Способ получения производных -триазина

 

1 569285

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

Союз Советских

Социалистнмескмх

Республик

К ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту (51) М. Кл С07 Р 251/54 (22) Заявлено 31.01.69 (21) 1302097/04

i0.04.68 (32) 28.06.68 (23) Приоритет

Sho 43-23905 (31) Sho 43-44996

Государственный иомитет

Совета Министров СССР по делам изооретений и открытий (33) Япония (43) Опубликовано 15.08.77. Бюллетень № 30 (53) УДК 547.491.8.07 (088.8) (45) Дата опубликования описания16,07.77 (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Тсутому Ирикура, Ясуо Абе, Кюя Окамура, Кеичи Хиго, Акитоси Мазда и Фумихико Моринага (Япония) Иностранная фирма

"Керин Сейяку Кабусики KaAma" (Япония) (7}) Заявитель, (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ S-ТРИАЗИНА

15 ънСн Сн

Изобретение относится к области. получения новых производных s-триазина, обладающих фармакологической активностью, т.е. соединений, которые могут найти применение н фармацевтической промышленности., 5

В литературе широко известен способ получения аминопроизводных s-триазина путем взаимодействия хлорпроиззодного s-триазина с амином, например пипериднном, в присутствии агента, связывающего кислоту, с последующим вьщелением -1О продуктов известным способом.

Предлагается способ получения производных

s-триазина общей формулы где R .— пирролидино, пиперидино-, 2 - кетопкперазин - 4 - ил, или — NR, R2 — группа, где R,— водород, алкил, содержащий до шести атомов углерода, Ят — циклоалкил или алкил, содержащие до шести атомов углерода. 25

Способ заключается в mM, что соответствующее производное 2 - амино - 4- фенетиламино - 6- хлор

- s - триазина подвергают обработке соответствующим амином. Процесс проводят в присутствий агента, связывающего кислоту, тапример избытке исходного амина, преимущественно в среде растворителя, такого, как вода, при кипении реакционной массы. Продукты выделяют известным способом.

Пример1. Синтез 2- амико- 4фенетиламиио - 6 - (2 - кетопиперазин - 4 - ил) - sгриазияа .

6,1 r фенетиламина.прибавляют при перемешивании к смеси 8,2 r 2 - амиио - 4, 6 - дихлор - sгриаэина в 100 мл воды. Полученную смесь медленно нагревают до кипения и кипятят при перемешивании с обратным холодильником в течение 2 час, В процессе кипячения к реакционной смеси прибавляют 2,7 r карбоната натрия с такой скоростью, чтобы реакционная смесь оставалась нейтральной.

После охлаждения реакционной смеси выпавший в осадок кристаллический продукт отфильтровывают, отжимают на фильтре под вакуумом, а затем перекристаллизовывают из этанола. В результате перекристаллизацни выделяют 9,0 г 2 - амико - 4569285

15 фенетиламино - 6 - хлор - s - трназина в виде белых кристаллов с тлл. 214 — 216 С,, 3,7 г полученного соединения смешивают с

80мл воды н прибавляют при перемешивании к смеси 3,0 r 2 - кетопиперазнна в 80 мл воды.

Реакционную смесь кипятят с обратным холодиль ником на паровой бане в течение 2 час. Выпавшие кристаллы отделяют фильтрованием и перекристаллизовьвают иэ этанола. Выход 2 - амино - 4-фенетиламнно - 6 - (2 - кетопнперазин - 4 - ил) - s,ариазина в виде белых кристаллов с т.пл. 230 С составляет 2,3 г.

Вычислено,%: С 57,49; Н 6,08; N 31,29.

<>s teNv0

Найдено%: С 57,62; Н 6,25; N 30,65.

Пример2. Синтез 2 - амино - 4

° фенетиламино - 6 - метиламино - s - трназнна

40 o — ньй водный pacmop 3,9 r метнламина прибавляют при перемешнвании к смеси 6,2 г 2 - амино - 4- фенетиламино - 6 - хлор - s - триазина в 100 мл воды. Полученную смесь медленно нагревают до кипения и выдерживают при температуре кипения в течение 2 час. После охлаждения реакционной смеси выпавший -в осадок кристаллический продукт отфильтровывают и перекристаллиэовывают из ацетонитрила. Получают 2Р г 2 - амино - 4 - фенетиламино; 6 - метиламино - s - триазина в виде белого кристаллического продукта с тлл, 166 — 167 С.

Вычислено,%: С 58,99; Н 6,60; N 34,40.

С1г Нэ ей

Найдено,% С 58,84; Н 6,79; N 34,22;

Пример 3. Синтез малеата 2 - амино - 4-фенетиламино - 6 - пирролиднио - s - триазина.

3 6 r пирролидииа прибавляют при перемешнва нии к смеси 6,2 r 2- амино - 4- фенетнламино - 6 op - а - триаэина в 120 мл воды. Полученную смесь медленно.нагревают до кипения и затем поддерживают притемпературе кипения в течение

2 час. После охлажд:ния реакционную смесь зкстрагируют хлороформом, хлороформенный раствор промывают водой, сушат над безводным сульфатом натрия и упаривают при пониженном остаточном давлении до тех пор, пока не получится сироп. 7,0 г этого mpaua растворяют в 40 мл метанола и полученный раствор прибавляют к раствору 2,0 г малеииовой кислоты в 10 мл метанола. При спивании этих растворов выпадает кристаллический осадок, который отфильтровывают и перекристаллизовывают из метанола. Получают 2,1 г малеиновокислой соли (малеата) 2 - амино - 4 - фенетнламино - 6

- пнрролидино - s - триазина в виде бесцветных игольчатых кристаллов с тлл. 149 — 150 С.

Вычислено%: С 56,99; Н 6,0 ; N 20,99.

СтдНг4йе04

Найдено%; С 56,79; Н 5,90; N 20,96.

Пример 4. Синтез малеата 2 - амнно - 4фенетиламино - 6 - пнпериднно - s - триазнна.

4,3 г пипериднна прибавляют при перемешиванин к смеси 6,2 r 2 - амино - 4- фенетиламнно - 6° хлор - s - триазнна со 120 мл воды. Полученную

:месь медленно нагревают до кипения и затем поддерживают при температуре кипения в течение

2 час. После охлаждения реакционную смесь экстрагируют хлороформом, хлороформенньй раствор промьвают водой, высушивают над безводным сульфатом натрия и упаривают в вакууме до образования сиропа. 6,0 г сиропа растворяют в 40 мл метанола и полученньй раствор прибавляют при перемешивании к раствору 1,7 r малеиновой кислоты в 10 мл метанола. Выпавший кристаллический осадок отделяют фильтрованием, тщательно отжимают на фильтре от маточного раствора и затем перекрнсталлизовьвают нз метанола. Получают

3,0 г 2 - амино - 4 - фенетиламино - 6 - пиперидинотриазина в виде маленновокислой соли (малеата) . Полученньй продукт представлял собой белое кристаллическое вещество с т.пл. 164 — 166 C.

Вычислено %: С 57,91; Н 6,32; и 20,35.

Сго Нг ьйь04

Найдено%: С 58,06; Н 6,41; N 20,56, Пример 5. Синтез малеата 2 - амнно - 4.феиетиламино - 6 - этнламино - s - трназнна .

2,9 r этиламнна в виде 70 o — ного водного раствора прибавляют при перемешивании к смеси 6,2 r

2- амико- 4- фенетиламино- 6- хлор- s- триазина со 120 мл воды. Полученную смесь медленно нагревают до кипения и затем выдерживают при температуре кипения 2 час. После охлаждения реакционную смесь экстрагируют хлороформом, хлороформенньй раствор промывают водой, сушат над безводным сульфатом натрия и упаривают при пониженном остаточном давлении до получения сиропа.

6,2 г сиропа растворяют в 20 мл метанола и полученньй раствор прибавляют прн перемешивании к раствору 1,7 r маленновой кислоты в 10 мл метанола. Выпавший при этом кристаллический осадок отделяют фильтрованием и перекристаллизовывают из метанола. В результате перекристаллизацнн получают 0,8 г маленновокислой соли 2 - амнно - 4фенетиламино - 6 - этиламино - s - триаэина, который представляет собой белое кристаллическое вещество с т.пл. 161 — 162,5 С.

Вычислено%: С 54,54; Н 5,92; N 22,45.

Ст7НггNь04

Найдено % . С 54,30; Н 6,08; N 22,56.

Пример 6. Синтез малеата 2 - амино - 4-фенетиламино - 6 - дн - и - пропиламнно - sтриазина, 5,1 r ди - и - пропнламино прибавляют при перемешивании к смеси 6,2г 2 - амнно - 4"фенетиламино - 6 - хлор - s - триазнна со 120 мл воды. Полученную смесь медленно нагревают до кипения, а затем поддерживают достигнутую температуру в течение 2 час. После охлаждения реакционную смесь экстрагируют хлороформом. Хлороформенный экстракт промывают водой, сушат над безводным сульфатом натрия и упаривают. прн пониженном остаточном давлении до получения сиропа. 6,8 г сиропа растворяют в 30 мл метанола н прибавляют при перемешивании к раствору 1,7 г

56 >285 малеиновой кислоты в метаноле. Из полученной смеси упаривают растворитель и получают в осгатке вещество которое перекристаллизовывают из бензола. В результате перекристаллизации получают

5,0 г белой, кристаллической малеиновокислой соли 2 - амино - 4 - фенетиламино - 6 - ди - ипропиламино - s - триазина с т..пл, 118 — 120 С.

Вычислено,%: С 58,54; Н 7,02; N 19,59.

С21Нзойб0, Найдено,%: С 58,30; Н 7,13; N 19,83.

Пример7. Синтез малеата 2 - амино - 4фенетиламино - 6 - ди - и - бутиламино - sтриазина

6,5 г ди - и - бутиламина прибавляют при перемешивании к смеси 6,2 r 2 - амино - 4фенетиламино - 6 - хлор - s - триазина со 120 мл воды. Полученную смесь медленно нагревают до кипения и поддерживают в этом состоянии не менее

2 час. После охлаждения реакционную смесь экстрагируют хлороформом, хлороформенный экстракт промывают водой, сушат над безводным сульфатом натрия и упаривают при пониженном остаточном давлении до получения сиропа. 6,5 r сиропа растворяют в 20 мл метанола и полученный раствор прибавляют при перемешивании к раствору 1,7 г малеиновой кислоты в 10 мл метанола.

Из полученной реакционной смеси упаривают растворитель и твердый остаток перекристаллизовьвают из ацетонитрила, в результате чего выделяют 4,2 r белого кристаллического порошка, представляющего собой малеи нов окислую соль (малеат) 2 - амина - 4 - фенетиламино - 6 - ди - ибутиламино - s - триазина с т.пл. 128 — 129 С.

Вычислено,%: С 60,24; Н7,47; N 18,33.

С2энэ4Й604

Найдено,%: С 60,37; Н 7,64; N 18,76.

Пример 8. Синтез малеата 2 - амино - 4фенетиламино - 6 - циклогексиламино - s - триазина

6,1 г циклогексиламина прибавляют при перемешивании к смеси 7,5 r 2 - амино - 4- фенетилRMHHo - 6 - хлор - s - триазина в 150 мл воды.

Полученную смесь медленно нагревают до кипения и поддерживают в состоянии кипения в течение

3 час. После охлаждения реакционную смесь экстрагируют бензолом, бензольный раствор промывают водой, сушат над безводным сульфатом натрия и упаривают при пониженном остаточном давлении до получения сиропа. 3,1 г сиропа растворяют в 50 мл метанола и полученный раствор прибавляют при перемешивании к раствору 1,1 г малеиновой кислоты в 30 мл метанола, в результате чего получают кристаллический осадок, Осадок отделяют фильтрованием и перекристаллизовывают из метанола. Получают около 1 г малеиновокислой соли (малеата) 2 - амино - 4 - фенетиламино - 6циклогексиламино - s - триаэина в виде белого кристаллического продукта с т.пл. 195 C (разложение) .

Вычислено,%; С 58,86; 116.59: N )9,62.

Cg)H sNg04

Найдено,%: С 58,76; Н 6,59; N 19,25.

Пример9. Синтез малеата 2 - амино - 4фенетиламино - 6- и - гексиламино- s - триазина

6,1 г и - гексиламина прибавляют при переме-. шнвании к смеси 7,5 r 2 - амино - 4 - фенетиламино- 6 - хлор - s - триаэина в 200 мл воды. Полученную смесь медленно нагревают до кипения и поддерживают в состоянии кипения в течение 3 час. После охлаждения реакционную смесь экстрагируют бензолом, бензольный раствор промьвают водой, сушат над безводным сульфатом натрия и затем упаривают при пониженном остаточном давлении до получения сиропа, 8,0 г сиропа растворяют в 50 мл

1s метанола и полученный раствор прибавляют при перемешивании к раствору 2,9 г малеиновой кислоты в 30 мц метанола, в результате получают кристаллический осадок. Осадок отделяют фильтрованием и перекристаллизовывают из метанола.

20 При перекристаллиэации выделяют 0,7 r белого кристаллического вещества с т.пл. 139 — 142 С, представляющего собой малеиновокислую соль 2амино - 4 - фенетиламино - 6- и - гексиламино - sтриазина.

25 Вычислено,%: С 58,59; Н 7,02; N 19,52.

С21КзоМ604

Найдено%: С 58,56; Н7,00; N 19,74.

Формула изобретения

1. Способ получения производных s - триазина общей формулы

R иненгеяг где R — пирролидино, пиперидино-, 2 - кетопиперазин - 4 - ил или — NR R2-группа, где R, 4 водород, алкил, содержащий до шести атомов углерода, R> — циклоалкил или алкил, содержащие до ше сти атомов углерода, отличающийся тем, что соответствующее производное 2 - амико - 4 - фенетиламино - 6 - хлор< - s - триазина подвергают взаимодействию с соответствующим амином в присутствии кислотосвязывающего агента, например избытка исходного амина, с последующим выделением продуктов извест ным способом.

2. Способ поп. 1, о тли ча ющий с я тем, что процесс ведут при кипении реакционной массы.

3. Способ по нп. 1 и 2, о тли ча ю щи и ся тем, что процесс ведут в среде растворителя, например воды.

Примечание: разбивку конвенционных приоритетов см. приложение.

569285

Составитель С. Полякова

Теяред М, Левицкая

Редактор Е. Хорина

Корректор Б. Югас

Эаказ 2021 694

Тираж 553 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская паб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент", r, Ужгород, ул. Проектная, 4

Приложение:

Конвенционньй приоритет 10 апреля 1968 г. установлен по признаку R, — алкил, содержащий до 6 атомов углерода, согласно заявке М Sho 43 — 23905, поданной в Патентное Ведомство Японии;

Конвенционный приоритет 28 ин>ня 1968 г, установлен по признаку R, — циклоалкил, на основании заявки У Sho 43 — 44996, поданной в Патентное Ведомство Японии.