Карбоксифениламиды 1-окисей никотиновой или изоникотиновой кислоты, обладающие противовоспалительной активностью, и способ их получения
зт йд, 1- : i;"(О ИС Й-Й
ИЗОБРЕТЕНИЯ
К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ
9878
Союз Советских
Социалистических
Республик (61) Дополнительное к авт. свид-ву (22) Заявлено 04.06.75 (21) 2150345/04 с присоединением заявки № (23) Приоритет
Опубликовано 25.12.76. Бюллетень № 47
Дата опубликования описания 25.01.77 (51) М. Кл.2 С 07D 213/56
А 61К 31/44
Государственный комитет
Совета Министров СССР па делам изобретений и открытий (53) УДК 547.826.1 (088.8) (72) Авторы изобретения
В. Ф. Даниленко, Ф. П. Тринус, В. А. Портнягина, Т. К. Рябуха и Б. М. Клебанов
Киевский научно-исследовательский институт фармакологии и токсикологии (71) Заявитель (54) КАРБОКСИФЕНИЛАМИДЫ 1-ОКИСЕЙ НИКОТИНОВОЙ
ИЛИ ИЗОНИКОТИНОВОЙ КИСЛОТЫ, ОБЛАДАЮЩИЕ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНОЙ АКТИВНОСТЬЮ, И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ . соын
N к
Изобретение относится к новым химическим соединениям, конкретно к карбоксифениламидам 1-окисей никотиновой или изоникотиновой кислоты общей формулы где R=o-, м-, или n=COOH, и способу их получения. Карбоксифениламиды приведенной структуры являются фармакологически активными соединениями, обладающими противовоспалительным, жаропонижающим и анальгезирующим действиями.
Указанные соединения, их свойства и способ получения в литературе не описаны.
Известны карбоксифениламиды никотиновой или изоникотиновой кислоты, однако данных об их противовоспалительной активности в литературе не представлено, Целью изобретения является синтез карбоксифениламидов 1-окисей никотиновой или изоникотиновой кислоты, которые могут быть использованы для получения лекарственных средств.
Карбоксифениламиды 1-окисей никотиновой или изоникотиновой кислоты приведенной формулы получают конденсацией хлорангидридов
1-окиси никотиновой или изоникотиновой кислоты с о-, м- или п-аминобензойными кислотами. Реакцию проводят в присутствии соединений основного характера, которые связывают выделяющийся хлористый водород. В качестве таких соединений целесообразно применять пиридин, триэтиламин, карбонат натрия.
Реакцию проводят при охлаждении льдом, 1О затем смесь нагревают на кипящей водяной бане в течение часа, после чего оставляют на
12 час при комнатной температуре.
Необходимые для синтеза хлорангидриды
1-окиси никотиновой или изоникотиновой кис15 лоты получают взаимодействием соответствующих 1-окисей пиридинкарбоновых кислот с хлористым тионилом при нагревании в присутствии катализатора — диметилформамида и без очистки используют в реакции с о-, м- или
20 п-аминобензойными кислотами.
Карбоксифениламиды 1-окисей никотиновой или изоникотиновой кислоты приведенной структуры представляют собой кристалличе25 ские вещества, растворимые в диметилформамиде и разбавленных кислотах.
Полученные соединения обладают противовоспалительным, анальгезирующим и жаропонижающим действиями и по этим данным
539878 дов в 11 — 12 раз ниже, чем у мефенамината натрия, и в 2 раза ни:ке, че:и у салицилата натрия, что видно из табл. 1. приближаются к прпменяемым в клинической практике салицилату и мефенаминату натрия.
В то же время токсичность полученных амиТаблица 1
Ингибирование отека, Положение амидной группы в пиридиновом кольце
Положение карбоксила в бензольном кольце
О О
Токсичность (ЛД-50), мг/кг
Соединение, )чя формалинового каолиноного
30,9 6,0
21,6 7,2
25,8 5,9
25,2 7,2
41,4 + 5,0
31,4 2,7
30,6 7,8
Салицилат натрия
Мефенаминат натрия
1,20 0,20 шивании за час прибавляют 13,7 r (0,1 моля) антраниловой кислоты в 50 мл сухого пиридина. Затем нагревают час на водяной бане, оставляют на ночь при комнатной температуре, отгоняют избыток пиридина и остаток кристаллизуют.
Пример. Смесь из 13,9 г (0,1 моля) 1-окиси никотиновой или изоникотиновой кислоты, 30 мл (0,42 моля) хлористого тионила и 5 — 10 капель диметилформамида кипятят час с обратным холодильником. Отгоняют избыток хлористого тионила в вакууме водоструйного насоса при 50, дважды прибавляют по 10 мл сухого бензола и отгоняют в тех же условиях.
К остатку прибавляют 50 мл безводного пиридина и при охлаждении льдом и перемеАналогично получают другие амиды. Свойства полученных соединений приведены в табл. 2.
Т аблица 2
Пол ожени е амидной группы в пиридиновом кольце
Положение карбоксила в фенильном остатке
Температура плавления, ОС
Вычислено
N, О/, Выход, Соединение, у, Найдено N, О, Брутто-формула
ОО
10,86; 10,94
10,98; 11,01
10,73; 10,65
10,92; 11,02
10,93; 11,05
10,60; 10,65
205 — 7
265 — 6
300 †3
260 †2
272 †2
300 где R=o-, м-, или и=СООН, обладающие противовоспалительной активностью.
2. Способ получения соединений по п. 1, отл и ч а ю щи и ся тем, что хлорангидрид
1-окиси никотиновой или изоникотиновой кислоты конденсируют с о-, м- или и-аминобензойной кислотой в присутствии акцептора хлористого водорода.
Формула изобретения
1. Карбоксифениламиды 1-окисей никотиновой или изоникотиновой кислоты общей формулы
1 СОЫН
Заказ 3023/5 Изд. Хе 349 Тираж 554
Подписное
ЦНИИПИ
Типография, пр. Сапунова, 2
II
Ш
IV
VI
II
III
IV
3
4
60,7
61,3
62,3
58,5
59,5
59,3
150
4,2
36,9
34,2
26,2
18,4
34,3
С13Н10(Ч204
С13Н101Ч,04 13H10N204 13H10N204
С13Н ОИ204
С13Н101Ч204
Анальгезия (при термическом раздражении) 40,2+ 9,8
47,1 8,4
59,8+8,5
85,9 4,1
45,7 + 6,3
55,1 + 5,0
Жаропонижа 1огцее действие (снижение в С при молочной лихорадке) 0,60 0,19
0,70 0,23
0,70 0,34
1,10 0,18
0,60 0,11
10,85
10,85
10,85
10,85
10,85
10,85
