять собой, например, N-диметил, N-диэтил-, N-дипропил или N-дибутиламино-грулпу. Ацилокси-группа может;представлять собой, на пример, ацетокси-груп лу, пропионилокси-труппу, бутирилокси-трулпу, бензоилокси-группу. Алкоксикарбонильная труппа может представлять собой, в часвности, метоксикар бонильную грулпу, этоксикарбонильную;группу, пропоксикарбонильную группу, бутокси карбонильную грулпу. М-моно- (низавший алкокси-радикал) -карбамоильная группа может представлять собой, например, N-метил, N-этил, N-пропил или iN-бутилкарбамоил. N-ди-(низший алкил) кар бамоильная группа может представлять собой, например, N-диметил-, N-диэтил, N- ди пропил или N-дибутилкарбамоил. iB качестве низшей алкилтио группы может быть, например, метилтио-группа, этилтио-группа, пропилтио-груп па, бутилтио-группа. В качестве низшей алкилоульфинильной группы может быть, например, метидсульфинил, этилсульфинил, пропилсульфинил,,бутисульфинил. Алкилсульфонильная группа может представлять собой, например, метилсульфонил, этилсульфонил, пропилсульфонил, бутилсульфонил и т. п.

Циклоалкильная грулпа может представлять собой, например, циклопропил, циклопентил, циклогексил. Аралкильная группа может представлять собой, íBinример, беnçèë, фенэтил.

Арильная группа может представлять собой, например, фенил, нафтил. Полиметиленовая группа может представлять собой, например, этилен, пропилен, триметилен, 1,2-бутилен, 1,3-бутилен, 2,3-бутилен, тетраметилен, 1-фенилэтилен, I-фенилметилэтилен.

Реакцию проводят взаимодействием тщательно смешанного .исходного бензодиазепинового соединения (11) с соединением (111) и кислотой в Dðèñóòñòâèè инертного растворителя или без него.

Примерами растворителей являются ароматичвские углеводороды, .в частности такие, как бензол, толуол и ксилол, про стые эфиры — диэтиловый эфир, диоксан и тетрати дро фуран; сложные эфиры органических кислот — этилацетат и бутилацетат; галоидсодержа щие углеводо1роды — хлороформ, четыреххлористый углерод и дихлорметан; ацетонитрил; диалкилформамиды — диметилформамид; диалкилсульфоксиды — диметилсульфоксид и т.,п. желательно чаще использовать простые эфиры и диоксан.

Предусматривает ся также при сутствие в реакционной смеси растворителя, поаколыку это способствует более равномерной реакции и упрощает работу с 1реакционной смесью.

В качестве, примеров кислот следует упомянуть неорганические кислоты, в ча стности такие, как соляная, бромистоводородная, йодистоводород ная, серная и фосфорная; органические кислоты, в частности такие, как трифторуксусная, трихлоруксусная и пикриновая. Эти кислоты могут быть использованы в газообразном, жидком .и твердом состояниях. Кислоту следует вводить в реакционную систему отдельными порциями и постоянно, поскольку это обеспечивает равномерное протекание реаиции и способствует подавлению побочных реакций, а TBIK>KB позволяет увеличить выход целевого продукта.

В некоторых случаях желательно в ходе проведения реакции использовать безводный растворитель и ки слоту, |поскольку безводная реакционная система — предпочтительна.

Продолжительность реакции,и температуру не регламентируют, однако в большинстве случаев реакциолную смесь следует нагревать при 1 20 — 150 С.

Используемые в качестве исходного продукта бензодиазепиновое соединение общей формулы II и реагент общей формулы III в большинстве случаев вводят в реакцию в эквимолярных количествах, однако 1более положительные результаты обеспечиваются в случае значительного из быточного количества реаге нта.

Количество кислоты должно превышать количество исходного продукта реатента.

Продолжительность реакции может изменяться в довольно широких пределах, в зависимости от ти па и вида исходного продукта и иапользуемой кислоты, темпера туры реакции. Обычная продолжительность такой реакции 10 — 30 час. Значительное сокращение продолжительности реакции обеопечивается присутствием небольшого количества йодида в реакцион ной системе, HBlnpимер йодиды натрия или калия.

После завершения реакции можно выделять конечный продукт из реакционной смеси, Так, 374826 например, если в ходе проведения реакции не используют,растворитель, конечныи чистый продукт можно получить путем перекристаллизации реакционной смеси из подходящего ортанического ра створителя,,например хлороформа, а если же в ходе проведения реаиции используют ра створитель, чистый конечный продукт можно получить путем удаления реакционного растворителя из реакционной смеси при дистилляционной отгонке с последующей перекристаллизацией:остатка из подходящето растворителя (смесь: хлороформ — простой эфир).

Пример 1. 7-Хлор-5-фенил-2-оксо-4- (2-оксиэтил)-2,3-дигидро - 1Н - 1,4-бензодиазепинхлорид.

Раствор 8,1 г 7-хлор-5-фенил-2,3-дигидро1Н-1,4-бензодиазепин-2-она и 4,1 г этил бромгидрина в 50 мл диоисана нагревают при т. кип. в течение 30 час. Нагревание сопровождают осторожным введением в реакционную среду сухого газообраз ного хлористого водорода. По завершении реакции растворитель отгоняют из реакционной смеси дистилляцией, остаток перекристаллизовывают из смеси хлороформ — серный эфир. Получают целевой продукт, который представляет собой желтое кристаллическое вещество с т. пл. 243 С (с разложением).

Пример 2. 7-Хлор-5-фенил-2-оксо-4-(2-окси-н.пропил) - 2,3-дигидро-1Н - 1,4-бензодиазепинхлорид, Сме|сь 4,8 г 7-хлор-5-,фенил-2,3-ди гидро-1Н1,4-бензодиазепин-2-она и 2,9 г 1-бром-2-оксипропана нагревают при 100 — 120 С в течение

25 час. В реакционную среду осторожно 1подают сухой газообразный хлористый водород.

После полного завершения реакции реакционную смесь концентрируют, и полученный остаток перекристаллизовывают из смеси хлороформ — серный эфир. Получают целевой продукт, представляющий собой кри сталличеокое вещество, которое размя|гчается при (приблизительно) 160 С и разлатается с одновременным вспениванием 237 С.

Пример 3. 7-Хлор-1- (4-хлорбензил) -5-фенил-2- оксо-4(2-окси - н.дигидро - 1Н-1,4-бензодиазепинхлорид.

Аналогично примеру 2, но с и опользованием в качестве и сходного продукта 7-хлор-1- (4хлорбензил) -5-фенил - 2,3-дигидро-1Н-1,4-бензодиазепин-2-она, получают целевой продукт, который представляет собой кристаллическое вещество. Плавится IIIðèáëèçèòeëьно при 140 С с одновременным постепенным разложением и вспени ванием при более высо кой температуре.

П р,и м е р 4. 7-Бром-5-фенил-2-оксо-4-(2-оксиэтил) -2,3-дитидро - 1Н вЂ” 1,4-бензодиазепинхлорид.

Аналогично примеру 3, но с использованием в качестве исходного продукта 7- бром-5-фенил2,3-дигидро-1Н-1,4- бензодиазепин-2-она получают целевой продукт, который представляет

З5

65 собой кристалличеокое вещество, размягчающееся IIIpkko;Ikkçèòåëüío при 160 C. Температура разложения с одновременным вопениванием 231 С.

Аналогичным образом с использованием в качестве исходного продукта йодистого водорода получают 7-бром-5-фенил-2-оксо-4- (2оксиэтил)-2,3-дигидро - 1Н-1,4-бензодиазепинйодид, который представляет собой кристаллическое вещество, размягчающееся при

160 С и разлагающееся при 245 С.

Пример 5. 7-Хлор-5- (2-хлорфенил) -2-оксо4- (4-оксиэтил) -2,3-дигидро - 1Н-1,4-бензодиазепинхлорид.

Аналогично примеру 3, но с использованием в качестве исходного продукта 7-хлор-5(2-хлорфенил) - 2,3-дигидро-1Н-I,4-бензодиазепин-2-она получают целевой продукт, который представляет собой кристаллическое вещество, размягчаю щееся приблизительно при 170 С и разлагающееся при 197 С.

Пример 6. 7-Хлор-5- (4-нитрофенил) -2-оксо-4- (2-осси-н.|пропил) - 2,3-дигидро-1Н-1,4-бензодиазепинхлорид.

Аналогично примеру 3, но с использованием в качестве исходното продукта 7-хлор-5-(4-нитрофенил)-2,3-дигидро - 1Н-1,4-бензодиазепин-2она получают целевой продукт, который представляет собой желтое кристаллическое веIIIBcT!Bo, размягчающееся приблизительно при

170 С и .разлагающееся при 180 С.

Пример 7. 7-Хлор-3-метил-5-фенил-2-о ксо4- (2-окси - н. пропил) -2,3-гдигид ро-1Н-1,4-бензодиазепинхлорид.

Аналогично примеру 3, но с использованием в качестве исходного продукта 7-хлор-3-метил5-фенил-2,3-дигидро - i H-1,4-бензодиазепин-2она;получают целевой продукт, который представляет собой желтое кристаллическое вещество, размягчающееся при 169 С и полностью ра сплавляющееся при 189" С.

Пример 8. 7-Бром-5-(2-хлорфенил)-2-оксо-4- (2-оксиэтил) -2,3-дигидро — 1H — 1,4-бензодиазепинхлорид.

Анало1гично примеру 3, но с использованием в качестве исходного ;продукта 7-бром-,5-(2хлорфенил) -2,3-дигидро - 1Н - 1,4- бензодиазепин-2-она получают целевой .продукт, который представляет со бой желтое кристаллическое вещество, размягчающее ся приблизительно при 150 С и постепенно раоплавляющееся при 209 С, Пример 9. 7-Хлор-5-(орто-толил)-2-оксо4- (2-.окси-н.пропил) -2,3-дигидро - 1И-1,4-,бензодиазепиkk ëoðèä.

Аналогично примеру 3, но с,использованием в качестве исходното продукта 7-xJlop-5-(ортотолил)-2,3-,дигидро - 1Н - 1,4-бензодиазопин-2она получают целевой продукт, который представляет собой желтое кристаллическое вещество, раоплавляющееся приблизительно при

200 С.

П р и м ер 10. 3,7,9-Триметил-5-фенил-2-оксо-4-(2-окси-н. пропил)-2,3 - дигидро - 1Н-1,4бензодиазепинбромид.

3-74826

R 0

R 14 — С R„

1 б

С (II) Предмет изобретения

Вц О

l ф

1 5

С

О+б

2 С 1" R6

А-XH (I)

1 ь (Составитель Г. Коннова

Корректор Н. Аук

Техред Т. Ускова

Редактор Е. Кравцова

Заказ 1150/13 Изд. № 371 Тираж 523 Подписное

Ц!-!И!1ПИ Комитета по делам изобретений и открытий при Совете Министров СССР

Москва. Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Типография, пр. Сапунова, 2 ю

Аналогично примеру 3, Ho с использованием в качестве исходного лродукта 3,7,9-т риметил5-фенил-2,3-дигидро - 1Н-1,4-бензодиазепин-2она получают целевой продукт, который представляет собой желтое кристаллическое вещество, расплавляющееся приолизительно при

200 С.

Пример 11. 7-Хлор-1-этил-5-фсннл-2-оксо4- (2-окси-н. про пил) - 2,3-дигидро-1Н-1,4-бензодиазепинхлор.ид.

Аналогично примеру 3, но с иопользованием в качестве исходного продукта 7-хлор-1-этил5-фенил-2,3.дигидро - IÍ - 1,4-бензодиазе пин-2она получают целевой продукт, который представляет собой желтое кристаллическое вещество, размягчающееся приблизительно при

150 С и полностью раоплавляющееся при

180 С.

Пример 12. 7-Нитро-5-фенил-2-о ксо-4-(2сксиэтил) -2,3-ди гидро - 1Н-1,4-:бензодиазепинхлорид.

Аналогично |примеру 3, но с использованием в качестве исходного продукта 7-нитро-5-фенил-2,3-дигидро-lH - 1,4 - бе нзодиазепин-2-она получают целевой:продукт, который представляет собой кристаллическое вещество, плавящееся при 224 — 230 С с одновременным разложением.

Способ получения солей бензодиазепина общей формулы где R, Дз и R> (вместе или отдельно)— атом водорода, галоид, низший алкил-, низший алкокси-, оиси-, нитро-, циано-, ацил-, трифторметил-, амино-, а циламино-, N-моно(низший) ал киламино-, .N-ди(ниэший) алкиламино-, ацилкси-, карбокси-, алкоксикар бонил-, карбамоил-, N-моно(низший) алкилкарбамоил-, N-ди (низавший) алкилкарбамоил-, низший алкилтио-, низший алкилсульфинил- или

10 низший алкилсульфонил-ради калы;

R4 — атом вс1дорода, низший алкил-, циклоалкил-, аралкил-, арил- или фенацил-радикал;

Рз u Ra (вместе или отдельно) — атом водорода или алкил-радикал;

15 А — полиметиленовая труппа, которая может быть замещена низшей алкилыной или фениль,ной груп пой;

Х вЂ” атом кислорода или серы;

Z — кислотный радикал, 20 отличиющийся тем, что соединение общей формулы где R< — R6 имеют приведенные выше значения, подвергают взаимодействию с соедине35 нием общей формулы

Y — А — ХН где А и Х имеют приведенные выше значения;

40 Y — талоид, в присутствии кислоты с последующим выделением целевого продукта известными приемами.