Способ получения производных бензотиазола или их солей

 

О П И С А Н И Е 11) 556729

ИЗОБРЕТЕНИЯ

Союз Советских

Социалистимеских

Реслублик

К ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 29.03.73 (21) 1900400/04 (51) М. Кл. С 07D 277/8: (23) Приоритет — (32) 30.03.72 (31) 15018/72 (32) Великобритания

Опубликовано 30.04.77. Бюллетень № 16

Государственный комитет

Совета Министров СССР оо делам изобретений и открытий (») УДК 547.789.1 (088.8) Дата опубликования описания 08.08.77 (72) Автор изобретения

Иностранец

Кристофер Джеймс Шорп (Великобритания) Иностранная фирма

«Две Бутс Компани Лимитед» (Великобритания) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ БЕНЗОТИАЗОЛА

ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

Изобретение относится к новым производным бензотиазола, которые могут найти применение в качестве лекарственных веществ.

Известна реакция алкилирования анилина и его производных арил- и алкилгалогенидами (1).

Цель предлагаемого изобретения — синтез новых производных бензотиазола, обладающих возбуждающим действием на организм.

Поставленная цель достигается описываемым синтезом производных бензотиазола общей формулы 1

11К g ОСА, Не-1 ч где R — водород или метоксигруппа, и их солей.

Способ заключается в том, что соединение

Q )» и где R имеет вышеуказанное значение;

Y — гало ид, фенилтио-, алкилсульфонилили алктиогруппа, в которых алкил содержит 1 — 4 атома углерода, подвергают взаимодействию с 4-(2-пнрролидпнил-1-этокси)-анилином в органическом растворителе прп повышенной температуре с последующим выделением целевого продукта в виде основания илп соли, Предпочтительно в качестве органического растворителя использовать тетрахлорэтан или диметилформамид. Процесс желательно проводить при кипячении реакционной смеси.

Процесс можно проводить в среде О-дихлорбензола, толуола, 2-метокспэтанола. В каче1р стве солей соединений общей формулы 1 предпочтительны ацетаты, тартраты, сукцинаты, хлоргидраты, бисульфаты и сульфаты.

Пример 1. Смесь 2-метилсульфонил-5-мет15 оксибензотиазола (2,0 г), 4- (2-пирролидпн-1плэтокси)-анплпна (1,85 г) и тетрахлорэтана (25 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 24 час. Растворптель упаривают и остаток экстрагируют горячей соляной кисло20 той (2н., 100 мл). Экстракт подщелачивают до рН 1,0 раствором гидроокиси натрия, получают осадок. Осадок очищают с помощью препаративной тонкослойной хроматографии на силикагеле (кизельгель GF тип 60) при

25 использовании смеси 3: 1: 1 этилацетат — вода — уксусная кислота в качестве фазы. Экстракция соответствующей полосы метанолом с последующим упариванием дает 5-метокси-2(4- (2 - ппрролидпн-1 — илэтоксп) -анилино) бен30 зотпазол; т. пл. 160 — 164 С.

556729

Пример 2. Раствор 2-хлор-5-метоксибензотиазола (4 г) и 4- (2-пирролидин-1-йлэтокси) -анилина (4 r) в тетрахлорэтане (30 мл) кипятят с обратным холодильником 5 час. Полученную смесь охлаждают, разбавляют 20 мл хлороформа и экстрагируют водой (3)(60 мл).

Водный экстракт подщелачивают бикарбонатом натрия (6 r) и экстрагируют хлороформом (3X50 мл). Этот хлороформный экстракт сушат безводным сульфатом магния и упаривают. Твердый остаток перекристаллизо вывают из этилового спирта, получают 5-метокси-2(4(2-пирролидин-1-илэтокси) - анилин) - бензотиазол с т. пл. 168 — 169 С.

Подобным же образом осуществляют реакцию 2-хлорбензотиазола с 4-(2-пирролидин-1илэтокси) -анилином, приводящую к 2- (4- (2пирролидин-1-илэтокси) - анилин) - бензотиазолу с т. пл. 138 — 138,5 С.

Пр им ер 3.

А. Раствор 5-метокси-2- (4- (2-пирролидин-1илэтокси) -анилино) -бензотиазола (0,369 г) в этаноле (14 мл) обрабатывают при комнатной температуре раствором сухого хлористого водорода в этаноле (0,37 мл раствора 10вес. %) и смесь выдерживают при комнатной температуре 24 час. Образовавшийся осадок отделяют фильтрованием, промывают сухим эфиром и высушивают. Получают хлоргидрат

5-метокси-2- (4- (2 - пирролидин — 1-илэтокси)анилино) -бензотиазола; т. пл. 196 — 199 С (с предварительным размягчением) полугидрат.

Б. Горячий раствор 5-метокси-2- (4- (2-перролидин-1-илэтокси) - анилино) - бензотиазола (0,738 r) в этаноле (45 мл) обрабатывают горячим раствором лимонной кислоты (0,384 г) в этаноле (2,5 мл). Раствору дают остыть до комнатной температуры, затем выдерживают при 0 — 10 С в течение ночи. Образовавшийся осадок отфильтровывают, промывают этанолом и высушивают. Получают 5-метокси-2-(4(2-пирролидин-1-илэтокси) — анилино) - бензотиазол-цитрат; т. пл. 155 — 165 С (разложение с предварительным размягчением).

Пример 4. Раствор 5-метокси-2- (4- (2-пирролидин-1-илэтокси) -анилино) - бензотиазола (0,738 г) в этаноле (30 мл) обрабатывают при комнатной температуре раствором янтарной кислоты (0,236 r) в этаноле (3,5 мл). Через час раствор разбавляют эфиром (70 мл) и затем выдерживают при температуре 0—

10 С в течение ночи. Образовавшийся осадок отфильтровывают и высушивают. Получают

5-метоксп - 2-(4-(2-пирролидин - 1-илэтокси)анилино)-бензотиазолсукцинат; т. пл. 150—

153 С.

Аналогичным образом получают следующие соли 2-(4-(2-пирролидин - 1-илэтокси)-анилино)-бензотиазола: солянокислую соль; т. пл.

205 — 207 С (с предварительным размягчением).

Бис- (2- (4- (2-пирролидин-1 - илэтокси) -анилина) -бензотиазол) -сукцинат; т. пл. 186—

187 С.

Пример 5, Смесь 5-метокси-2-фенилтиобенэотийзолй (1,0 г), 4- (2-пирролидин-1-илэтокси) -анилина (0,76 r) и тетрахлорэтана (13 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 24 час. Полученную в результате смесь обрабатывают, как описано в примере 4, получают 5-метокси-2- (4- (2-пирролидин-1-илэтокси) -анилино) -бензотиазол; т. пл. 160—

164"С.

10 Пример 6. Раствор 5-метокси-2-метилмеркаптобензотиазола (1,73 г) и 4-(2-пирролидин1-илэтокси) -анилина (1,85 г) в диметилформамиде (20 мл) обрабатывают гидридом натрия (50%-ная масляная дисперсия, 0,43 г), и смесь нагревают при 115 С в течение 13 час. Смесь выливают в воду и экстрагируют горячим толуолом. Экстракт упаривают, получают масло, Это масло очищают с помощью препаративной тонкослойной хроматографии на силикаге20 ле (кизельгель GF тип 60) при использовании смеси 3: 1: 1 этилацетат — вода — уксусная кислота в качестве фазы. Экстракция соответствующей полосы метанолом с последующим упариванием дает 5-метокси-2-,(4- (2-пирролидин-1-илэтокси) -анилино) -бензотиазол; т. пл.

161 †1 С.

Формула изобретения

Способ получения производных бензотиазо30 ла обшей формулы где R — водород или метоксигруппа, или их солей, заключающийся в том, что соединение общей формулы

40 где R имеет вышеуказанные значения, 45 Y — галоид, фенилтио-, алкилсульфонилили алктиогруппа, в которых алкил содержит

1 — 4 атома углерода, подвергают взаимодействию с 4-(2-пирролидинил-1-этокси) -анилином в органическом раст50 ворителе при повышенной температуре с последующим выделением целевого продукта в виде основания или соли.

2. Способ по и. 1, отл ич а ющийся тем, что в качестве органического растворителя ис55 пользуют тетрахлорэтан или диметилформамид.

3. Способ по п. 1, о тл и ч а ю шийся тем, что процесс проводят при кипячении реакционной смеси.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе:

1. Вейганд-Хильгетах. Методы эксперимента в органической химии. М., «Химия», 1968, 65 с. 418.