Способ получения 2н-3-изохинолонов

 

О П И С А Н И Е (> ) 507235

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

Союз Советских

Социалистических

Республик

К ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту (51) М. Кл. С 07D 217/04 (22) Заявлено 15.06.73 (21) 1932091/23-4 (23) Приоритет — (32) 16.06.72 (31) 28226 (33) Великобритания

Опубликовано 15.03.76. Бюллетень № 10 (53) УДК 547.831.7 (088.8) Дата опубликования описания 18.01.77 (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Жан-Пьер Жюль Герц и Раймон Арман Линц (Бельгия) Иностранная фирма

«ЮКБ С. А.> (Бельгия) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2Н-3-ИЗОХИНОЛОНОВ

Изобретение относится к получению 2Н-3изохинолонов, являющихся промежуточными продуктами для изготовления фармацевтических препаратов, красителей, антиоксидантов и фотографических реактивов.

ЗгО а00Н вЂ” Нь1 (Я 0 нг 1

МлО

30 г

0 3,0

МефН CON(Me)а

0 CA0H gH 011 з

ЫС1

ЯгО г

310 (0ОН

320 гг10 0

В О ЮМе г

R|0

C0N(Me), гг 10

Государственный комитет

Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

Известный способ позволяет синтезировать в 4 стадии 2Н-3-изохинолон, замещенный метоксигруппами в бензольное ядро, исходя из

4,5-диметокси - 2 - хлорметилфенилуксусной

5 кислоты, но общий выход составляет только

13,3%

507235

3 (R =R,==ÑÍ )

Однако известный способ не позволяет получить целый ряд замешенных 2Н-3-изохинолонов, обладающих ценными свойствами.

Э

Описываемый способ получения 2Н-3-изохинолонов соответствующих общей формуле

>о

15 в которой Я и Rq означают независимо один от другого водород, галоген, алкильный радикал или алкоксирадикал, содержащий 1 — 6 атомов углерода, или арильный радикал, замещенный или нет;

R и R4 означают независимо друг от друга водород, или алкильный, алкенильный, алкинильный, циклоалкильный, арильный, аралкильный, замещенный или нет, радикал, заключается в том, что N - формил - 2 - фенилацетамид общей формулы в которой R, R, R и R4 имеют указанное выше значение, обрабатывают агентом циклодегидратации, и из полученной соли изохино- 35 лона в случае необходимости выделяют изохинолон известным способом с помощью основного вещества.

В указанных формулах 1 и II Ri и К означают, каждый, водород, галоген, например 40 фтор, бром (предпочтительно хлор), алкильный или алкоксирадикал, содержащий 1 — 6 атомов углерода, например метил-, метокси-, этил-, этокси-, пропил-, пропокси-, изопропил-, изопропокси-, н-бутил-, и-бутоксигруппа и так 45 далее, арильный радикал, такой как фенил или нафтил, который может иметь по меньшей мере один заместитель, например галоген, такой как фтор, хлор или бром, низший алкильный радикал, такой как метильный, 50 этильный, пропильный радикал и т. д., низший алкоксирадикал, такой как метокси-, этокси-, пропоксирадикал и т. д.

Радикалы R> и R4 в формулах 1 и II означают, каждый, водород, алкильный радикал, 55 содержащий 1 — 6 атомов углерода, такой как метил, этил, пропил, и-бутил и т. д., низший алкильный радикал, замещенный, например, алкоксигруппой, такой как метокси метил, и т. д., алкенильный радикал, содержащий 60

2 — 6 атомов углерода, такой как этенил, аллил, и т. д., алкильный радикал, содержащий 2 — 6 атомов углерода, такой как пропаргиловый и т. д. циклоалкильный радикал, содержащий 3 — 6 атомов углерода, такой как б5

4 циклопентил, циклогекспл и т. д., арильный радикал, такой как фенильпый, нафтильный, толильный, ксилильный и т. д., аралкильный радикал, такой как бензильный, фенетильный и т. д., в известных случаях замещенный, например, tl-хлорфенетил и т. д.

Агентом циклодегидратации предпочтительно является минеральная кислота, например серная, фосфорная, полифосфорная, безводная галоидводородная кислота, предпочтительно в среде уксусной кислоты и т. д. Однако могут применяться и другие агенты, например уксусный ангидрид, и-толуолсульфокислота, трехокись серы, пятиокись фосфора, смесь двуокиси серы и пятиокиси фосфора, хлорокись фосфора, хлорид алюминия и окись алюминия. Предпочтительным агентом циклодегидратации является серная кислота. Для циклодегидратации N - формил - 2 - фенилацетамидов, соответствующих формуле II, до

2Н - 3 - изохинолонов, соответствующих формуле I, растворяют соединение, соответствующее формуле II, в агенте циклодегидратации, перемешивают при 0 — 60 С и составляют смесь реагировать на 1 — 48 ч.

Затем реакционную среду разбавляют водой и нейтрализуют избытком основного агента, такого как бикарбонат натрия или аммиак. Продукт реакции может быть отделен фильтрованием или экстракцией с помощью растворителя, такого, как хлороформ, хлористый метилен, нормальный бутанол.

По другому способу выделения реакционную среду (не разбавленную) добавляют непосредственно при 50 С к суспензии бикарбоната натрия в растворителе, таком как хлороформ, хлористый метилен и т. д. В этом случае фильтрованием отделяют минеральные соли, например сульфат натрия и избыток бикарбоната натрия, и фильтрат выпаривают для изолирования образовавшихся 2Н - 3изохинолонов. Они обычно являются хорошо кристаллизующимися соединениями, имеющими четкую точку плавления.

Однако 2Н-З-изохинолоны, соответствующие формуле I, могут также быть выделены в форме хорошо кристаллизующихся солей, например сульфата, либо выливая непосредственно кислую реакционную среду в этанол, в котором соли кристаллизуются, либо разбавляя водой и нейтрализуя частично (рН 4) с помощью основного агента, такого как гидроокись натрия, карбонат или бикарбонат натрия, аммиак и т. д. и отделяя сульфат изохинолона путем фильтрования.

Некоторые из N-формил-2-фенилацетамидов, соответствующих формуле II, и используемых в качестве исходных продуктов для синтеза изохинолонов, соответствующих формуле I, как например N-формил-2-фенилацетамид, являются известными соединениями.

Напротив, другие фенилацетамиды, соответствующие формуле 11, такие как N-формил-Nметил-2-фенилацетамид, или фенилацетамиды, замещенные в бензольное ядро, не известны, 507235

CH СО М С=О

R. К» 11 К

» однако их можно получить легко и с хорошимп выходами путем воздействия соответствующего фенилацетилгалогенида на формамид (в известных случаях замещенный) согласно уравнению где на1 означает галоген, и R> — R4 имеют указанное выше значение, в присутствии агента, фиксируюшего кислоту, например пиридина, и в случае необходимости соответствующего инертного растворителя, такого как ацетон, бензол, толуол и т. д.

Пример 1. Получение 2Н-3-изохинолона (известное соединение) .

В атмосфере азота растворяют 200 г N-формил-2-фенилацетамида в 1,250 мл концентрированной серной кислоты при перемешивании и при охлаждении в холодной водяной бане для поддер>кивания температуры около 20—

25 С. Реакционную среду оставляют стоять при комнатной температуре в течение 4 ч.

Серпокислый раствор затем выливают при перемещивании примерно в 4 л смеси лед— вода, не превышая температуру 50 С. Отфильтровывают, и этот раствор выливают при механическом перемещивании и при охлаждении льдом (температура реакционной среды около

20 С) в 3,5 л концентрированного аммиака.

Осадок желтого цвета 2Н-3-изохинолона отфильтровывают, промывают водой и высушивают.

Получают 72 r продукта с т. пл. 201 С, выход 40%Однако этот продукт может быть также выделен в форме сульфата. После разбавления сернокислой реакционной среды двумя объемами воды с перемещиванпем, не превышая

40 С, добавляют 2,25 л концентрированного аммиака (конечный рН 4). Образуется осадок желтого цвета сульфата 2Н-З-изохинолона, который отфильтровывают, промывают. водой и высушивают.

Получают 99 г 2Н-3-изохннолона с т. пл.

243 — 245 С, выход 40%.

Найдено, %. С 53,2; Н 4,43; N 6,80; $7,87;

НдО 4,43. (CgHyNO) g Н $04 НдО.

Вычислсно, %. С 53,9; Н 4,41; N 6,72;

S 7,75; Н»О 4,37.

Из этого сульфата можно выделить свободный пзохинолон, обрабатывая, например, суспензию 10 г этого сульфата в 100 мл воды, 10 г бикарбоната натрия или 10 мл аммиака.

Освобожденный изохинолон отфильтровывают, промывают водой и высушивают, т. пл.

203 С, 5

Зо

6

П р имер 2. Получение N-метил - 2Н - 3изохинолона (известное соединение) .

Раствор 80 r N-формил - N - метил - 2-фенилацетамида в 200 мл концентрированной серной кислоты оставляется стоять в течение

12 ч при комнатной температуре в атмосфере азота.

Этот раствор затем выливают при перемешивании в 1 л этилового спирта и охлаждают в ледяной бане для поддержания температуры около 20 — 30 С.

Полученный кристаллический продукт отфильтровывают, промывают ледяным этанолом, затем высушивают. Получают 70 r продукта с т. пл. 235 — 236 С, выход 60%.

Найдено, %. С 46,9; Н 4,39; N 5,40; S 12,40.

С1дНдИО Нд$04.

Вычислено, /д. С 46,6; Н 4,29; N 5,45;

S 12,45.

Этот продукт вполне стабилен, тогда как свободный N - метил - 2Н вЂ” 3 - изохинолон крайне способен окисляться.

Для выделения свободного N- метил-2Н-3изохинолона поступают следующим образом.

70 г сульфата N-метил-2Н-3 — изохинолона растворяют в 900 мл воды в атмосфере азота.

Добавляют 75 г бикарбоната натрия и смешивают все с 500 мл хлороформа. Путем декантации получают хлороформный раствор N-метил-2Н-З-изохинолона, который может быть высушен над сульфатом натрия и применяться как таковой или в концентрированном виде для последующей реакции.

Получение N - формпл — N - метил - 2 - фспнляцетямнда (новое соединение).

К раствору 59 г (1 моль) монометилформамида и 79 r (1 моль) ппридпна в 200 мл ацетона медленно добавляют при 0 С и перемешивании раствор 120 г (0,77 моль) фенацетилхлорида в 200 мл ацетона. Перемепшвают в течение получаса на холоде, затем нагревают с обратным холодильником в течение

1/2 ч.

Реакционную среду затем выпаривают досуха и остаток суспендпруют в 500 мл охлажденной воды. Перемешивают падле>кащим образом, продукт отфильтровывают, промывают его водой и перекристаллизовывают из диизопропилового эфира. Вторая перекристаллпзация цз этилового спирта дает чистый продукт с т. пл. 65 — 66 С.

Выход около 50%.

Сырой N - формпл - N - метил - 2 — фенилацетамид необязательно считать для реакции ппклодегидратацпи. Продукт после отделения выпариванием растворителя и суспендпрования в воде отфильтровывают и надлежащим образом высушивают, после чего он может быть непосредственно использован для реакции в концентрированной серной кислоте.

В этом случае выход N - метил - 2Н - 3-изохинолона с т. пл. 235 †2 С, рассчитанный по отношению к количеству используемого фенацетилхлорида составляет 40 — 45%.

507235

Температура плавления, С

Примечания:

5-СН, 5-СНз

6-СНз

6-и 8-СНз

7-С Н

6- и 8-CäÍ

6-ОСНз

6-F

8-F

6-Cl

8-CI

Н

Н

Н

Н

8-СНз

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

СНз

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н вЂ” СН, СН,— С,Н, Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

213 — 215

237 †2

241 †2

168 †1

149 †1

122 †1

229 — 230

128 — 130

221

137 †1

279 — 280

Н вЂ” С4Н, С,Нз сульф ния ата.

Пример 3. Получение 7-метил-2Н-3-изохинолона (новое соединение).

0 сн

124 r N - формил - 2 - (n-метилфенил)-ацетамида в 400 мл концентрированной серной кислоты выдерживают в течение

15 ч при комнатной температуре в атмосфере азота.

Реакционную среду затем выливают в хорошо перемешиваемую и поддерживаемую около 20 С суспензию 1,2 кг бикарбоната натрия примерно в 3,6 л хлороформа. Перемешивают в течение 1 ч, отфильтровывают от минеральных солей, промывают их последовательно хлороформом и метанолом и промывную жидкость добавляют к фпльтрату. Фпльтрат затем выпаривают досуха и остаток перекристаллизовывают из этанола.

Полученный кристаллический продукт плавится при 220 — 222 С. Выход составляет 35%.

Найдено, %: С 76,0; Н 5,77; N 8,89.

СыН9МО.

Вычислено, %: С 75,5; Н 5,66; N 8,80.

Пример 4. Получение 6,7-диметокси-.N-метил-2Н-3-изохинолона (известное соединение).

Раствор 6,55 г (0,0276 моль) N-формил-Nметил - 2 - (3,4-диметоксифеннл) -ацетамида в

25 мл концентрированной серной кислоты оставляют стоять в течение 16 ч при комнатной температуре в атмосфере азота.

Этот раствор затем выливают по каплям, все время перемешивая, в 150 мл абсолютноПримечания: 1) Точка плавле

35 го спирта. Полученный кристаллический продукт отфильтровывают, промывают ледяным этанолом, затем высушивают. Изолируют 6,1 r продукта с т. пл. 258 — 260 С. Выход 66%.

Найдено, %: С 42,6; Н 5,06; К 4,23.

С H 3NO Ня$04 НзО.

Вычислено, %: С 42,9; Н 5,07; N 4,18, Получение N - формил - N - метил - 2-(3,4диметоксифенил) -ацетамида.

К раствору 12,5 г (0,33 моль) N-метилформамида и 13,2 r (0,167 моль) пиридина в 50 мл ацетона добавляют медленно при температуре около 0 С (и при перемешиванни) раствор

35,5 г (0,165 моль) хлорангидрида гомоверартровой кислоты (3,4-диметоксифенилуксусной кислоты) в 25 мл ацетона. Перемешивают еще 1/2 ч на холоду, затем нагревают при наличии флегмы в течение 1/2 ч.

Реакционную среду затем выпаривают досуха. Остаток растворяют водой и экстрагируют два раза хлороформом. Органический раствор высушивают над сульфатом натрия, затем перегоняют под давлением 0,005 мм.

Получают 31 г продукта, перегоняющегося при 160 — 166 С. Этот продукт перекристаллизовывается из 30 мл абсолютного этанола.

Изолируют 23,3 r продукта с т. пл. 65 — 66 С.

Выход 59 2%.

Найдено, %: N 5,91.

Вычислено, %: N 5,90.

Пример 5. 2Н-З-изохинолоны, указанные в следуюгцей таблице, являются новыми продуктами, которые получаются по методу, описанному в примере 1 пли 3. Полученные выходы изменяются между 15 и 65%.

507235

10 и

0 0

- r.H — г — !i — г — 11 (11) / з

Составитель Н. Нехаев

Редактор Л. Новожилова Техред Т. Писакина Корректор О. Тюрина

Заказ 2540/2 Изд. № 1808 Тираж 575 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Я-35, Раушская наб., д. 4/5

Типография, пр. Сапунова, 2

2) Полученные продукты являются смесями изомеров 6 и 8.

Так, ядерный магнитный резонанс (ЯМР) продукта б- и 8-СНз показывает, что имеется смесь, содержащая около 60% 8-СН, и 40% б-СН3. В случае смеси изомеров 6- и 8-этил, она содержит 65% пзомера 6 и 35% изомера 8. Изомер 6-этил имеет т. пл. 238 — 241 С.

3) Точка кипения при давлении 0,01 мм Н.

Этот продукт, мало стабильный, дает хорошо кристаллизуемый хлоргидрат СдН1з1Х10. НС1 с т. пл. 157 — 159 С (смесь спирт — простой эфир).

Найдено, %: С 65,6; Н 6,8; N 5,63; С1 14,3.

Вычислено, %: С 66,0; Н 6,4; N 5,90; С114,9.

4) Точка плавления кристаллического сульфата (этанол) C«H>pNO H SO4 Н О.

Найдено, %: С 55,8; Н 4,5; iN 3,9; Н О 4,9.

Вычислено, %. С 55,0; H 4,3; N 4,1; Н О 5,1.

5) Этот продукт известен.

Формула изобретения

1. Способ получения 2Н-3-изохинолонов общей формулы 1 в которой Ri и R означают независимо друг от друга водород, галоген, алки IbHbIH радикал или алкокснрадпкал, содержащий 1 — 6 атомов углерода, незамещенный арильный радикал или арильный радикал, замещенный галогеном, низшим алкильным или низшим алко ксир адикалом;

R3 и R4 означают независимо друг от друга

5 водород, алкильный радикал, имеющий 1—

6 атомов углерода, замещенный или незамещенный алкенильный пли алкпнильный радикал, имеющий 2 — 6 атомов углерода, циклоалкпльный радикал, имеющий 3 — б атомов

10 углерода, арильный радикал или аралкильный радикал, замещенный или незамещенный, отличающийся тем, что циклпзуют

N - формил — 2 - фенилацетамиды общей формулы 11

15 в которой Ri, Rp, Rs» R4 имеют указанные вы25 ше значения, с помощью агента циклодегидратации, с выделением целевого продукта известными приемами.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что агентами циклодегидратации являются

30 серная, фосфорная, полифосфорная или безводная галопдводородная кислоты в среде уксусной кислоты.

3. Способ по пп. 1 — 2, отличающийся тем, что агентом цпклодегидратацпи является

35 серная кислота.