Способ получения хинолиновых или изохинолиновых производных 3-кетостероидов

 

(t>) 521282

Республик

ИЗОБРЕТЕНИЯ (61) Дополнительное к авт. свид-ву (22) Заявлено 12.09.74 (21) 2058815/04 с присоединением заявки № (23) Приоритет (43) Опубликовано 15.07.76.Бюллетень № 2 (45) Дата опубликования описания1.2.10.76 (512 M.

С О7 J 73/00

Государственный комитет

6оввта Министров СССР ио делам иэооретений

И:DTKPblTHM (53) УДК 547,689.6.. 07 (088. 8) (72) Авторы изобретения

Л. Н. Воловельский, H. В. Попова, М. Я. Яковлева и С. А. Коротков (71) Заявитель Харьковский научно-исследовательский институт зндокринологии

И ХИМИИ ГОРМОНОВ (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ХИНОЛИНОВЫХ ИЛИ ИЗОХИНОЛИНОВЫХ

ПРОИЗВОДНЫХ 3-KETOCTFPOHQOB

О

Изобретение относится к способу получения новых трансформированных стероидов„ содержащих гетероциклический заместитель и обладающих потенциальной физиологической активностью.

Известно, что при взаимодействии стероидных кетонов и D -гомолактонов с изохинолином в присутствии хлористого бензоила в апротонном растворителе образуется

М -бенэоильное иэохинолиновое производное стероидных кетонов и Э -гомолактонов.

В случае, если стероид содержит вторичную, гидроксильную группу, например тестостерон, лроисходит ее бензоилирование. Известно также образование индольных произ водных стероидных кетонов и D -гомолак- тонов при взаимодействии соответствующего кетона или О -гомолактона с индолом в присутствии хлорной кислоты, При применении условий взаимодействия стероидных кетонов с индолом к хинолину или изохинолину получаются свободные хиНОЛИНОВЫЕ И ИЗОХИНОЛИНОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ с предголагаемой повышенной физиологически кой активностью по сравнению с иэвестныщ ми Й -бенэоилированными изохинолиновыми

; производными.

При взаимодействии с 3,17-дикетонами или 3-кето- 2 -гомолактонами хинолин или иэОхинолин в Отличию От индОла Образуют

И только монопроизводное по С<д и и по С, . если С уже имеет заместитель.

521 282

Предлагаемый способ получе«{«{. хино;,иновых или изохинолиновых производных 3-кетостероидов, заключается в том, что стероидный кетон подвергают взаимодействию

l0 с хинолином илн изохинолином в присутст— вии хлорной кислоты при нагревании с посл дующим выделением целевого продукта изв ест ны ми приемами.

Реакция протекает преимущсственно при

200-210 С в < -метилнафталине.

Пример 1. Смесь 2 r дигидротес-. тостеронбензоата, 4 мл изохинолина, 2 мл

70%-ной хлорной кислоты и 10 г Р -метилнафталина нагревают в течение 5ч при о температуре 200-210 С. Получейную смесь разбавляют ацетоном, добавляют 30 мл

20%-ного амл{иака н летучие вещества отгоняют с водяным паром. Выпав««<нй продукт отфильтровывают и сушат при комчватной температуре. В«.<деляюь 3,6 г твердого продукта, который растворяют в метиловом спирте и нагревают в течение 0,5 ч с 0,2г активированного угля. Отфильтровывают от угля и растворитель эвакуируют полностью.

Полученный остаток дважды перекристаллизовывают из эфира (1:5 и 1:10). ВыI делено 1,2 r (45% от теорет.) 2(1, 2—

-д{{гидроизохи«{ол «<л-1 ) -,э с -а ндростанолI о

-17 Р-он-З,бензоата с т. пл. 170-172 . 3

Найдено,%: Й 2,5, Сзк Н4ь NO3. Вычислено,% . 2,7.

ИК-спектры: СΠ— 1710; изохинолиновый цикл — 1630; 1600, 1575, 1510; С вЂ” 1{(,щ вторичного амина 1280 см . Л вЂ” 220 им, Л тп аъ ,и,,„- 270 нм.

Пример 2. Смесь 1 r дигидротсстололактона, 4 мл изохинолина, 2 мл 70%- 45 ной хлорной кислоты, 10 г Р-метилнафталина нагревают в течение 5 ч при 200-210 С.

Затем реакционную массу разбавляют ацетоном, добавляют 30 мл 20%-ного аммиака и летучие вещества отгоняют с водяным 50 паром. Продукт отфильтровывают, а маточник экстрагируют хлороформом (3 раза по

50 мл) и растворитель отгоняют. Полученный продукт и остаток после экстракции растворяют в метиловом спирте, раствор нагревают в течение 0,5 ч с 0,2 r активированного угля, затем отфильтровывают от угля и растворитель отгоняют полностью.

Остаток перекристаллизовывают из эфира (1:5). Выделено 0,5,r (70%) 2(1, 2 - ®

-дигигроизохинолил-1 )-дигидротестололако тона с т. пл, 127-130 .

Найдено,%: Й 3,54.

Ciel 38 NOR °

Вычислено,%: <. 3, 2 i.

Л,„ц, 220 нм, М 270 нм.

77{ ц «{

ИК-спектры: СО 1740; изохинолиновый цикл 1640, 1560, 1510; С К вторично. амина 1280 см

Лналоги*<«{о получают; 2-изохинолилдигидротестостерон-1 7-бензоат, т., пл. 1 70— — 172 С, выход 45%.

Найдено,%. М 2,5.

СЪ Н4Ъ "03

Вычислено,%: И 2,7.

Л х 220 «{л{ Л Ä270 м.

V 1710, 1600, 1630, 1575, 1510, 1280.

2-Изохинолилдигидротестостерон, т. пл.

117-120 С, выход 56%.

Найдено,",6: N 3, 29.

C2B l (39 h 0z

Вычислено,%: " 3, 35.

Л 220 нм, Л 260 нм. 1 3300-3500, 1710, 1630, 1570, 1510, 1280, 2 А-метил-4-изохинолилдигидротестостерон, т. пл. 135-138 С, выход 57%.

Найдено,%: М,31, - 9Н "0 .

Вычислено,%: " 3, 29.

Л,„„„,218 нм, Л „„260 нм, 1730, 1640, 1570, 510, 1280, 2-Изохинолилдигидротестолактон, т. пл, о

127-130 С, выход 70%.

Найдено,%: И 3, 54.

С29Н38 МОЪ

Вычислено,%: <{«3,25.

Л „сц,220 нм, Л,„ „270 нм, Ч 1760, 1710, 1640, 1510, 1560, 1280.

2-Изохинолил-5{{(-андростандио -3,17, т. пл. 155-158 С, выход 62%.

Найдено,%: N 3,69.

Н„NO>.

Вычислено,%: М 3, 36, l

Пример 3, 2-(хинолил-2 )дигидротестостерон. Смесь 2 г дигидротестостерона, 4 мл хинолила, 4 мл хлорной кислоты (67%) и 10 мл Р -метилнафталина нагрео вают при 200-210 С в течение 5 ч. 3атем добавляют 30 мл 20%-ного раствора аммиака и летучие компоненты отгоняют с паром. Выделено 2,2 r сырого продукта.

Для очистки «оследний растворяют в 2 л метилового спирта, добавляют О, 1 r акти521282

Составитель E. Попова

Редактор Л. Емельянова Техред А. Богдан.. Корректор . A. Лакида

Заказ 4900/545 Тираж 575 Подписное

UHHHIIH Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

11 3035, Москва, Ж-35, Раушская. наб., д. 4/5

Филиал ППП Патент, г. Ужгород, ул. Проектная, 4 вированного угля и наг еваюг в течение

0,5 ч, отфильтровывают отугля и выпаривают. Остаток перекристаллизовывают из эфира (1:5), затем из этилацетата (1:5). Выделено 0,9 г (32% теоретического) 2-(хи- 5 чолил-2 )дигидротестостерона с т. пл. 238240 С.

Найдено,%: " 3, 6 2.

С ф - О а

Вычислено,%; Й 3,37. 10

ИК-спектр; 1375, 1460, 1590 (хинолиновый цикл); 3400 (OH); 1740 (C=O)", 1380 (С= N). см !

Пример 4. 2-(хинолил-2 )дигидротестололактон. Смесь 0,5 г дигидротесто- !5 лолактона, 3 мл хинолина, 1 мл хлорной кислоты и 5 мл Р -метилнафталина нагрео вают при 200-210 С в течение 5 ч. Затем разбавляют 10 мл 20%-ного аммиака и летучие продукты отгоняют с водяным паром. 20

Выделено 1,0 г сырого продукта, который растворяют в 1 л метилового спирта и нагревают с 0,1 г активированного угля в течение 0,5 ч; растворитель упаривают до конца. Выделившийся продукт кристаллизуют из эфира (1:5), затем из этилацетатй (1:5).

Выделено О 43 r (61% теоретического) 2„1

-(хинолил-" . )дигидротестололактона с т. пл.

268-270 С.

Найдено,%: М 3, 86, ЗО

С в Hq "0>

Вычислено,%: И 3, 26.

ИК-спектр: 1370, 1455, 1595 (хинолиновый цикл); 1715 (С=О); 1380 (С= М). см

П р и м e p 5 )(хин лпл- -" c4, л тилдигидротестостерон. Смесь ",О г

-метилдигидротестостерона, 4 мл хинолина.

4 мл хлорной кислоты (С>7" ) и Я О мл Ъо, -метилнафталина нагревают при 200-.".EO ( в течение 5 ч. После аналогичной обрабог;ки и кристаллизации из эфира (l 5), затсм из этилацетата (1; 5) выделено 1, 2 г (44% теоретического) 4(хиполнл-- )-2с(-метил/ дигидротестостерона, плавяшегося при 274276 С.

Найдено,%: Й 3,46.

СтдН а ИО

Вычислена,%: Й 3, 26.

ИК-спектр: 1370, 1 460, 1590 (хинолиновый цикл); 138 (С= Й); 1720 (С=О);

3380 (ОН) см

Формула. изобретения

1. Способ получения хинолиновых или изохинолиновых производных 3-кетостероидов, о т л и ч а ю ш и и с я тем, что соответствуюший стероидный кетон подвергают взаимодействию с хинолином или изохинолином в присутствии хлорной кислоты при нагревании в высококипяшем углеводо-роде, с последуюшим выделением целевого продукта известными приемамн.

2.Способпоп. 1, отлич аюший.;с я . тем, что процесс проводят в Р -ме тилнафталине при 200-210 С.