Сссропубликовано 23.v. 1973. бюллетень № 23 дата онубликования описания 30.viii.1973удк 547.736'853л.07 (088.8)(федеративная республика германии)иностранная фирма «д-р карл томэ гмбх»(федеративная республика германии)

 

О П И CA Н И Е

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

383301

Союз Сооетскиз

Содналнстическиз

Республик

Зависимый от патента №

Заявлено 30Х11.1970 (№ 1469618/

/1669423/23-4) М, Кл. С 07с1 99/06

Приоритет 02Х11.1970, № P 2032687.8, ФРГ комитет по делам изобретений и открытий при Совете йлинистров

СССР

УДК 547.736 853,1.07 (088.8) Опубликовано 23Х.1973. Бюллетень № 23

Дата опубликования описания 30.VIII.1973

Авторы изобретения

Иностранцы

Эберхард Войтун, Бертхольд Нарр и Вольфганг Шретер (Федеративная Республика Германии) Иностранная фирма

«Д-р Карл Томэ ГмбХ» (Федеративная Республика Германии) Заявитель

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

2-АМ И НОАЛ КИЛАМИ НОТ И Е НО- (3;2-d)-П И Р И МИДИ HA

Rib N

НзМ вЂ” А- N

XHN А — N

S.М,, К R

Изобретение касается способа получения новых производных пиримидина, которые по фармакологическому действию превосходят уже известные соединения аналогичной структуры и могут найти применение в медицине в качестве фармацевтических препаратов.

Способ основан на известной в органической химии реакции взаимодействия галогенпроизводных пиримидина с амином.

Предлагается способ получения производных 2-аминоалкиламинотиено- (3,2-d) -пиримидина общей формулы 1 где R> и R2, которые могут быть одинаковыми или различными, означают атомы водорода или прямые или разветвленные алкильные радикалы с 1 — 6 атомами углерода, причем R) и

R2 могут также вместе с находящимся между ними атомом азота образовывать насыщенное т — 7-члепное моноциклическое гетероциклическое кольцо, которое может быть еще прервано атомом кислорода или атомом азота и/или замещено алкильным радикало и или гидроксильной группой;

R3 — атом водорода или прямая или разветвленная алкильная,группа с 1 — б атомами углерода;

R4 — атом водорода или метильная группа в шестом или седьмом положении;

10 А — прямая нли разветвленная алкиленовая цепь, содержащая 2 — 10 атомов углерода, или их солей.

Новые соединения могут быть получены путем взаимодействия соединения общей фор15 мулы 2 где А, Кз и R4 имеют указанные значения;

25 Х вЂ” атом водорода или легко отщепляемая защитная группа, например ацетильная, бензоильная или п-толуолсульфонильная;

Z — атом галогена, свободная или замещенная меркаптогруппа или алкилсульфониль30 ная группа;

383301

H00C S

В

XHN-A-N-H с амином общей формулы 3:,бR, Н=1 1 1 где Ri u Rq имеют указанные значения, и если аминогруппа замещена, то отщепляют защитный радикал Х.

Если Z означает атом галогена, то для реакции желательно присутствие связывающего галогенводород средства, в качестве которого может быть применено неорганическое или третичное органическое основание, но может быть применен также, по меньшей мере, молярный избыток взятого амина, больший избыток взятого амина может быть использовач также как растворитель.

Если Х означает защитный радикал, например ацил, то его дополнительно отщепляют, например, посредством гидролиза в присутствии кислот или оснований. Реакция проходит при температуре 20 — 200 С предпочтительно в присутствии растворителя.

При применении легколетучего компонента реакции ее проводят в закрытом сосуде.

Соединения общей формулы 1 можно выделять в свободном виде обычными приемами или при необходимости известным способом переводить в их кислотно-аддитивные соли с физиологически переносимыми неорганическиии или органическими кислотами. В качестье таких кислот можно назвать, например, соляную, серную, фосфорную, янтарную, винную, лимонную, малеиновую или фумаровую кислоты.

Исходные соединения общей формулы 2 получают, .например, путем взаимодействия

3-аминотиофен-2-карбоновой кислоты общей формулы 4 где R< имеет указанные значения, или ее производного с тиомочевиной или тиоцианводородной кислотой. В качестве производного 3-аминотиофен-2-карбоновой кислоты предпочтительны ее сложные эфиры и амиды.

При этом образуются 2-меркапто-4-окситиенэ(3,2-d) -пиримиднны, свободные меркаптогру zпы которых затем алкилируют галогенидом алкила.

Полученные таким образом 2-àlкилмеркагто-4-окситиено- (3,2-d) -пиримидины переводят путем взаимодействия с диаминами общей формулы 5 где R3, Х и А имеют приведенные значения, в соответствующие 2-аминоалкиламино-4-окситиено- (3,2-d) -пиримидины при необходимости

65 после отщепления радикала Х, затем их,,Iaпример, фосфороксигалогенидами галогенируют в исходные соединения формулы 2, где Z означает атом галогена, или переводят, например, с помощью дифосфорпентасульфида в соответствующие исходные соединения формулы 2, в четвертом положении имеющие меркаптогруппы. Полученные таким образом исходные соединения формулы 2 в заключение могут быть, по желанию, алкилированы галогенидами алкила обычным образом, причем образуются соединения формулы 2, в которой

Z означает алкилмеркаптогруппу. Эти соед нения можно легко окислять в соединения формулы 2, где Z означает алкилсульфонильный радикал. Окисление проводят предпочтительно хлором или перманганатом калия.

Пример 1. 2-Меркапто-4-окситиено- (3,2d) -пиримидин.

К нагретому до 70 С раствору 15,7 г (0,1 моль) метилового эфира 3-аминотиофс2-карбоновой кислоты в 150 лгл 8О/о-ной соляной кислоты в течение 30 мин при размешивании прикапывают 19,4 г (0,2 моль) тиоциа <ата калия, растворенного в 20 м г воды. Сейчас же выделяются белые кристаллы.

Реакционную смесь нагревают еще в тсчение 2,5 час до 95 С, затем отсасывают на нутче и кристаллическую массу нагревают и растворяют в 250 мл 2 н. натронного щелока.

При подкислении охлажденного раствора ледяной уксусной кислотой выпадает желаемое соединение в аналитически чистом виде. 3ro соединение отсасывают на нутче, промывают водой и просушивают, т. пл. 300 С, выход

14,9 г (81 /о от теоретического) .

Найдено, /О. С 39,20; Н 2,21.

CgH4NgOSg (184,25), Вычислено, /р. С 39,12; Н 2,19.

Пример 2. 2-Зтилмеркапто-4-окситиено(3,2-d) -пиримидин.

К раствору 10,0 г (0,055 лголь) 2-меркапто4-окситиено- (3,2-d) -пиримидина в 50 мл натронного щелока медленно при размешиванин и при 50 С добавляют 30,0 г (0,275 моль) этилбромида. Затем смесь нагревают в течение 2 час с обратным холодильником, охлаждают и прозрачный раствор подкисляют ледяной уксусной кислотой. Выпадает кристаллическое вещество, которое отсасывают на нутче, промывают водой и перекристаллизовывают из этанола, т. пл. 201 — 203 С, выход 9,0 г (77 /о от теоретического) .

Найдено, о/о. С 45,40; Н 3,85; S 30,13.

СзНвМ ОЯ (212,30).

Вычислено, о/о. С 45,26; Н 3,80; S 30,21.

Пример 3. 2- (2-Аминоэтиламино) -4-окситиено- (3,2-d) -пиримидин.

21 г (0,01 л<оль) 2-этилмеркапто-4-окситиено(3,2-d)-пиримидана .и 60,0 г (1,0 моль) 1,2-ди аминоэтана нагревают в бомбе в течение

10 час до 160 С. Оставляют ее остыть, отгоняют в вакууме избыточный амин и очищают оставшийся остаток хроматографированием на колонне (сорбент — силикагель для хромагс ) с i идсоь1 г графирования на колонне, 0,2 — 0,5 мм, Мерк; растворитель — хлороформ) метанол (7: 3) j

Однородные фракции упаривают и перекристаллизовывают,из смеси петролейного эфира и этанола, т. пл. 221 С (разложение), выход

0,59 г (28% от теоретического).

Найдено, %: С 45,54; Н 4,86; N 26,83.

CsHipN4OS (210,27).

Вычислено, %: С 45,69; Н 4,79; N 26,64.

Пример 4. 2-(2-Аминоэтиламино) -4-хлор 10 тиено- (3,24) -пиримидин.

2,1 г (0,01 моль) 2-(2-аминоэтиламино)-4окситиено-(3,2-d)-пиримидина и 30 мл фосфороксихлорида нагревают с обратным холодильником в течение 2 час. Получают прозрачный 15 раствор. Избыточный фосфороксихлорид извлекают в вакууме, остаток разлагают в воде, водную фазу при охлаждении льдом подщелачивают патронным щелоком и экстрагируют метиленхлоридом. 20

Зкстракт промывают нейтральной водой высушивают над сульфатом натрия. После отделения метиленхлорида остается твердая масса, которую перекристаллизовывают из этанола, т. пл. 300 С, выход 0,48 г (21% от 25 теоретического) .

Найдено, %: С 42,30; Н 4,06; Cl 15,75.

С8Н9С! N4S (228,72) .

Вычислено, %: С 42,01; Н 3,97; Cl 15,50.

Пример 5. 2-(2-Лминоэтиламино)-4-мер- 30 каптотиено-(3,2-d)-пиримидин.

2,1 г (0,01 моль) 2-(2-аминоэтиламино) -4окситиено - (3,2 - d) - пиримидина и 2,5 г (0,011 моль) фосфорпентасульфида нагреваю г в течение 4 час с обратным холодильником в 35

25 мл абсолютного пиридина. Прозрачнын раствор упаривают досуха в вакууме. Вливают в него 20 мл воды, .нагревают в течение

1 час до кипения и охлаждают до 5 С.

Добавляя 2 н. натронный щелок, устанав- 40 ливают рН 12. Полученный раствор фильтруют через активированный уголь и ледяной уксусной кислотой осаждают 2- (2-аминоэтиламино) - 4 - мер каптотиено- (3,2-d) -пиримиди;., затем отсасывают, промывают водой и пер - 45 кристаллизовывают из диметилформамида, выход 0,9 г (40% от теоретического), т. пл.

249 — 250 С (разложение).

Найдено, %; С 42,33; Н 4,47; N 24,57.

C;HipN4Sg (226,33) . 50

Вычислено, jp . С 42,46; Н 4,45; N 24,76.

Пример 6. 2- (2-Лминоэтиламино) -4-метилмеркаптотиено- (3,2-d) -пиримидин.

2,26 г (0,01 моль) 2- (2-аминоэтиламино) -4меркаптотиено- (3,2-dj -пиримидина растворяю г 55 в 40 мл 0,25 н. раствора едкого калия, раствор охлаждают до 0 С, размешивая, прикапывают к нему 1,42 г (0,01 моль) метилйодида. По истечении короткого времени выделяется масло.

Реакционную смесь размешивают в течение 50

2 час при 0 С и затем неоднократно экстрагируют хлороформом. Объединенные экстракты промывают водой, просушивают над сульфатом натрия, выпаривают растворитель, а остаток перекристаллизовывают из эфира, выход 65

1,9 г (79% от теоретического), т. пл. 75 С (разложенне) .

Найдено, %: С 45,13; Н 5,10; N 23,18.

С-.HigN4Sg (240,36).

Вычислено, %: С 44,96; Н 5,03; N 23,31.

Получение конечного продукта

Пример 7. 2- (2-Лминоэтиламино) -4-пирролидннотиено — (3,2-dj-пиримидин-дигидрохлор ид.

2,3 г (0,01 люль) 2-(2-аминоэтиламино)-4хлортиено-(3,24)-пиримидина и 15 мл пирролидина нагревают в течение 1 час с холодильником. Избыточный амин отделяют в вакууме, а к остатку добавляют 1 н. натронного щелока и многократно экстрагируют метиленхлоридом.

Объединенные экстракты промывают водой, высушивают над сульфатом натрия, выпаривают, растворяют некристаллический осадок в абсолютном эфире и осаждают дигидрохлорид эфирной соляной кислотой. Его отсасывают на нутче, промывают дополнительно эфиром и перекрнсталлизовывают из абсолютного метанола, т. пл. 292 — 294 С, выход 1,2 г (36% ог теоретического) .

Найдено, %: С 42,97; Н 5,79; N 20,85.

CigHigNgS.2HCi (336,30).

Вычислено, %: С 42,85; Н 5,69; N 20,83.

П р» е р 8. 2-(2-Аминоэтиламино) -4-морфолинотиено-(3,2-d) - пирнмиднн - дигидрохлорид.

2,4 г (0,01 моль) 2- (2-аминоэтиламино) -4метилмеркаптотиено- (3,24) -пиримидина, 50 мл морфолнна н 50 мл ледяной уксусной кислоты нагревают с обратным холодильником в течение 10 час. Реакционную смесь выливают в воду, водный раствор подщелачиваю г

30%-ным натронным щелоком и многократно экстрагируют метнленхлоридом.

Объединенные экстракты промывают водой и выпаривают. Оставшийся остаток — смесь

2- (2-аминоэтиламнно) -4-морфолинотиено — (3,2dj-пиримидина и 2-(2-ацетиламиноэтиламино)4-морфолинотиено- (3,2-d) -пиримиднна — разбавляют 30 мл концентрированной солянои кислоты н в течение 8 час нагревают с обратным холодильником. Реакционный раствор ох лаждают, подщелачивают 30% íûì натронным щелоком и 2-(2-аминоэтиламино)-4-морфолинотиено- (3,2-d) -пиримидин экстрагируют метиленхлоридом. Последний высушиваюг над сульфатом .натрия, выпаривают, поглощают остаток эфиром, эфирной соляной кислотой осаждают дигндрохлорид и перекристаллизовывают из этанола. т. пл. 282 — 283 С (разложение), выход 1,9 г (54% от теоретического).

П р и м ер 9. 2-(2-Лмнноэтнламино)-4-морфолинотиено-(3,2-dj -пиримиднн - дигидрохлэрид.

3,14 г (0,01 моль) 2-(2-ацетиламиноэтилам но) - 4-метилсульфонилтиено- (3,2-d) -пиримидина т. пл. 229 †2 С, полученного из 2-(2ацетиламиноэтнламнно) - 4 †метилмеркаптотиено-(3,2-с1)-пирндина путем окисления перманганатом калия) н 20 мл морфолина нагревают

383301

Н вЂ” Х R2

Ria N

Н,К вЂ” А — N

S,М,, R) Rg

Составитель Т. Архипова

Техред Л. Богданова

Корректор Л. Чуркина

Редактор О. Кузнецова

Заказ 2337/14 Изд. № 621 Тираж 523 Подписное

?1НИИПИ Комитета по делам изобретений и открытий при Совете Министров СССР

Москва, Ж-35, Раушская аб., д. 4/5

Типография, пр. Сапунова, 2 в течение 30 мин до 75 С. Реакционный раствор выпаривают в вакууме, остаток разба»ляют 30 лл концентрированной соляной кислоты и в течение 8 час нагревают с обратным холодильником. Массу охлаждают, подщелачивают 30%-ным натронным щелоком, экстрагируют метиленхлоридом и промывают водой.

Органическую фазу высушивают над сульфатом натрия, извлекают растворитель, остаток поглощают эфиром, путем добавления эфирной соляной кислоты осаждают дигидрохлорид 2- (2-аминоэтиламино) -4-морфолинотиено(3,2-d)-пиримидина и последний перекристаллизовывают из этанола, т. пл. 282 — 283 С (разложение), выход 2,3 г (65% от теоретического).

Пример 10. 2- (2-Аминоэтиламино) -4-морфолинотиено- (3,2-d) -пиримидиндигидрохлорид.

2,26 г (0,01 моль) 2- (2-аминоэтиламино) -4меркаптотиено-(3,2-d)-пиримидина и 40 ил морфолпна в течение 50 час нагревают в обратном холодильнике. Избыточный амин отделяют в вакууме и остаток очищают хроматографически на колонне. Полученный таким образом 2 - (2-аминоэтиламино) -4-морфолинотиено- (3,2-d) -пиримидин переводят эфирной соляной кислотой в дигидрохлорид и последний перекристаллизовывают из этанола, т. пл.

282 — 283 С (разложение), выход 0,4 г (11% от теоретического) .

Предмет изобретения

1. Способ получения производных 2-амипоалкиламинотиено - (3,2-д) -пиримидина общей формулы 1 где Ri и R, которые могут быть одинаковыми или различными, означают атомы водорода или прямые или разветвленные алкильные радикалы с 1 — 6 атомами углерода, причем К 4

К .могут также вместе с находящимся между ними атомом азота образовывать насыщенное

5 — 7-членное моноциклическое гетероциклическое кольцо, которое может быть еще прервано атомом кислорода или атомом азота и/или замещено алкильным радикалом или гидроксильной группой;

R — атом водорода или прямая или разветвленная алкильная группа с 1 — 6 атомами углерода;

R4 — атом водорода или метильная группа в шестом или седьмом положении;

А — прямая или разветвленная алкиленовая цепь, содержащая 2 — 10 атомов углерода, или их солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы 2

В.

XHN — А — М

R где А, R3 и R имеют указанные значения;

Х вЂ” атом водорода или легко отщепляе20 мая защитная группа, например ацетильная, бензоильная или и-толуолсульфонильная;

Z — атом галогена, свободная или замешенная меркаптогруппа или алкилсульфонильная гp) ïïÿ;

25 подвергают реакции взаимодействия с амином общей формулы 3 где R> и R> имеют указанные значения, и если аминогруппа защищена, то отщепляют защитный радикал Х с последующим выделением целевого продукта известными приемами в свободном виде или в виде его соли.

2, Способ по п. 1, отличающийся тем, что в случае, когда в соединении общей формулы 2

Z означает атом галогена, процесс проводят в присутствии связывающего галогенводород средства.

40 3. Способ по пп. 1 и 2, отличающийся тем, что в качестве связывающего галогенводород средства применяют избыток амина общей формулы 3.

4. Способ по п. 1, отличающийся тем, что

45 отщепление защитного радикала Х, например ацила, проводят гидролитически в присутствии кислот или оснований.

5. Способ по пп. 1, 2, 3 и 4, отличающийся тем, что реакцию проводят в растворителе при

50 20 — 200 С.

6. Способ по пп. 1 — 5, отличающийся тем, что при применении легколетучего компонента реакции последнюю проводят в закрытом сосуде.