Срособ очистки технической 6- /(гексагидро-1н-азепин-1-ил)- метиленамино/-пенициллановой кислоты
(»! 57632I
ОПИСАНИЕ
ИЗОБРЕТЕНИЯ
К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ
Союз Советских
Социалистических
Республик (61) Дополнительное к авт. свид-ву (22) Заявлено 04.01.76 (21) 2306873/04 с присоединением заявки Ме (51) М. Кл.- "С 07D 499/18
Совета Министров СССР ло делам изобретений (53) УДК 547.789.6.07 (088.8) Опубликовано 15.10.77. Бюллетень М 38
Дата опубликования описания 05.10.77 н открытий (72) Авторы изобретения
Г. А. Вейнберг, E. М. Белевич, Г. И. Клейнер, А. Д. Касянич и О. Н. Акифьев
Ордена Трудового Красного Знамени институт органического синтеза
АН Латвийской ССР (71) Заявитель (54) спосоБ очистКи техничесКоЙ 6-6-((геКсАгидро1Н-АЗЕП И Н-1-ИЛ)-МЕТИЛ EНАМИНО)-ПEHИЦИЛЛАНОВОЙ
КИСЛОТЫ
ГасУдаРственный комитат (23) Приоритет
Изобретение относится к способу очистки технической 6+ ((гексагидро-1Н-азепин-1-ил)метиленамино) -пенициллановой кислоты, которая находит применение в медицинской практике при лечении различных заболеваний.
Известные способы очистки 6-P-((гексагидро-1Н - азепин-1-ил) -метиленамино) -пенициллановой кислоты предусматривают перекристаллизацию технического продукта из смеси метанол †ацет (1). Однако перекристаллизация из этих растворителей связана с потерями целевого продукта, увлекаемого маточными растворами. Кроме того, по данным газо-жидкостной хроматографии очищенная таким образом 6+ ((гексагидро-1Н-азепин-1ил)-метиленамино)-пенициллановая кислота содержит 0,2 — 0,4 вес. /О метанола, ухудшающего качество и стабильность антибиотика.
Так известно, что 6+((гексагидро-1Н-азепин1-ил) -метиленамино) -пенициллановая кислота, содержащая даже небольшое количество примесей, нестабильна при длительном хранении (2). Установлено, что 6-P-((гексагидро1Н - азепин - 1-ил) -метиленамино) -пенициллановая кислота после хранения в течение двух лет сохраняет исходную активность только в том случае, если количество содержащихся примесей не превышает 0,20 вес. % (2).
Целью изобретения является разработка способа очистки 6+((гексагидро-1Н-азепин1-ил) -метиленамино) -пенициллановой кислоты от примесей, позволяющего получать целевой продукт с высоким выходом и стабильный при хранении.
5 Поставленная цель достигается тем, что техническую 6+ ((гексагидро-1Н-азепин-1ил) -метпленамино) -пенициллановую кислоту обрабатывают последовательно одним объемом воды и девятью объемами ацетона и пре10 вращают в кристаллогидрат, содержащий
10 — 15 вес. воды. При этом практически все побочные продукты, содержащиеся в антибиотике, переходят в маточный раствор, который легко отделяется от кристаллогидрата
15 6+ ((гексагидро - 1Н - азепин-1 - ил) -метиленамино) -пенициллановой кислоты. Кристаллизационную воду из антибиотика удаляют, обрабатывая кристаллогидрат одним объемом
90 — 100 /с-ного этилового спирта, а затем де20 вятью объемами ацетона. В результате этой обр",îîòt è полу-:зют 6-Р-((гсксагпдро-1Н-азепин - 1-ил) -метиленамино)-пенициллановую кислоту 99,2 — 99,4 /О-ной чистоты. Судя по остаточному содержанию в полученном продук25 те 0,6 — 0,8 вес. % воды, в последнем остается еще 11 14 /О неразрушенного моногидрата
6+((гексагидро - 1Н-азепин-1- ил)-метилена1тпно,-п.ч;ннпл:т; новой кислоты. Дальнейшее обезвоживание антибиотика проводят, обра3;т батывая его последовательно тремя объемами
576321
50 диметилформамида, одним объемом изопропанола и сорока объемами ацетона. В результате получают 6-Р- ((гексагидро-1Н-азепин-1ил) -метиленамино) -пенициллановую кислоту не менее 99,80%-ной чистоты, содержащую
0,10 — 0,20 вес. % воды.
Спиртово-ацетоновую обработку кристаллогидрата можно заменить обработкой его последовательно тремя объемами диметилформамида, одним объемом изопропанола и сорока объемами ацетона. Количество кристаллизационной воды в антибиотике при этом снижается до 0,6 — 0,7 вес. %.
Важное преимущество данного способа состоит в том, что на стадии очистки и последующего обезвоживания кристаллогидрата объем растворителей (воды, этилового спирта, диметилформамида), в которых легко растворима 6-р- ((гексагидро-1Н-азепин-1-ил) -метиленамино) -пенициллановая кислота, берется заведомо в 4 — 5 раз меньшим, чем это необходимо для полного растворения антибиотика. Поэтому предлагаемый способ практически сводится к отмывке 6 Р-((гексагидро-1Назепин-1 - ил) -метиленамино) -пенициллановой кислоты от примесей и воды. Благодаря этому резко снижается расход растворителей, а также потери антибиотика за счет растворения в маточных растворах.
Пример 1. 100 r технической 6-р-((гексагидро-1Н - азепин-1-ил) -метиленамино) -пенициллановой кислоты (97% -ной чистоты, йодометрическое титрование) с т. пл. 148—
150 С и а " = +277 (с = 1, 0,1 н. НС1) обрабатывают 25 мл воды. К полученной массе при перемешивании добавляют 225 мл ацетона. Выпавший кристаллический гидрат 6-р((гексагидро - 1Н-азепин - 1- ил) -метиленамино) -пенициллановой кислоты отфильтровывают, промывают 50 мл ацетона и сушат на воздухе. Высушенный продукт обрабатывают
100 мл 96% -ного этилового спирта и к полученной массе при перемешивании добавляют
900 мл ацетона. Выпавшие кристаллы отфильтровывают, промывают 50 мл ацетона и сушат на воздухе. Сухой кристаллический порошок обрабатывают 96 мл диметилформамида и к полученной массе при перемешивании добавляют 32 мл изопропанола, а затем 1280 мл ацетона. Выпавшие кристаллы отфильтровывают, промывают 50 мл ацетона и сушат на воздухе. Получают 92 r (92%) белого кристаллического порошка 100% -ной чистоты (йодометрическое титрование) с т, пл. 156—
158 С, и",, = +285 (с = 1, 01 н. НС1). Содержание воды в продукте по Фишеру составляет 0,15 — 0,20 вес. %.
Пример 2. 100 г технической 6-р-((гексагидро-1Н - азепин-1-ил) -метиленамино) -пенициллановой кислоты 97%-ной чистоты (йодометрическое титрование) с т. пл. 148—
150оС а" = +277 (с = 1, 0,1 н. НС1) обрабатывают 25 мл воды. К полученной массе при перемешивании добавляют 225 мл ацетона, выпавшие кристаллы гидрата 6-р-((гексагидро-1Н-азепин - 1-ил) -метиленамино) -пенициллановой кислоты отфильтровывают, промывают 50мл ацетона и сушатна воздухе. Высушенный продукт обрабатывают 108 мл диметилформамида и к полученной массе добавляют при перемешивании 36 мл изопропанола и
1440 мл ацетона. Выпавшие кристаллы отфильтровывают, промывают 50 мл ацетона и сушат на воздухе. Сухой кристаллический порошок обрабатывают 96 мл диметилформамида и к полученной массе при перемешивании добавляют 32 мл изопропанола, а затем
1280 мл ацетона. Выпавшие кристаллы отфильтровывают, промывают 50 мл ацетона и сушат на воздухе. Получают 90 г (90%) 6-р((гексагидро - 1Н-азепин-1-ил)-метиленамино)-пенициллановой кислоты с теми же физико-химическими показателями, что в примере 1.
Формула изобретсния
Способ очистки техиической 6-Р- ((гексагидро-1Н-азепин - 1-ил)-метиленамино)-пенициллановой кислоты на основе перекристаллизации из растворителей, отличающийся тем, что, с целью повышения стабильности целевого продукта, перекристаллизацию проводят из одного объема воды, с последующим высаживанием девятью объемами ацетона продукта в виде кристаллогидрата, содержащего 10 — 15 вес. % воды, который затем последовательно подвергают обезвоживанию путем последовательной обработки одним объемом 90 — 100%-ного этанола, девятью объемами ацетона либо тремя объемами диметилформамида, одним объемом изопропанола и сорока объемами ацетона и после высушивания продукт вновь последовательно обрабатывают тремя объемами диметилформамида, одним объемом изопропанола и сорока объемами ацетона.
Источники информации, принятые во внимание при экспертизе
1. Патент СССР № 406302, кл. С 07D 499/12, 11.11.69.
2. Заявка Японии № 49-012889, кл. 16 Е 61, 1968.
