Патент ссср 393828

 

Рлеr оq г q 1

1 л p v е,з»,:,:,. —. .- ", *;.:: .. r:g в л бкбпYio . .::-. ь:. А

ОПИС изовеитяния

Союз Советских

Социалистических

Республик

К ПАТЕНТУ

Зависимый от патента №

Заявлено 29.Х.1970 (№ 1496136/1651104/23-4) М. Кл. С 07с 157/06

Присритет 29.Х.1969, № 52891/69, Великобритания

Гасударственный комитет

Савета Министрав СССР пе делам изобретений и аткрытий

Опубликовано 10Х1!1.1973. Бюллетень № 33

УДК 547.496.3.07(088.8) Дата опубликования описания 10.1.1974

Авторы изобретения

Иностранцы

Джеймс Уайт Блэк, Грэм Джон Дюрант, Джон Келин Эммет и Чарон Робин Геннелин (Великобритания) Иностранная срирма

«CMw Клайн энд Френч Лабораториз Лимитед» (Вели кобр и та н и я) Заявитель

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЗАМЕЩЕННОЙ ТИОМОЧЕВИНЫ

c — (сн,) „— wH

Х я, K

Изобретение относится к способу получения замещенной тиомочевины, обладающей фармакологической активнастью.

Известно, что соединения, содержащие 2амипоалкилимидазолиновую группировку, обладают антигистаминной активностью, Однако они действуют только на один вид гистаминового рецептора, не затрагивая другие.

Основанный на известной реакции конденсации аминов с изотиоцианатами предлагаемый способ получения соединений общей формулы где А вместе с атомами углерода и азота представляет собой ненасыщенный гетероциклический остаток, содержащий пять или шесть атомов; Х вЂ” водород, амино, низший алкил или низшая алкилмеркаптогруппа; п=2 — 5;

Р— водород, Ci — C4-алкил, арил, аралкил или бензоил, состоит в том, что амин общей формулы

5 где Х, А и и имеют вышеуказанные значения, обрабатывают изотиоцианатом общей формулы RNCS, где R имеет указанные выше значения.

10 Замещепные тиомочевины могут быть также получены в виде сложных солей с кислотами, например с соляной, серной, бромистоводородной, йодистоводородной, пикриновой и малеиновой, причем соль одной из этих кислот

15 может быть переведена в соль другой кисло Tbl путем ионообменной реакции.

Пример 1. Получение N- (3-(4(5) -имидазолил) -пропил) -тиомочевины.

Раствор бензоилизотиоцианата (65,2 г) в

20 хлороформе постепенно добавляют к раствору 4(5)-(3-аминопропил)-имидазола (50,8 г) в хлороформе (1,5 л), нагревают 2 час с обратным холодильником и упаривают в вакууме, Остаток растворяют в этиловом спирте, до25 бавляют избыток дистиллированной воды, ос» док белого цвета перекристаллизовывают и.этилацетата и получают N-бензоил-N - (3393828

3 (4(5) - имидазолил) - пропил) - тиомочевину (44 г), т. пл. 145 — 148 С.

Найдено, /о. С 58,5; Н 5,6; N 19,5; S 10,9.

Ci4FI>pN4OS, Вычислено, о/о. С 58,3; Н 5,6; N 19,4; S 11,1.

Из маточника выделяют дополнительно

13,5 г вещества, т. пл. 138 — 142 С, Полученную бензоилтиомочевину (47 г) прибавляют к раствору карбоната калия (13,8 г) в воде (800 мл) при 60 — 70 С, нагревают

1 час, обрабатывают древесным углем и упаривают до образования вязкой массы. При охлаждении получают N- (3- (4 (5) -имидазолил)-пропил)-тиомочевину (23 г), т. пл. 149—

150 С.

После перекристаллизации из воды температура плавления не меняется.

Найдено, о/о, С 45,9; Н 6,7; N 30,6; S 17,6.

Сг Н г К 45.

Вычислено, о/о. С 45,6; Н 6,6; N 30,4; С 17,4.

Пример 2. Получение N-метил-N - (3- (4 (5)— имидазолил) -пропил) -тиомочевины.

Метилизоцианата (3,5 г) постепенно добавляют к раствору 4(5)-(3-аминопропил)-имидазола (6,0 г) в хлороформе (50 мл), полученный раствор нагревают 1 час с обратным холодильником и упаривают в вакууме до получения N-метил-Х - (3- (4(5) -имидазолил) -пропил) -тиомочевины в виде полутвердого продукта.

Аналитически чистый образец получают при обработке хлористым водородом, перекристаллизации соли из смеси этанол — эфир и последующей обработки водным раствором карбоната калия. После перекристаллизацни из воды выделяют чистое основание, т. пл. 135—

137 С.

Найдено, о/о. .С 48,4; Н 7,1; И 28,0; S 15,9.

CsH i N4S.

Вычислено, о/о.. С 48,5; Н 7,1; N 28,3; S 16,2.

Пример 3. Получение М-этил-N - f 3- (4 (5)имидазолил) -пропил) -тиомочевины.

Этилизотиоцианат (4,2 г) постепенно добавляют к раствору 4(5)-(3-аминопропил)-имидазола (6,0 г) в ацетонитриле (25 лг,г), полученный раствор нагревают 2 час с обратным холодильником и получают белый твердый осадок. После охлаждения осадок собирают, промывают ацетонитрилом и получают целевой продукт (8,9 г), т. пл. 145 — 148 С.

Найдено, /о .. С 51,2; 1-1 7,8; N 26,6; S 15,1.

Cgl1(pN4S.

Вычислено, /о. С 50,9; Н 7,6; N 26,4; S 15,1.

Пример 4. Получение N-(и-бутил-Х -(3(4 (5) -имидазолил) -пропил) -тиомочевины.

Аналогично примеру 3 из и-бутилизоцианата (9,2 г) и 4(5)-(3-аминопропил)-имидазола (10,0 г) в ацетонитриле (50 мл) получают целевой продукт (19 г), т. пл. 93 — 98 С (водный раствор изопропилового спирта).

Найдено, /о. С 54,7; Н 8,5; N 23,6; S 13,3.

Ci i I IgpN4S.

Вычислено, /о. С 55,0; Н 8,4; N 23,3; S 13,3.

Пример 5. Получение N-фенил-N - (3(4 (5) -имидазолил) -пропил) -тиомочевины.

Зо

При взаимодействии фенилизотиоцианата (3,25 г) с 4 (5) - (3-аминопропил) -имидазолом (3,0 г) в ацетонитриле (10 мл) аналогично примеру 3 получают целевой продукт.

Пример б. Получение N-бензоил-iU - (4(4 (5) -имидазолил) -бутил) -тиомочевины.

Бензоилизотиоцианата (7,5 г) добавляют по каплям к раствору 4(5)-(4-аминобутил)-имидазола (4,8 г) в хлороформе (350 мл), содержащем немного этанола (1,6 г), кипятят 3 час с обратным холодильником и упаривают в вакууме. Остаток растворяют в горячем этаноле и добавляют дистиллированную воду до начала осаждения масла.

Смесь выдерживают 16 mac прп 0 С, кристяллизуют осадок из 10о/о-ного водного этанола и получают тиоцианатную соль N-бснзоил-N - (4 (4(5) -имидазолил) -бутил) ) - тиомочсвины в виде бесцветных кристаллов (5,0 г), т. пл. 139 — 140 С.

Найдено, о/о.. С 53,6; Н 5,4; М 19,3; S 17,2.

CigI4 ipN4OS HCNS.

Вычислено, /о. С 53,2; Н 5,3; Х 19,4; S 17,7.

П р и м ер 7. Получение N-бснзоил-Х -(2(4 (5) -имидазолил) -этил) -тиомочевины.

Раствор бензоилизотиоцианата (32,6 г) в хлороформе добавляют к раствору гистамина (22,2 г) в хлороформе (300 мл), нагревают

2 час с обратным холодильником и упаривают в вакууме. Осадок растворяют в минимальном количестве диметилформамида и добавляют к избытку дистиллированной воды, получая целевой продукт (39 г), т. пл. 159 — 160 С.

Чистый продукт с т. пл. 162 — 163 С получают после перекристаллизации из смеси этанол — этилацетат. Т. пл. хлоргидрата 201—

202 С.

Найдено, /о, С 49,8; Н 4,9; N 17,8; Cl 11,3;

10 3.

С з Н нК408 НС1.

Вычислено, /о. С 50,2; 1-1 4,9; N 18,0; Cl 11,4;

10,3.

Пример 8. Получение N-метил-iV -(2(4 (5) -имидазолил) -этил) -тиомочевины.

Метилизоцианата (11 г) обрабатывают гистамином (16,7 г) в хлороформе, как в примере 2, хлоргидрат целевого продукта (28,5 г) т. пл. 134 — 136 С.

Пример 9. Получение N-метил-N - (5-(4(5)имидазолил) -пснтил) -тиомочсвины.

Раствор метилизоцианата (2,92 г) и 4(5)-(5аминопентил) -имидязола (6,13 г) в ацетонитриле (40 мл) кипятят 3 час с обратным холодильником, охлаждают и после перекристаллизации из ацетонитрила получают целевой продукт (5,3 г), т. пл. 108 †1 С.

Найдено о/о С 53,2; Н 8,1; N 25,1.

С 1 о 1 1! 8 1 4 > °

Вычислено, /о . С 55,1; Н 8,0; N 24,8.

Пример 10. Получение N-метил-К - (4- (3(1,2,4-триазолил) ) -бутил)-тиомочевины.

Реакцией дихлоргидрата 3-(4-аминобутил)1,2,4-триазола с 1,87 г метилизотиоцианата, растворенного в этаноле, получают целевой

65 продукт, который перекристаллизовывают из воды, а затем из сМВсН этанол — эфир.

Выход 3,15 г, т. пл. 133 — 134 С.

Найдено, ю/ю. С 15; N 33,4; Н 7,3; S 15.

Сю НюКю$.

Вычислено, /ю. С 15,1; Н 7,1; N 32,8; S 15,0.

Пример 11. Получение N-метил-N - (4- (2пиридил) -бутил) -тиомочевины.

При взаимодействии 3- (4-аминобутил) -пиридина (3,0 г) и метилизоцианата (1,6 г) в этаноле (25 мл) в течение 0,5 час с последующим хроматографированием продукта на силикагеле (элюент этилацетат) получают целевой продукт (3,0 г) в виде окрашенного масла.

Найдено, ю/ю.. С 59,3; Н 7,9; N 18,6; S 14,3.

С1! Н7К3$.

Вычислено, /ю. С 59,3; Н 7,7; N 18,8; S 14,4.

Пример 12. Получение N-метил-К - (4- (2тиазолил) -бутил) -тиомочевины.

При взаимодействии 2- (4-аминобутил) -тиазола (2,0 г) с метилизоцианатом (0,98 г) в этаноле с последующим хроматографированием на силикагеле (элюент этилацетат) получают целевой продукт (2,5 г) в виде окрашенного масла. Мол. вес 229 (масс-спектрометрия), брутто-формула СюН К $ (мол. вес

229). Т. пл. бромгидрата 130 †1 С.

Пример 13. Получение N-метил-N - (4- (2метилтио) -4- (5-имидазолил) -бутил) - тиомочевины.

Дихлоргидрат 2-метилтио-(5)-(4-аминобутил)-имидазола (4,5 г), т. пл. 181 †1 С, нейтрализуют NaOH (1,4 г) в растворе этанола при 0 С, отфильтровывают NaCI и кипятят

2 час с обратным холодильником в присутствии метилизотиоцианата. Полученный раствор упаривают в вакууме, твердый остаток экстрагируют изопропанолом (3X100 мл) при

50 С, выпавшие при охлаждении до О=С кристаллы собирают и перекристаллизовывают из

85ю/ю-ного этанола. Получают аналитически чистый продукт, т. пл, 185 — 186 С.

Найдено, /ю, С 46,6; Н 7,2; N 21,6; S 24,6.

СгюНisN4$s.

Вычислено, /ю. С 46,5; Н 7,0; N 21,7; S 24,8.

П р и и ер 14. Получение N-метил-N -(4-(4метил-5-имидазолил) -бутил) -тиомочевины.

Раствор 4-метил-5- (аминобутил) -имидазола, полученного при обработке его дихлоргидрата (9,6 г) карбонатом калия, и метилизоцианата (4 г) в этаполе (100 мл), содержащем несколько капель воды, кипятят 80 мин с обратным холодильником, фильтруют, упаривают в вакууме, перекристаллизовывают остаток из ацетонитрила и получают целевой продукт (6,0 г), т. пл. 110 — 112 С.

Найдено, ю/ю. .С 52,8; Н 7,9; N 24,6; S 14,0.

СгюН 8К4$

Вычислено, /ю. С 53,1; Н 8,0; N 24,8; $14,2.

Пример 15. Получение N-метил-N -(4(4 (5) -имидазолил) -бутил) -тиомочевины.

4(5)-(4-Аминобутил)-имидазол (15 г), содержащий 12ю/ю этанола, растворяют в теплом ацетонитриле (100 мл), фильтруют, добавляют метилизоцианат (7,3 г), кипятят 1,5 час, 5

45 упаривают и остающееся масло несколько раз обрабатывают изопропилацетатом.

После перекристаллизации из смеси ацетонитрил — изопропилацетат получают 14 г целевого продукта с т. пл. 125 †1 С и 2,5 г продукта с т. пл. 122 †1 С. Аналитически чистое вещество получают после перекристаллизации из ацетонитрила н затем из воды, т. пл. 127 — 128 С.

Найдено, /ю. .С 51,2; Н 7,8; К 26,6; S 14,9.

С9Н!6К4$ °

Вычислено, /ю. С 50,9; Н 7,6; К 26,4; S 15,1.

Пример 16. Получение N-этил-N (4(4 (5) -имидазолил) -бутил) -тномочевины.

11ри взаимодействии 4 (5) - (4-аминобутил)имидазола (2 г), содержащего 8 "/ю этанола, с этплизотиоцианатом (1,15 г) в ацетонитриле

«о методике, указанной в примере 7, после перекристаллизации из смеси ацетоннтрил — изопропилацетат получают целевой продукт (1,74 г), т. пл. 114 — 116 С.

Найдено, /ю. С 531; Н 81; К 251; $14.

С-!юН18К 4$

Вычислено, ю/ю. С 53,1; II 8,0; N 24,8; S 14,2.

Пример 17. Получение N-изопропил-N -(4(4 (5) -имидазолил) -бутил) -тиомочевины.

Из 4(5)-(4-аминобутил)-имидазола (1,6 г) и изопропилизотиоцианата (1 г) аналогично примеру 7 после перекристаллизации из водного изопропилового спирта получают целевой продукт (1,4 г), т. пл. 138 †1 С.

Найдено, ю/ю, С 55 1; Н 85; N 238; S 13 7.

СцН юК4$ °

Вычислено, ю/ю. С 55 0; Н 8,4; N 23,3; S 13,3.

Пример 18. Получение N-(и-бутил) -К -(4(4- (5) -имидазолил) -бутил) -тиомочевины.

4 (5) -(4-Ампнобутил) -пмндазол (2 г), содержащей 8ю/ю этанола, обрабатывают н-бутилизотиоцианатом (1,7 г) аналогично примеру 7, к полученному целевому продукту добавляют этанольный раствор малеиновой кислоты и перекристаллизовывают малеат из смеси изопропиловый спирт — эфир.

Выход 3,3 г, т. пл. 137 — 139 С.

Найдено ю/ю.. С 52,2; Н 7,4; N 15,1; S 8,5.

C (g Hgg N4S С4 H4O .

Вычислено, /ю. .С 51,9; Н 7,1; N 15,1; S 8,7.

Пример 19. Получение N- (2-фенилэтил)N -(4-(4-(5)-имидазолил) - бутил) - тимочевины.

К 4(5)-(4-аминобутил)-имндазолу (2,5 г), содержащему 8 /ю этанола, добавляют 2-фенилэтилизотиоцианат (2,71 г) и проводят реакцию, как в примере 7. Из полученного продукта в этилацетате получают малеат, который перекристаллнзовывают из смеси пзопропиловый спирт — эфир.

Выход 2,8 г, т. пл. 124 — 126 С.

Найдено, /ю. С 57,5; 1-1 6,4; К 13,5; S 7,5.

С)юН К S С4Н404.

Вычислено, /ю. С 57,4; Н 6,3; К 13,4; $7.

Пример 20. Получение К- (3- (н-оксифе нил) - этил)-N (4- (4(5) - имндазослил) -бутнл)тиомочевины.

Х

h л з

ЫНД вЂ” NH — C XHR

40

Составитель И. Иванова

Техред Л. Богданова Корректор Л. Чуркина

Редактор T. Шарганова

Заказ 3514!3 Изд. № 938 Тираж 523 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Типография, rrp. Сапунова, 2

7 п-Окси фенилэтилизотиоцианат растворяют в этаноле и добавляют 4-(4(5)-аминобутил)имидазол (2,2 г), кипятят 4 час с обратным холодильником, упаривают в вакууме, хроматографируют остаток на колонке с силикагелем (элюент этилацетат), полученный продукт дважды перекристаллизовывают из изопропилового спирта и получают целевой продукт (2,1 г), т. пл. 170 — 172 С.

Найдено, %: С 60,5; Н 7,1; N 17,5; S 10,1.

СнНззИ40$.

Вычислено, %: С 604; Н 70; N 176; S 101.

Пример 21. Получение N-бензил-N -(3(4 (5) -имидазолил) -пропил) -тиомочевины.

Раствор 4 (5) - (3-аминопропил) -имидазола (1,25 г) в абсолютном спирте (10 мл) медленно при взбалтывании добавляют в сероуглерод (20 мл), образующееся масло, которое постепенно кристаллизуется, отфильтровывают, промывают эфиром, выделяют твердое вещество (1,5 г, т. пл. 125 — 130 C), два раза перекристаллизовывают из воды и получают N(3- (4 (5) -имидазолил) — пропил) — дитиокарбаминовую кислоту (0,43 г), т. пл. 130 — 134 С.

Найдено, %; С 41,7; Н 5,5; N 21,1; $31,3.

СтН ) Мз$з.

Вычислено, %: С 41,8; Н 5,5; N 20,9; S 31,9.

Раствор полученного соединения (1,0 г) в метаноле (5 мл), содержащем метилйодид (0,71 г), перемешивают 1 час при комнатной температуре, концентрируют в вакууме, добавляют к остатку эфир и получают твердое вещество кремового цвета (1,43 г) .

После перекристаллизации из смеси этанол — эфир получают гидройодид S-метил-N(3-(4(5)-имидазолил) - пропил) - дитиокарбамата (0,64 г), т. пл. 112,5 — 113,5 С.

Найдено, %: С 28,0; Н 4,1; N 12,3; S 1.8,7;

J 36,9.

Сз Н зМз$з,1 2H J.

Вычислено, %: С 28,0; Н 4,1; N 12,2; S 18,7;

J 37,0.

Полученный гидройодид добавляют во взболтанную смесь бензиламина (3,2 г) и карбоната натрия (2,1 г) в воде (30 мл), перемешивают 3 час с обратным холодильником, охлаждают, добавляют воду (50 мл) и экстрагируют хлороформом (4>(200 мл). После упаривания высушенных экстрактов получают масло, которое перекристаллизовывают из сме5 си этанол — эфир и получают бесцветные иголки (5,5 г), т. пл. 122 — 125 С, Перекристаллизацией части (2,8 г) этого твердого вещества из смеси этапол — вода выделяют N-бензил-N (3- (4(5)-имидазолил) - пропил) - тимочевину

10 (2,3 г), т. пл. 126 — 127 С.

Найдено, %: С 61,5; H 6,7; N 20,7; S 11,7.

Вычислено, %: С 61,3; Н 6,6; N 20,4; S 11,7.

Предмет изобретения

Способ получения замещенной тиомочевины общей формулы где А вместе с а;омами углерода и азота представляет собой ненасыщеп;ый гетероциклический остаток, содержащий пять или шесть атомов;

Х вЂ” водород, амипо, низший алкил, низшая алкилмеркаптогруппа;

30 n= 2 — 5; ,R — водород, Cr — С -алкил, арил, аралкил, бензоил, отличающайся тем, что амин общей формулы

35 где Х, А и п имеют вышеприведенные значения, обрабатывают изотиоцианатом общей формулы RNCS, где R имеет указанные выше

45 значения, с последующим выделением целевого продукта известными приемами.