Способ получения диаллиллминоалканоиламидов

 

342350

Со1ез Советвиив

Социалистические

Реслублин

М Кл С 07d 53/06

Ко1иитет ло делая иаабретений и открытий ори Совете Министрав

СССР

УДК 547 892 0(088 8) Авторы изобретения

Иностранцы

Гюнтер Шмидт, Роберт Энгельхорн и Матиас Лейтольд (Федеративная Республика Германии) Иностранная фирма

«Д-р Карл Томэ ГмбХ» (Федеративная Республика Германии) Заявитель

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ

ДИАЛЛ ИЛАМИ НОАЛ КАНОИЛАМИДОВ

Н,о

I u

О=С-А-Н а1 К- С

В I ) В

«r сн=сн

О=С-А-Ъ

СН; CH=CH

Изобретение относится к способу получения новых соединений, которые могут найти применение в медицине.

Известно, что галогенкетоны могут вступать в реакции, характерные для галоидалкилов, кетонов, альдегидов. Так, при взаимодействии с вторичными аминами они образуют а миды ки сл от.

Предлагаемый способ получения соединений общей формулы где RI — водород, С1 — С4-низший алкил; R и

R3 — одинаковые или разные, водород или галоген, Y — СН-группа или атом азота; А— прямой или разветвленный С1 — Сс-алкилен, и их солей, основан на известной реакции и заключается в том, что соединение общей формулы где R<, R, R3, Y и А имеют вышеуказанные

lo значения, На1 — галоген, обрабатывают диаллиламином и выделяют целевой продукт известными приемами в свободном состоянии или в виде солей.

Процесс проводят обычно в растворителе, 15 в качестве которого применяют этанол, изопропанол, ацетон, диоксан, бензол, толуол.

Желательно использовать связывающее кислоту средство и вести реакцию при нагревании не выше температуры кипения раство20 рителя.

В качестве связывающего кислоту средства применяют карбонаты или бикарбонаты щелочных металлов, а также избыток диаллиламина, который может служить и раствори25 телем.

Пример 1. 11-Диаллиламиноацетил-5,11дигидро-бН-пиридо- (2,3-b) - (1,4) - бензодиазепин-б-он.

5,8 г 11-хлорацетил-5,11-дигидро-6Н-пиризо до-(2,3-b)-бензодиазепин-б-она и 20 мл диал342350

50

3 лиламина нагревают 18 час с обратным холодильнико л в 200 мл абсолютного бензола.

После отгонки бензола в вакууме остаток растворяют в метиленхлориде, промывают водой и выпаривают. Остаток перекристаллизовывают из изопропанола, Получают целевой продукт, т. пл. 165 — 167 С. Выход 80%.

Вычислено, %: С 68,95; Н 5,79; N 16,08.

CzoHzoN >0g (348,4) .

Найдено, %: С 68,80; Н 5,79; N 16,24.

Пример 2. I I-Диаллиламиноацетил-5,11дигидро-5-метил-6Н-пир идо- (2,З-Ь) - (1,4) - бензодиазепин-6-он получаю из 11-хлорацетил5,11-дигидро-5-метил-6Н-пиридо-(2,3 Ь) - (1,4)бензодиазепин-6-она и диаллиламина аналогично примеру 1. Т. пл. 103 — 105 С (ацетонитрил). Выход 43%.

Вычислено, %: С 69,59; Н 6,12; N 15,46.

СдН Х О (362,4) .

Найдено, %: С 69,60; Н 6,14; N 15,46.

Раствор основания в изопропаноле обрабатывают эфирным раствором соляной кислоты.

Получают гидрохлорид, который после перекристаллизации из смеси ацетонитрил — простой эфир плавится при температуре 121—

123 С с разложением.

Вычислено, ojo. Cl 8,89.

Cg

Найдено, %: Cl 8,75.

Пример 3. 5-Этил-11-диаллиламиноацетил-5,11-дигидро-6Н- пиридо - (2,3-b) - (1,4)бензодиазепин-б-он.

10 г 5-этил-ll-хлорацетил-5,11-дигидро-6Н. пиридо-(2,3-b)-(1,4)-бензодиазепин - 6 - она и

12,6 г диаллиламина нагревают 6 час с обратным холодильником в 100 мл диоксана. После охлаждения реакционную смесь выливают в 500 мл воды, отсасывают выпавшие кристаллы и два раза перекристаллизовывают из циклогексана. Получают целевой продукт, т. пл. 133 — 135 С. Выход 60%.

Вычислено, %: С 70,19; Н 6,43; N 14,88.

CggHg4N40g (376,5) .

Найдено, %: С 70,20; Н 6,43; N 14,80.

Пример 4. 9-Хлор-11-диаллиламиноацетил-5,11-дигидро-6Н- пиридо - (2,3-b) - (1,4)бензодиазепин-6-он получают, как в примере 1, из 9-хлор-l l-хлорацетил-5,11-дигидро6Н-пиридо-(2,3-Ь)-(1,4) -бензодиазепин-6 - она и диаллиламина. Т. пл. 163 — 164 С (уксусный эфир), выход 53%.

Вычислено, %: С 62,74; Н 5,02; N 14,63;

Cl 9,26.

СгоНиС1И40г (382,9) .

Найдено, %: С 62,55; Н 5,02; N 14,65;

С! 9,30.

Пример 5. 11 - (3 - Диаллиламинопропионил) -5,11-дигидро-6Н-пиридо - (2,3-b) - (1,4)бензодиазепин-6-он получают из 11-(3-хлорпропионил) -5,11-дигидро-6Н-пиридо - (2,3-b)4 (1,4) -бензодиазепин-6-она (т. пл. 216 — 218 C с разложением) и диаллиламиина путем нагревания в течение 3 час в диоксане и переработки, как в примере 1. Т. пл. 156 — 158 С (изопропанол - петролейный эфир). Выход

62%, Вычислено, %: С 69,59; Н 6,12; N 15,46.

Cg)HggN40g (362,4) .

Найдено, %: С 69,60; Н 6,21; N 15,60.

Пример 6. 11- (3 - Диаллиламинопропионил) -5,11-дигидро-5-метил-6Н - пиридо - (2,3Ь)-(1,4)-бензодиазепин-6-он получают из 11(3-хлорпропионил) -5,11-дигидро-5-метил - 6Нпиридо-(2,3-b) - (1,4) - бензодиазепин - 6 - она (т. пл. 198 — 200 С) и диаллиламина путем пятичасового нагревания в изопропаноле и переработки, как в примере 1. Т. пл. 94 — 95 С (циклогексан-уксусный эфир). Выход 56%.

Вычислено, %: С 70,19; Н 6,43; N 14,98.

CggHg4N40g (376)5) .

Найдено, %: С 70,00; Н 6,34; N 14,65.

П р имер 7. Аналогично примеру 5 11- (2диаллиламинопропионил)-5,11 - дигидро - 6Нпиридо-(2,3-b)-(1,4)-бензодиазепин-6-он получают из 11-(2-хлорпропионил)-5,11-дигидро6Н-пиридо-(2,3-b)-(1,4)-бензодиазепин-6 - она (т. пл. 201 †2 С) и диаллиламина. Т. пл.

231 С с разложением (изопропанол-уксусный эфир) . Выход 20%.

Вычислено, %: С 69,59; Н 6,12.

Cg>HzgN40z (362>4).

Найдено, %: С 69,60; Н 5,99.

Пример 8. 5-Диаллиламиноацетил-5,10дигидро-l IН-дибензо-(Ь, е) - (1,4) — диазепинl l -он.

5,8 г 5-хлорацетил-5,10-дигидро - IIH -дибензо- (b, е)- (1,4) -диазепин-11-она и 20 мл диаллиламина нагревают 18 час с обратным холодильником в 200 мл абсолютного бензола.

После отгонки бензола в вакууме остаток растворяют в метиленхлориде, промывают водой и выпаривают. Остаток перекристаллизовывают из смеси изопропанол-простой эфир.

Т. пл. 143 — 145 С, выход 63%

Вычислено, %: С 72,60; Н 6,09; N 12,09.

C 9(Hz> N30$ (347>4) .

1-!айдено, %: С 72,40; Н 6,21; N 12,01.

Добавив раствор фумаровой кислоты в изопропаноле к раствору полученного основания в изопропаноле, выделяют фумарат, который после перекристаллизации из изопропанола плавится при температуре 131 †1 С с разложением, Вычислено, %: С 68,13; H 5,72; N 10,36.

C;))Hg(No0g C4H404 (810,9).

Найдено, %: С 67,95; Н 6,29; N 10,14.

Пример 9. Как в примере 8, 5-диаллиламиноацетил-5,10-дигидро-10-метил - I IН - дибензо- (Ь, е) - (1,4) -диазепин-11-он получают из

5-хлор ацетил-5,10-дигидро-10-метил - I I Н - ди342350

5 бензо- (b, е) - (1,4) -диазепин-11-она и диаллиламина. Т. пл. 92 — 93 С (бензин (т. кип. 100—

140 С) — уксусный эфир). Выход 55%.

Вычислено, %: С 73,11; Н 6,41; N 11,63.

СззНззИзОз (361,4) .

Найдено, %: С 73,20; Н 6,48; N 11,55.

Пример 10. 10-Этил-5-диаллиламиноацетил-5,10-дигидро-l l Н-дибензо- (Ь, е) - (1,4) - диазепин- l l-он.

6,3 г 10-этил-5-хлор ацетил-5,10-дигидро- l l Ндибензо- (Ь, е) - (1,4) -диазепин-11-она (т. пл.

174 — 175 С) и 25 мл диаллиламина нагревают

6 час с обратным холодильником в 200 мл диоксана. После отгонки ди оксан а остаток растворяют в метиленхлориде, промываюг водой и выпаривают. Этанольный раствор остатка слабо подкисляют разбавленной водной соляной кислотой и выпаривают в вакууме. Полученный гидрохлорид перекристаллизовывают из изопропанола. Выход 28%.

Вычислено, %: N 10,20; Сl 8,61.

СззНззС1йзОз (411,9) .

Найдено, %: N 10,17; Сl 8,84.

Пр и мер 11. Аналогично примеру 8 5-(3диаллиламипопропиопил) -5,10-дигидро - 11Hдибензо-(b, e)- (1,4) -диазепин-11-он получают из 5- (3-хлорпропионил) -5,10-дигидро-l l Н-дибензо- (Ь, е) - (1,4) -диазепин-11-она и диаллиламина. Т. пл, 120 — 121 С (уксусный эфир), выход 36%.

Вычислено, %: С 73,11; Н 6,41; N 11,63.

СззНззЫзОз (361,4) .

Найдено, %: С 72,90; Н 6,49; N 11,78.

Пример 12. Для получения 5- (3-диаллиламинопропионил) -5,10-дигидро-10-метил - 11Ндибензо- (b, е) - (1,4) -диазепин-11-она 5- (3-хлорпропионил)-5,10-дигидро-10 -метил - 11Н - дибензо-(Ь, е)-(1,4)-диазепин-ll-он (т, пл. 181—

182 С с разложением) и диаллиламин нагревают 8 час с обратным холодильником в изопропаноле и затем обрабатывают реакционную смесь, как в примере 10. После перекристаллизации из изопропанола гидрохлорид плавится при температуре 212 †2 С с разложением. Выход 45%.

Вычислено, %: С 67,06; Н 6,51; N 10,08;

С! 8,60.

C23H26C1N3O2 (411,9) .

Найдено, %: С 67,25; Н 6,56; N 10,35; Cl

8,55.

Пример 13. 2-Хлор-5-диаллиламиноацетил-5,10-дигидро-llН-дибензо - (b,е) - (1,4)диазепин- l l-он.

6,42 г 2-хлор-5-хлорацетил-5,10 - дигидро11Н-дибензо-(Ь,e)-диазепин-ll-она и 5 г диаллиламина нагревают 3 час с обратным холодильником в 50 мл диоксана. После отгонки диоксана в вакууме к остатку прибавляют избыток разбавленного аммиака и экстрагируют хлороформом. Экстракты промывают водой, сушат сульфатом натрия и выпари35

6

Вают В Вакз уме. Остаток перекристаллизовывают из 50% -ного водного изопропанола.

Т. пл. 134 — 136 С, выход 65%.

Вычислено, %: С 66,05; Н 5,28; N 11,01; Cl

9,28.

Сз)НззС!КзОз (381,9).

Найдено, %: С 65,95; Н 5,29; N 11,05; С!

9,25.

После добавки раствора фумаровой кислоты в изопропаноле к раствору основания в изопропаноле получают фумарат, т. пл. 158—

161 С (изопропанол) .

Вычислено, %: С 62,80; Н 5,04; N 9,55; С!

8,06.

2CgiHgpC1NgO2 С4Н40> (879,9).

Найдено, %: С 62,50; Н 5,44; N 9,40; Cl

7,75.

Пример 14. Как в примере 13, 2-хлор-5диаллиламиноацетил-5,10-дигидро -10 - метил11Н-ди бензо- (b, е) - (1,4) -диазепин-11-он получают из 2-хлор-5-хлор ацетил-5,10-дигидро-10метил-llН-дибензо-(Ь,е)-(1,4) -диазепин - 11она и ди алл ил а ми на. Т. пл. 101 — 103 С (50%-ный водный этанол), выход 64%.

Вычислено, %: С 66,75; Н 5,60; N 10,61; С!

8,96.

C22H22ClN3O2 (395,9).

Найдено, %: С 6655; Н 564; N 1057; Cl

8,84.

Пример 15. Аналогично примеру 13

2-хлор-5- (3- диаллиламинопропнонил) - 5,10дигидро-11Н -дибензо- (b, е) - (1,4) - дпазепин11-он получают из 2-хлор-5- (3-хлорпропионил) -5,10-дигидро-l l Н -дибензо- (Ь, е) - (1,4)диазепин-11-она (т. пл. 169 — 171 С) и диаллиламина. К раствору сырого основания в этаноле прибавляют эфирный раствор соляной кислоты. Гидрохлорид перекристаллизовывают из этанола, к которому прибавляют немного соляной кислоты. Т. пл. 155 — 158 С, выход 43%.

Вычислено, %: С 61,11; Н 5,37; N 9,72; Cl

16,40.

СззНззС1ЛзОз (432,4) .

Найдено, %: С 61,20; Н 5,37; N 9,52; С!

16,10.

Пример 16. 2-Хлор-5-(3-диаллплампнопропионил)-5,10-дигидро-10- метил - 11Н - дибензо-(b, е)-(1,4)-диазепин-ll-он получают из

2-хлор-5- (3-хлорпропионил) -5,10-дигидро - 10метил-11Н-дибензо- (Ь, е) - (1,4) - диазепин - 11 она (т. пл. 140 — 142 С) и диаллпламина аналогично примеру 15. После перекрпсталлпзации из изопропанола гидрохлорид плавится при температуре 208 — 210 С. Выход 72%.

Вычислено, %: С 61,88; Н 5,65; N 9,41; Cl

15,89.

СззНззС!ЛзОз (446,4) .

Найдено, %: С 61,70; Н 5,75; N 9,16; Сl

15,60.

342350

Предмет изобретения

R1 0

1 11

-C

Я-R

Составитель Т. Архипова

Техред Л. Куклина

Редактор Т. Шарганова

Корректор Л. Орлова

Заказ 2032I15 Изд. № 884 Тираж 406 Подписное

ЦНИИПИ Комитета по делам изобретений и открытий при Совете Министров СССР

Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Типография, пр. Сапунова, 2

Пример 17. Для получения 8-хлор-5-диаллиламиноацетил-5,10-дигидро-l l Н - дибензо(о, е) - (1,4) -диазепин-11-она 4,5 г 8-хлор-5хлорацетил-5,10-дигидро-llН -дибензо - (b, е)(1,4)-диазепин-ll-она и 5,0 г диаллиламина нагревают 3 час с обратным холодильником в

100 мл изопропанола. Растворитель отгоняют в вакууме, к остатку прибавляют избыток соляной кислоты и активированный уголь и фильтруют в горячем состоянии. Фильтр ат насыщают аммиаком и встряхивают с хлороформом. Хлороформные экстракты промывают водой, сушат сульфатом натрия и выпаривают. Остаток перекристаллизовывают из изопропанола. Т, пл. 143 — 145 С, выход 48%.

Вычислено, %: С 66,05; Н 5,28; N 11,01; Сl

9,28.

Сз)НзоС1МзОд (381,9) .

Найдено, %: С 65,80; Н 5,34; N 10,90; Cl

9,03.

Пример 18. 2-Хлор-5- (2-диаллиламинопропионил)-5,10-дигидро-llН- дибензо - (b, e)(1,4) -диазепин-l l-он.

1,2 г 2-хлор-5- (2-хлорпропионил) -5,10-дигидро-1lН-дибензо-(b, е)-(1,4) - диазепин - 11она и 19,4 г диаллиламина нагревают 7 час в автоклаве до температуры 175 С. Отогнав избыток диаллила мин а, остаток нагревают с разбавленной соляной кислотой и после добавки угля фильтруют. Фильтрат насыщают аммиаком и встряхивают с хлороформом.

Экстракты промывают водой, сушат сульфатом натрия и выпаривают, Остаток перекристаллизовывают из этанола. Т. пл. 187—

189 С, выход 28%.

Вычислено, %: С 66,75; Н 5,60; N 10,61;

С1 8,96.

С2гНзгСЩ02 (395,9) .

Найдено, %: С 66,50; Н 5,79; N 10,58; CI

8,89.

При мер 19. 5-(2- Диаллиламинопропионил)-5,10-дигидро-10- метил - 11Н - дибензо(b е)-(1,4)-диазепин-ll-он получают из 5-(2хлорпропионил) -5,10-дигидро-10- метил - 11Ндибензо- (К е) - (1,4) -диазепин-11-она и диаллиламина после нагревания в течение 15 час с обратным холодильником в простом диметиловом эфире диэтиленгликоля и переработки, как в примере 18. Т. пл. 155 †1 С (уксусный эфир), выход 25%.

Вычислено, %: С 73,58; Н 6,71; N 11,19.

СззНззМзОз (375,5) .

Найдено, %: С 73,70; Н 6,92; N 11,45.

Пример 20, Аналогично примеру 17

3-хлор-5-диаллиламиноацетил -5,10 - дигидро8

11Н-дибензо- (b, е) - (1,4) -диазепин-11-он получают из З-хлор-5-хлорацетил-5,10 - дигидро11Н-дибензо- (b, е) - (1,4) -диазепин-11-она и диаллиламина в изопропаноле. Т. пл. 160 — 161 С

5 (водный метанол), выход 50%.

Вычислено, %: С 66,05; Н 5,28; N 11,01; С!

9,28.

Сз НзоС1ХзОз (381,9) .

Найдено, %: С 65,80; Н 5,48; N 10,90; Cl

10 9,32.

1. Способ получения диаллиламиноалкано15 иламидов общей формулы

СН2-СН=СН2

О=С-А"М

CHe CH=CHp

25 где К вЂ” водород, С1 — С4-низший алкил; Кз и

Кз — одинаковые или разные, водород или галоген; Y — СН-группа .или атом азота; А— прямой или разветвленный C> — С -алкилен, и их солей, отличающийся тем, что соедине30 ние общей формулы

В,О

1 П

40 где R>, 14, R3, Y и А имеют вышеуказанные значения, Наl — галоген, подвергают взаимодействию с диаллиламином с последующим выделением целевого продукта известными приемами в свободном состоянии или в виде

45 его солей.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что процесс проводят в растворителе, например этаноле, ацетоне, диоксане, бензоле.

3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что

S0 процесс проводят в присутствии связывающего кислоту средства.

4. Способ по пп. 1 — 3, отличающийся тем, что процесс проводят при температуре не выше температуры кипения растворителя.

ss 5. Способ по пп. 1 и 2, отличающийся тем, что избыток диаллиламина применяют одновременно как в качестве растворителя, так и связывающего кислоту средства.