Способ получения 1-этилимидазолов

 

J Ьсессюз!.хч

ОПИС

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

А Й М"Й -)т

«5OI67I

Союз Советских

Социалистических

Республик

К ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту (51) М. Кл 2 С 070 233/58 (22) Заявлено 27.08.73 (21) 1962549/23-4 (23) Приоритет — (32) 29,08.72 (31) P 2242454.0 (33) ФРГ

Опубликовано 30.01.76. Бюллетень № 4,Государственный комитет

Совета Министров СССР (53) УДК 547 781 785 (088.8) до делам изобретений н открытий

Дата опубликования описания 12.05.76 (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Вольфганг Крэмер, Карл Гейнц Бюхель, Вернер Мейзер и Манфред Племпель (ФРГ) Иностранная фирма

«Байер АГ» (ФРГ) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 1-ЭТИЛИМИДАЗОЛОВ

1,=Х

Лг — С-N ==3

R!

4 и -Н С-С-à — R M

Х вЂ” R з

a N

Сн -С-Y — R2 1 рз в которой Я, R, R, Х и Y имеют вышеуказанные значения и R гидроксильную группу, подвергают взаимодействию с имидазолом.

Целевые продукты являются основаниями и могут быть переведены в их соль известными

30 приемами.

Настоящее изобретение относится к области получения новых производных имидазола, а именно к способу получения замещенных 1этилимидазолов.

Эти соединения обладают физиологической активностью и могут быть использованы в фармацевтической промышленности.

Известен способ получения N-алкилпроизводных имидазола формулы Г заключающийся в алкилировании имидазола соответствующим триарилалкилгалогенидом.

Предложенный способ аналогичен известному и заключается в том, что для получения соединений формулы 1 где R — водород, алкил, алкенил, циклоалкил, циклоалкенил, незамещенный или замещенный арил, незамещенный или замещенный аралкил;

R — алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, незамещенный или замещенный арил, незамещенный или замещенный аралкил;

R — водород, алкил, алкенил, циклоалкил, циклоалкенил, незамещенный или замещенный арил, незамещенный или замещенный аралкил;

Y — кислород или сера, и

Х вЂ” СО-группа или ее функциональное производное, или их солей, соединения формулы П

501671

В формуле II в качестве алкильных и алкенильных радикалов R, R-" и R предпочтительно используются перазветвлепные или разветвленные алкильные радикалы с 1 — 6, в частности 1 — 4, атомами углерода или неразветвленные или разветвленные алкенильные радикалы, предпочтительно с 2 — 6, в частности

2 — 4, атомами углерода. В качестве примеров для алкильных и алкенильных радикалов Я, R и R можно назвать метильный, этильный, и- и изопропильный,,н-, изо- и трет.-бутильный, амиловый и гексильный, винильный, аллильный, пропенильный и гексенильный остатки.

10 циональных производных — СО-группы Х можно использовать например, оксимы и гидразоны.

R предпочтительно означает водород;

R — незамещенный фенил или фенил, заме60 щенный 1 — 3, в частности 1 или 2 атомами

Алкинильный радикал R является неразвет- 15 вленным или разветвленным и содержит предпочтительно 2 — 6, в частности 2 — 4, атома углерода. Как примеры можно назвать этинильный, пропинильный, бутинильный и гексинильный остаток, 20

Радикалы R, R и R — циклоалкильный радикал с 3 — 7, в частности 3, 5 или 6, атомами углерода или циклоалкильный радикал, предпочтительно с 5 — 7, в частности 5 или 6, атомами углерода. Как примеры можно назвать 25 циклопропильный, циклопентильный, циклогексильный, циклогептильный, циклопентенильный, циклогексенильный или циклогептенильный радикалы.

Если R, R и К означают незамещенные 30 или замещенные арильный и аралкильный радикалы, то они имеют, каждый предпочтительно 6 или 10 атомов углерода в арильной части и 1 — 4 атома углерода в алкильной части, кроме того, К, R и К могут означать незамещен- ç5 ные или замещенные фенильные или бензильные радикалы.

Арильные и аралкильные радикалы R, R2, Rз могут содержать один или несколько, предпочтительно 1 — 3, в частности 1 — 2, одинако- 40 вых или различных заместителей. В качестве заместителей используются галоген, например фтор, хлор и бром, галогеналкил предпочтительно с 1 или 2 атомами углерода в алкильной части и 2 — 5 атомами галогена, в частно- 45 сти алкил с 1 — 4 атомами углерода, например метил, этил, и- и изопропил, алкокси- и алкилтиогруппы с 1 — 4 атомами углерода, например метокси-, этокси-, метилтио-, этилтиогруппы, алкилсульфонил с 1 — 4 атомами углерода 50 в алкильной части, например метилсульфо- и этилсульфо, нитро- или цианогруппа и незамещенный или замещенный оксиметилом фенил.

Функциональным производным — СО-группы 55

Х предпочтительно является кетальная группа — с(Ок)2 —, причем к — водород или алкил, предпочтительно с 1 — 4 атомами углерода, в частности метил или этил. В качестве функфтора, хлора или брома, метильными группами, фенилом и (или) оксиметилфенилом;

R — трет,-бутил;

Х вЂ” — СО-группа и

Y — кислород.

В качестве солей соединений формулы I используются их соли, например с хлористоводородной, бромистоьодородной, фосфорной, азотной, уксусной, малеиновой, янтарной, фумаровой, винной, лимонной, салициловой, сорбиновой, молочной, 1,5-нафталиндисульфокислотой.

Применяемые в качестве исходных веществ соединения формулы 11, в которой R4 означает гидроксильную группу, неизвестны, однако их можно получать обычными методами. Их получают, например, если спирты или тиолы формулы I I I

R YH, где R u Y имеют вышеуказанные значения, кондепсируют с галоидкетонами формулы IV

R !

I-I— - C— - 00 11з уу !

Н01 где К и К имеют вышеуказанные значения и На! означает галоген, в частности хлор и бром, и полученный кетон формулы V где R, R2, К и Y имеют вышеуказанные значения, обычными методами в присутствии щелочи, например водного едкого натра, подвергают взаимодействию с формальдегидом или, например, с 40 -ным водным раствором формальдегида, в инертном органическом растворителе, например этаноле, при повышенной температуре, и желаемый продукт обычным образом выделяют и очищают. Кетогруппу в случае необходимости обычным образом превращают в функциональное производное.

Применяемые в качестве исходных веществ соединения формулы II, в которой R4 означает галоген, неизвестны, однако их можно получать обычными методами, например взаимодействием производного кетона формулы V, как описано выше, в присутствии щелочи с формальдегидом и взаимодействием полученного соединения формулы II, в которой R4 означает — ОН, с галогенирующим средством, например тионилхлоридом, в инертном, полярном органическом растворителе, например метиленхлориде, при комнатной температуре, с последующим выделением целевого продукта обычным образом и в случае необходимости очисткой. Кетогруппу в случае необходимос и

501671 обычным образом превращают в функциональное производное.

В качестве исходных соединений применяют следующие:

2 — (4 - хлорфенокси) -1-окси-4,4-диметилпентан-3-он;

2 - (2,4,5 - трихлорфенокси) -1-окси-4,4-диметилпентан-3-он;

2 - (3 - хлорфенокси) -1-окси-4,4-диметилпентан-3-он;

2 - (3 - хлор-4-метилфенокси)-1-окси-4,4-диметилпентан-3-он;

2 - (3 - трифторметилфенокси) -1-окси-4,4-диметилпента н-3-он;

2 - фенокси - 1-окси-4,4-диметилпентан-З-он;

2 - (2,3 - диметилфенокси) -1-окси-4,4-диметилпентан-3-он;

2 - (2,3 - диметилфенокси) -1-оксибутан-3-он;

2 - (2,3 - дихлорфенокси) -1-окси-3-фенилпропан-3-он;

2 - (3 - дихлорфенокси)-1-окси-3-фенилпропан-3-он;

2 - (4 - хлорбензилокси)-1-окси-4,4-диметилпентан-3-он;

2 — (4 - хлорфенокси) -1-хлор-4,4-диметилпентан-3-он;

2 - (4-метилфенокси) -1-хлор-4,4-диметилпентан-3-он;

2 - (3 - хлорфенокси) -1-хлор-4,4-диметилпентан-3-он;

2 - (2 - хлорфенокси) -1-хлор-4,4-диметилпентан-3-он;

2 - (фенокси)-1-хлор-4,4-диметилпентан-3-он;

2 - (2 - метилфенокси) -1-хлор-4,4 - диметилпентан-3-он;

2 - (2,3 - диметилфенокси)-1-хлор-4,4-диметилпентан-3-он;

2 - (2,4 - диметилфенокси)-1-хлор-4,4-диметилпентан-3-он;

2 — (3 4 — диметилфенокси) -1-хлор-4,4-диметилпентан-3-он;

2 - (3 — трифторметилфенокси) -1-хлор-4,4-диметилпентан-3-он;

2 - (3 трифторметилфенокси) -1-хлор-3-фенилпропан-3-он;

2 — (3 - трифторметилфенокси) -1-хлор-4-фенилбутан-3-он;

2 (2 - хлорбепзилокси) -1-хлор-4-фенилбутян-3-он;

2 - (2 - хлорбензилокси)-1-хлор-4,4-диметилпентан-3-он;

2 - (4- метилбепзилокси) -1-хлор-4,4-диметилпентан-3-он;

2 - (3,4 — диметилфенокси)-1-хлор-3-фенилпропан-З-он.

В качестве растворителя в случае, если К4 означает гидроксильную группу (взаимодействие р-оксисоединений формулы II с имидазолом), используют инертные, высококипящие, не смешивающиеся с водой, органические растворители, предпочтительно алифатические и ароматические углеводороды с точкой кипения приблизительно 50 С, например лигроин, бензол или толуол.

Реакцию, в случае если R4 означает гидро<сил предпочтительно проводят в присутствии обезвоживающего средства или с применением водоотделителя.

5 Температуры реакции в случае, если R аз у 4 начяет гидроксил, можно варьировать в широких пределах, например от 50 до 180 С, предпочтительно от 80 до 140 С.

Для проведения пред.лягаемого способа в

10 случае, если Я4 означает гидроксил, на 1 моль соединения формулы 11 п едпочтительно применяют 1 — 5. в частности 1 — 1„моль имидазола и в сл .чае необходимости. 0,5 — 20, в частности 1 — 5 моль обезвоживающего средства.

15 Выделение соединений формулы 1 осуществляют обычными методами. Например, отгоняют растворптель в вакууме и остаток растволяют в метиленхлопиде. Органическую фазу затем отделятот. После сушки над сульфатам

20 натрия отгоняют рястворитель в вакууме. Полученньтй остаток очищают псрекристаллизаппей. В cëó÷àå, если очистка п .тем пепекристаллизации оказывается недостаточной, после первой отгонки растворителя можно получать соль и очищать ее путем пеоекристаллчзации.

Из соли известным обттазом можно выделить соединение фовмт лы I в виче основания.

В качестве разбявителя в случае. если К4 озпя тает хлор или бром, (взячмодействие Р-галогенсоединений формулы I I с имидазолом) используют инертные полярные. оРганические растворители, няпримев простые эфиры, в частности циклические эфиры, например диоксан или тетрягидроф ноан, нитрилы, в частности низшие алкилнитрилы, например BIIpToHHTрил. амиды, в частности низшие диалкиламиды, например диметилформямид, и с льфоксиды, в частности низшие диалкилсульфоксиды, ттяпттиметт,тиметилсульфоксид.

40 Если R4 означает хлор или бром, то реакпию предпочтлтельтто проводят в пписутствии связыватощего кислоту средства. Целесообрязпо ттспользовать соответствующий избыток имидазола. Возможно также применение из45 вестных органических, связывающих кислоту средстг, например триэтплямина или пиридиня.

Температуру реакт ии в ст,"чяе. если R4 означает хлотт или бром, можно вярьиповать в широких пречелах, няпрттметт от 50 до 150 С, ппедпочтительно от 80 до 150 С.

Для проведения предлагаемого способа в случае, если R4 означает хлор или бром, на ! моль соединения форм1.льт II желательно использовать приблизительно 1 — 5, предпочтительно 1 †),5 моль имидазоля и 1 — 10. предпочтительно 1 — 2 моль связывающего кислоту средства.

Выделение и очистку проводят известными методами.

Следуюшие примеры иллюстрируют предлагаемый способ.

Пример 1. Гидрохлорид 2- (2,5-дихлорфенокси) -4.4-диметил-1- (1-имидазолил) - пентан3-она, 501671

29,1 г (0,1 моль) 2-(2,5-дихлорфенокси)-1окси-4,4-диметилпентан-3-она растворяют в

200 мл толуола, прикапывают 10,2 г (0,14 моль) имидазола и кипятят реакционную смесь в течение 3 час с водоотделителем. Затем раство- 5 ритель отгоняют в вакууме и к полученному маслу добавляют 10 мл воды и экстрагируют хлористым метиленом (2>(100 мл) .

Органическую фазу промывают водой (2X50 мл), сушат над сульфатом натрия и от- 10 гоняют растворитель в вакууме.

Получают масло, которое растворяют в 50 мл простого эфира и добавляют 50 мл насыщенного сухим хлористым водородом простого эфира. Растворитель отгоняют в вакууме, оста- 15 ток растворяют в смеси 500 мл лигроина и

300 мл этилацетата и с обратным холодильником нагревают до кипения. После осторожного сливания полученного раствора и охлаждения его осаждаются 18,5 г (49 /О от теории) гидро- 20 хлорида 2-(2,5-дихлорфенокси) - 4,4-диметил1-(1-имидазолил)-пентан-3-она в виде бесцветных кристаллов; т. пл. 162 С (разложение).

Пример 2. 2-(2,5-Дихлорфенокси) -1-окси4,4-диметилпентан-3-он. 25

26,1 г (0,1 моль) 1- (2,5-дихлорфенокси) -3,3диметилбутан-2-она растворяют в 200 мл этанола, добавляют 20 г (0,24 моль) 40 /о-ного раствора формальдегида и затем приблизительно

5 мл 10 -ного едкого натра до рН 9. Реак- ЗО ционную смесь в течение 3 час нагревают с обратным холодильником и в вакууме отгоняют растворитель. Образовавшийся осадок отфильтровывают и промывают петролейным эфиром.

Фильтрат упаривают в вакууме. В остатке по- 35 лучают масло: сырой 2-(2,5-дихлорфенокси)-1окси-4,4-диметилпентан-З-он.

Пример 3. 1-Имидазолил- (1) -2-фенокси4,4-диметилпента н-З-он.

24 г (0,1 моль) l-хлор-2-фенокси-4,4-диметилпентан-3-она с показателем преломления п

l,5081 прибавляют к раствору 13,6 r (0,2 моль) имидазола в 150 мл безводного ацетонитрила.

Полученный раствор в течение 4 час с обратным холодильником нагревают до кипения, затем растворитель отгоняют в вакууме. Остаток промывают водой, растворяют в хлористом метилене и сушат сульфатом натрия. После отгонки растворителя получают 25,3 г (93О/О от теории) 1-имидазолил- (1) -2-фенокси-4,4-диметилпентан-3-она в виде масла с показателем преломления п 1,5193, которое постепенно кристаллизуется и затем имеет т. пл. 73 — 75 С (перекристаллизовапо из петролейного эфира) .

Пример 4. 1-Хлор-2-фенокси-4,4-диметилпентан-З-он.

22,3 r (0,1 моль) l -окси-2-фенокси-4,4-диметилпептап-3-она (получение аналогично примеру 2) растворяют в 120 мл метиленхлорида и к этому раствору при комнатной температуре прикапывают 7,3 мл (0,1 моль) тионилхлорида. Начало реакции можно ускорить незначительным нагреванием. По истечении 3 час реакции при комнатной температуре растворитель в вакууме отгоняют и маслянистый остаток сушат в высоком вакууме.

Получают 21,8 г (91 от теории) 1-хлор-2фенокси-4,4-диметилпентан-З-она в виде маслянистого остатка с показателем преломления п

1,5081.

Остальные исходные вещества можно получить таким же способом.

По предлагаемому способу согласно примерам 1 — 2 получают приведенные в таблице соединения.

501671

Rgf

Пример

Ra

СО C (С11з)з

СО

С(СН) С (СНз)з

СО

102 †1

С (0H3)3

СО

СО

10

82 — 90

С (СНз)з

СО

СО

С (СНз)з

12

СО

С (СНз)з

СО

С (СНз)з

СО

С (СНз)з

С (СНз)з

111 †1

СО

105 †1

СО

+ (СНЭ)з сн,он

С).

С1

Я з Положение группы СН,ОН неизвестно, Точка плавлеиия, С

Гидрохлорид

127

Гидрохлорид

118

Гидрохлорид

148 †1

Гидрохлорид

146 †1

Гидрохлорид

180 †1

Гидрохлорид

135

Гпдрохлорид

147 †1

Гидрохлори z

144 †1

501671

Продолжение

Точка плавления, С

R3

R4/

Пример

Х

С (СНз)з СО

Гидрохлорид

143 †1

Н

Гидрохлорид

164 †1

С (СНз) 3 СО

Н3

Н С113 /

19

С (СНз)з СО

Гидрохлорид

157

Формула изобретения к ! I х

СН вЂ” С вЂ” Т вЂ” R

yR3

15

Составитель Я. Возный

Редактор Л. Герасимова Техред Е. Подурушина Корректор О. Тюрина

Заказ 1363/11 Изд. № 1129 Тираж 575 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Типография, пр, Сапунова, 2

Способ получения 1-этилимидазолов формулы 1 где R — водород, алкил, алкенил, циклоалкил, циклоалкенил, незамещенный или замещенный арил, незамещенный или замещенный аралкил;

R — алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, незамещенный или замещенный арил, незамещенный или замещенный аралкил;

R3 — водород, алкил, алкенил, циклоалкил, циклоалкенил, незамещенный или замещенный арил, незамещенный или замещенный аралкил;

Y — кислород или сера и

Х вЂ” СО-группа или ее функциональное производное, или их солей, отличающийся тем, что соединение формулы I I

R1

R4 — H,С вЂ” С вЂ” Y — R2 !

Х вЂ” R II где К, Кз, R, Х и Y имеют вышеуказанные значения и

К4 означает хлор, бром или гидроксильную группу, подвергают взаимодействию с имидазолом, с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли известными приемами.