Способ получения оксипиримидинов
ОПИСАНИЕ
ИЗОБРЕТЕН ИЯ
К ПАТЕНТУ
Своз Советских
Социалистичвских
Республик (11) 505362 (61) Дополнительный к патенту— (51) М. Кл.
С 07 О 239/52 (22) Заявлено 26.03.74 (21) 1839308/2008490/23-4 (23) Приоритет 13,10.72 (32) 29.10.71
Государстаениый комитет
Совета Министров СССР по делам изооретоний и открытий (31) 194006 (33) США (43) Опубликовано 28,02.76. Бюллетень № 8 (53) УДК
547.854, .02 (088.81 (45) Дата опубликования описания 06.08.77
Иностранцы
Христофер Эндрю Липииски, Джон Джеррит Стам, Джеральд Джорж Дианджемк (США) н Ганс Юрген Эрнест Гесс (ФРГ) (72) Авторы изобретения
Иностранная фирма
"Пфайзер Инк" (США) (71) Заявитель (54) СПОСОЬ ПО!1УЧЕИИЯ ОКСИПИРИМИДИНОВ
R,/ () К!
О
В
И-С.-С-ОВ в
СИОН
Изобретение относится к новом> способу иолу чения ок сипи римидинов, обладающих лучшими биологическими свойствами, чем известные аналоги.
Способ основан на известной реакции взаимодействия Р- альдегидоэфира с тиомочевиной в присутствии основания.
Предлагаемый способ получения оксипиримидинов общей формулы (! ) ОН где R -- атом водорода, атом гало«сна, алкнлрапикал с 1--3 атомами углерода, метоксн нли карбоксигруппа; атом водорода, атом хлора, метилрадикал, или их солей, заключается в том, что натриевую сонь соединения общей формулы (I! )
Нт
2 где R> и 8, — имеют вышеуказанные значения, Ф а 8, — алкнлрадикал с 1-3 атомами углерода, подвергают взаимодействию с тиомочевиной в присутствии метилата натрия в среде этанола с последующим подкислением и десуньфировапием образующегося тиоурацила и выделением целевого продукта в свободном состоянии или в виде соли известными приемами.
Соединения общей формулы (I!) получаю при взаимодействии фенола или замешенного фенола с этилхлорацетатом в присутствии этилата натрия с образованием феноксиацетата, который реагирует с металлическим натрием или гидридом натрия и метилформиатом B среде этилового эфира с образованием натриевой соли этилфеноксиокси. ак рилата, 20 Полученный акрилат затем нагревают «тиомочевнной в присутствии метилата натрия в среде этанола. Продукт подкисняют, отфильтровывают и перекристаллиэовывают из смеси растворителей
Эз
25 хлороформ (этиловый спирт) - уксусная кислота™с образованием фенокситиоурацила.
505362
Температура плавления, С
166,0 — 167,0
172,0 — 174,0
146,0-147,0
122,0 — 124,0
279,5 — 281,5
189,5 — 19),0
158,0 — 160,0
143,0 — 145,0
159,0 — 161,0
165,0 — 166,0
Н
E?
Н
Н
Н
О-- С! м . — «.!?з м — C! м-- C!
CI
s « С-Нз
СН, СО Н
Н
Н
Н
25 он .
40
О !! о-е-с-ов, И
СИОН
ЦНИИПИ Закаэ 1126/510 "Тираж 76 Подла иое
Филиал ППП "Патент", г. Ужгород; ул. Проектная, 4
Фенокситиоурацил затем десульфируют с использованием, . например, никеля Ренея в метилате натрия. Конечные продукты — феноксиоксипиримидины — получают в результате последующего подкисления и фильтрации.
Оксипиримидины общей формулы (I) могут быть получены в виде солей, содержащих такие авионы, как: гидрохлорид, гидробромид, гидроиодид, сульфат или бисульфат, фосфат или кислый фосфат, ацетат, малеат, фумарат, оксалат, лактат, тартрат,цитрат, глюконат, сахарат и n — толуолсульфонат.
Их можно получи гь и в виде солей, растворимых в обычных растворителях, т.е. солей поликарбоновых кислот — лимонной, винной, малеиновой, фумаровой, щавелевой. Способ позволяет также получить оксипиримидины в виде нетоксичных солей таких металлов, как натрий, кальций и калий, а также солей, образованных аммонием н замещенным аммонием.
Пример!. Нагревают 55 г натриевой соли этил - а - (n-хлорфенокси) - ?3 - оксиакрилата, 23,6г тиомочевины и 16,6г метилата натрия в
200 мл этилового спирта в течение 14 час. Растворитель выпаривают, остаток растворяют в 200мл воды со льдом, подкисляют до рН 5,0 концентрированной хлористоводородной кислотой, перемешивают 20 мин, а осадок отфильтровывают с образованием 77,6 г сырого продукта. После перекристаллизации из смеси хлороформ (этиловый спирт) — уксусная кислота получают 42,0 г прозрачных, белых микрокристаллов 5 - (и - хлорфенокси) - 2- тиоурацила; т. пл. 286 — 287 С, Далее прибавляют 30,0г 1икеля Ренея небольшими порциями к раствору, содержащему 30мл воды, 1,2г едкого патра и 3,5r 5 - (n - хлорфенокси) - 2 - тиоурацила, при 60 С {масляная баня) в атмосфере азота. Затем фильтрат (полученный после отфильтровывания никеля Ренея) выливают на лед и подкисляют до рН 3,0 концентрированной хлорнстоводородной кислотой. После перемешивания в течение 5 мин осадок отфильтровывают, промывают этнловым эфиром и сушат на воздухе, в результате чего получают 1,5 г белого порошка 5 - (n - хлорфенокси) - 4 - оксипиримидина, т. пл, 163-164 С.
Вычислено,%: С 54,37; Н 3,17; N 12,59;
С! 15,92.
С аН CIМаОа
Найдено,%: С 54,21; Н 3,39; и 12,57; CI 15,46.
В таблице приведены соединения общей формулы (I), которые могут быть получены по предлагаемомуу способу.
Пример 2. 1!олучение соединений общей фор. мулы (II). . Вводят во взаимодействие 61,0 r этилхлорацетата и 64,0г хлорфенола в присутствии этилата натрия.
Получают 69,5 г этил - n - хлорфеноксиацетата, 20 т.пл. 49 — 51оС. К раствору последнего в 150 мл этилового эфира прибавляют 8,3 г металлического натрия и 39,0г метилформиата, и получают 55,7 мелкокристаллической натриевой соли этил - а - (п- хлорфенокси) - P - оксиакрилата.
Формула изобретения
Способ получения оксипиримидинов общей формулы (I) ЗО
В
ll, -О где Я1 — атом водорода, атом галогена, алкилрад кал с 1 — 3 атомами углерода, метокси — или карбоксигруппа;
R2 — атом водорода, атом хлора, метилрадикад, или их солей, отличающийся тем, что натриевую соль соединения общей формулы (! I) !! 2 где Rs и В2 имеют вышеуказанные значения, а
Яа — алкилрадикал с 1 — 3 атомами углерода, 50 подвергают взаимодействию с тномочевиной в прибутствии метилата натрия в среде этанола с последующим подкислением и десульфированием образующегося тиоурацила и выделением целевого продукта в свободном состоянии или в виде соли
55 а1звестными приемами.
