Способ получения производных 3-бензилпиридина или их солей

 

<п1 453836

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ЛАТЕНТУ

Союз Советских

Социалистических

Республик (61) Зависимый от патента (22) Заявлено 21.03.72 (21) 1763231/23-4 (51) М. Кл. С 07с1 31/24 (32) Приоритет 22.03.71 (31) 1269! 9 (33) США

Опубликовано 15.12.74. Бюллетень ¹ 46

Государственный комитет

Совета Чинистров СССР по делам изобретений н открытий (53) УДК 547.821.2.07 (088.8) Дата опубликования описания 06.05.75 (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Эрикс В. Крумкалнс и Вильям Ансли Вайт (США) Иностранная фирма

«Эли Лилли энд Компани» (США) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

3-БЕНЗИЛПИРИДИНА ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

Н

С вЂ” R К И

15 где R имеет указанные значения;

Y — галоид;

20 или его соль подвергают взаимодействию с соединением общей формулы

Ме — Х вЂ” R,, где Ме — щелочной металл;

25 Х и R2 имеют указанные значения; или с соединением общей формулы

-X8. илп --a

:1.,,МК а где

Изобретение относится к области получения новых соединений, которые обладают биологической активностью и могут найти применение в сельском хозяйстве.

Используя известные в органической химии реакции взаимодействия галоидного алкила с натриевой солью фенола или тиофенола или с вторичным амином применительно к а-галоидЗ-бензилпиридину, получают новые физиологически активные соединения — производные

З-бензилпиридина.

Предложенный способ получения производных 3-бензилпиридина общей формулы где К вЂ” фенил или замещенный фенил;

R, — радикал

Х вЂ” кислород или сера;

К2 — фенил или замещенный фенил;

Rs и R4 — одинаковые или различные и представляют водород, замещенный или незамещенный алкил с 1 4 атомами углерода или вместе с атомом азота образуют замещенный или незамещенный пиперидино-, морфолино-, азпридино- или пиперазпноцикл; нли их солей, заключается в том, что соединение общей формулы

4.-3836 где R5 5и R.i имеют указанные значения; в среде растворителя, например диметилформямида, или без него прп нагревании, предпочтительно при температуре кипения реакционной массы, с последующим выделением целевого продукта в виде основания или переведением его в соль известным способом.

В случае, когда Ri — радикал — Х вЂ” R2, где

Х вЂ” кислород илп сера, синтез осуществляют, проводя реакцию а-галоид-3-бензил (или замещенный бензил)пиридина с натриевой солью фенола илп тпофенола или с натриевой солью алкилового спирта или алкилмеркаптяпа. Реякцшо проводят в среде подходящсго растворите.!я, тако!о как диметилформс1ы11д, тстрагидрофурян, бензол. Реакционную смесь кипятят в течение времени, достаточного для обеспечения полного завершения реакции, приблизительно от 1 до 15 ч в зависимости от характера применяемого растворителя и реагирующих веществ. Смесь продуктов реакции можно обработать следующим образом: вылить в большое количество воды и затем пзглечь чистый продукт путем удаления растворителя и очистки перекристаллизацией твердых остатков или перегонкой жидких остатков.

В случае соединений, у которых синтез осуществляют, проводя реакцию между а-галоид-3-бензил (или замещенный бензил) пиридином и подходящим вторичным или третичным амином, таким как ди(С,— С4-алкил) амином, пиперидином или пиперазином.

Реакцию можно проводить при температуре кипения реакционной смеси с применением в качестве растворителя избыточного количества, например, амина или другого подходящего растворителя, такого как диметилформамид, бензол. Продукт выделяют из реакционной смеси, как указано выше.

Пример 1. 3- (а-Фенилтиобензил) -пирид и!.1

К 12,5 г (0,05 моль) а-хлор-3-бензилпиридина в виде солянокислой соли добавляют водный раствор бикарбоната натрия и экстрагируют полученную смесь эфиром. Эфирный экстракт высушивают и удаляют эфир при пониженном давлении. В остатке получается ахлор-3-бензилпиридин в виде свободного основания. Натриевую соль тиофенола получают, смешивая 5,5 г (0,05 моль) тиофенола с 2,7 г метоксида натрия в среде 50 мл сухого этанола и упаривают смесь досуха. К сухому остатку добавляют ранее приготовленный о.-iëoð-3бензплпиридин, растворенный в 100 мл сухого диметилформампда, реакционную смесь кипятят около 2 ч и смесь продуктов реакции выливают в 350 мл воды. Водную смесь экстрагируют трижды порциями эфира по 100 in каждая, объединяют эфирные экстракты, высушивают и упаривают досуха. Полученный

«сырой» по степени чистоты кристаллический

65 материал псрскрпстяллпзогывают из смеси петролейного эфира с циклогексаном. Получают 9 г продукта, идентпфицирова1гного по данным элементарного анализа и спектра ядерного магнитного резонанса как 3- (а-фенилтиобснзол)-пиридин, имеющий т, пл. 59 — 60 С.

Следуя в основном приведенной методике и применяя соответствующие исходные материалы, получают следующее дополнительное соединение:

3- (c.- (4-хлорфенилтио) - 4-хлорбензил) -пиридпн, имеющий т. кип. 180 — !83 С при остаточном дявлсшш 0,1 мм рт. ст.

П р и it е р 2. 3- (а-Феноксибензил) -пиридин

Смесь 11,6 г (0,1 моль) фенолята натрия, 24,0 г (0,1 моль) с.-хлор-З-бензилпиридина и

200 мл сухого диметилформамида кипятят около 5 ч. Смесь продуктов реакции охлаждают, выливают в 500 мл дистиллированной воды и водную смесь экстрагируют несколько раз эфиром. Объединенные эфирные экстракты высушивают, растворитель удаляют при уменьшенном давлении и остаток перегоняют в вакууме. Получают продукт, идентифицированный как 3-(а-феноксибензил)-пиридин, имеющий т. кип. около 185 С при остаточном

25 давлении 1 мм рт. ст.; 11 р 1.6112. Весовое ко,шчество 4 г.

П р и i1 е р 3. а- (4-Хлорфенил) -N,N-ди- (ипропил) -3-пиридилметиламин

Смесь 24 г (0,1 моль) а-хлор-3-(4-хлорбензил) -пиридина, 100 мл ди-и-пропиламина и

50 мл диметилформамида кипятят около 12 ч.

Смесь продуктов реакции концентрируют в вакууме и добавляют эфир. Твердые вещества, выделившиеся в виде осадка, удаляют фильтрованием и фильтрат снова концентрируют в вакууме. Оставшийся маслообразый продукт выливают в 500 г «флорсила», заполняющего колонку для хроматографирования, с применением бензола в качестве растворителя и элюэнта.

Собирают в итоге четыре фракции, концентрируют и каждую фракцию исследуют по методу ядерного магнитного резонанса. Фракцию

4 идентифицируют в качестве а- (4-хлорфенил) -N,N-ди- (и-пропил) - 3-пиридилметилами25 на, вес 15 г; пр 1,5621, Пример 4. 1-(ас-(3-Пиридил)-бензил)-пиперидин

Смесь 11,5 г (0,05 моль) а-хлор-3-(бензил)пиридина в виде солянокислой соли, 50 r (0,6 моль) пиперидина и 6 г (0,05 моль) углекислого калия кипятят около 3 ч, после чего к реакционной смеси дооавляют 50 мл воды

it продолжают кипячение дополнительно 2 ч.

Смесь продуктов реакции концентрируют при понихкенном давлении и оставшийся маслообразный продукт растворяют в 100 мл этилового эфира. Эфирный раствор трижды промывают порциями воды по 100 мл, высушивают безводным сернокислым магнием. Высушенный эфирный раствор концентрируют

453836

Предмет изобретения

20 — фенил или замещенный фенил;

R> — радикал где R г1 ь

МН

Вч

25 В .ъ — XH -, nu — Я

В, где Х

Составитель С. Дашкевич

Текред Е. Еорисова

Редактор Е. Хорина

Корректор Е. Кашина

Заказ 740/5 Изд. № 2025 Тираж 506 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

Москва, Я(-35, Раушская наб., д. 4/5

Типография, пр. Сапунова, 2 удалением растворителя. Полученный «сырой.> по степени чистоты продукт перекристаллизовывают из смеси метанола с водой. Получают кристаллический продукт, идентифицированный по данным спектра ядерного магнитного резонанса как 1- (а- (3-пиридил) -бензил)-пиперидин, имеющий т. пл. 85 — 86 С. Весовое количество 9 г.

1. Способ получения производных 3-бензилпиридина общей формулы — кислород или сера;

Rq — фенил или замещенный фенил;

Кз и R4 — одинаковые или различные и представляют водород, замещенный или незамещенный алкил с 1 — 4 атомами углерода или вместе с атомом азота образуют замещенный или незамещенный пиперидино-, морфолино-, азиридино- или пиперазиноцикл; или их солей, отличающийся тем, что со5 единение общей формулы где К имеет указанные значения, Y — галоид;

15 пли его соль подвергают взаимодействию с соединением общей формулы

Ме — Х вЂ” Rg где Ме — щелочной металл, Х и Rq имеют указанные значения, пли с соединением общей формулы где Кз и R4 имеют указанные значения; при нагревании с последующим выделением

30 целевого продукта в виде основания или переведением его в соль известным способом.

2. Способ по п. 1, отл пч ающийся тем, что процесс осуществляют в среде растворителя, например диметилформампда.

35 3. Способ по пп. 1 и 2, отличающийся тем, что процесс осуществляют при температуре кипения реакционной массы.