Способ получения производных 1пиразинил-окси-2-окси-3- аминопропана или их солей

 

1 « и :....:,, я ийт он т H é-; йx í ы I Goêêÿ

Союз Советских

Социалистических

Республик

О П и ля на (61) Дополнительный к патенту

1995950/ (22) ЗанвлЕио 27.05.75 (21) /2137664/04 (5ц M. Кл.е

С 07 3 241/1R

С 07 j) 241/20//

//А 61 К 31/495 (23) Приоритет18.02.74(32) 20.02„73 (31) 2444/7 3 (33) Швейцария (43) Опубликонаио25.10.77,Бюллетень № 39

Гасударстаеиаы9 «еатат

Фааата Ьахатраа СССР аа диан хзабрете«аа в ат«ратай (Я) УДК 547,78, .07 (088.a) (45) Дата опубликовании описания 14.10.77

Иностранцы

Ерг фрей (иут Егги франц Остермайер (1 ейпария ) изобретении и Херберт Шретер (ФРГ) HBoQTp фирма

Циба-Гейги АГ (ИЬейиарня) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВ/ШЫХ 1-ПИРАЗИНИЛОКСИ-2-ОКСИ-3-АИИНОИ»ОПАНЛ ИЛИ m СОЛЕЙ

R Н где k + имеет указанные значения, при 20-150оС

Предлагается способ получения новых производных 1-пиразинилокси-2-окси-3-аминопропана которые могут найти применение в медицине.

Известно замещение галоида алкил- или Ь арнлгалогенидов в реакпии с алкоголатами щелочных металлов с образованием соответстщиатвх ВфмрОв

Описывается основанный на известной реакции способ получения производных 1-пира.— то зинилокси-2-окон-3-амннопропана обшей формулы 1 где В - водород или метил;

R - алкил с 1-3 атомами углерода; ро

R - водород или алкил с 1-3 атома3 ми углерода

Р— алкоксн-, алкоксиапкокси:вЂ, алкилтио-, алкилтиоалкокси-, алкиламнно- или диалкиламиногруппа, в которых везде алкин йа с содержит 1-3 атома углерода, аллилоксигруппа,морфолинил, оксиплдеридинил, не зат мещениый нли замещенны и алкмлом с 1 3 атомами углерода пиперазипил или иеэамещенная или замешенная алкилом с 1-3 атомами g j"äùýoäÿ юннлтяогруппа или пх солей, Способ заключается в том, что соединеяие общей формулы 2 где Р„, Й и R имеют указанные значения;

Hag — галоид, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы 3

Процесс БрелпГ>чтительио TTpoBollSTT и раст» ворителе, например в метаноле. Желательно вести процесс в присутствии основного конденсируюшего средства, такого TTBK амины, в частности пиридин, триэтиламин, гидроокиси, карбонаты и алкоголяты щелочных металлов, Целевые соединения выделяют в виде оснований или их кислотно-аддитивных солей, как основных, так нейтральных и кислых.

Указанные соли соединений формулы 1 можно известными способами перевести и основания, например действием щелочей или помощью ионообменных смол. В свою очередь, основания формулы 1 могут быть переведе- (5 ны в приемлемые соли органических или неорганических кислот.

В качестве таких кислот наиболее удобньь галогенводородные, серные, фосфорные, азотная, надхлорная, алифатические, алицик- я лические, ароматические или гетероциклические карбоновые или сульфоновые кислоты, например муравьиная, уксусная,пропионовая,янтарная, гликолевая, молочная, яблочная, винная, лимонная, аскорбиновая, малеиновая, фумаровая р5 или пировиноградная кислоты; фенилуксусная, бензойная, антраниловая, и роксибензойная, салициловая, эмбоновая; метансульфоновая, этансульфоновая, оксиэтансульфоновая, этиленсульфоновая, галогенбензолсульфоновая, толуолсульфоновая, нафталинсульфоновая, сульфаниловая или циклогексиламинсульфоновая кислоты, Эти и другие сопи новых соединений, например пикраты или перхлораты, можно также р5 применять для очистки полученных свободных оснований, превращая. свободные основания в соли, которые отделяют, и из солей вновь выделяют. основания, Новые соединения в зависимости от выбо- 40 ра исходных продуктов и применяемых способов получают в виде оптических антиподов или рацематов или, если они содержат, по меньшей мере, два асимметрических атома углерода, также в виде смеси рацематов. 45

Полученные смеси изомеров (смеси рацематов) известными способами можно разделять на стереоизомериые (диастереомерные) соединения, например путем хроматографии и/или фракциочироваиной кристаллизац 50

Полученные рацематы известными способами, например перекристаллизацией из оптически активного растворителя, микробиологическим способом или взаимодействием с оптически активной кислотой и разделением по- 5 лученных такич образом солей, например,, с использованием их различной растворимости, можно разделить на диастереомеры, из которых выделяют антиподы, Применяемыми оптически активными кислотами являются, n;l 60

4 пример ) - и („-формы винной кислоты, ди-о-òoëóènâèHTTîé кислоты, яблочной кисло ты, миндальной кислоты, камфарсульфоновой кислоты, глутаминовой кислоты, аспарагиновой кислоты или хинной кислоты.

Пример 1 ° 7,5 г 3-Хлор-2-(3-!

-изопропиламидо-2-оксипропоксипиразина и

3,2 г метилата натрия в 150 мл метанола кипятят в течение 10 ч. Затем реакционную смесь упаривают в вакууме водоструйного насоса. Остаток обрабатывают в делительной воронке смесью 2 н. соляной кислоты и эфира. Кислую водную фазу отделяют и подщелачивают концентрированным едким натром и экстрагируют эфиром при встряхивании.

Эфирные экстракты промывают водой, сушат сульфатом натрия и упаривают в вакууме водоструйного насоса. Получают основание и действием хлористого водорода в метанолеl гидрохлорид 3-метокси-2-(3 -изопропиламино-2 -оксипропокси)пиразина, т, пл. 1523

153оС, выход 67% (от теоретического).

Пример 2. Аналогично примеру 1 из 7,5 r (0,03 моль) 3-хлор-2-(3 -изопропиламино-2 -оксипропилокси) пиразина, 2,8 r

1 (0,045 моль) этилмеркаптана и 2,4 г (0.045 моль) метилата натрия в 150 мл метанола после кипячения с обратным холодиль ником в течение 30 час получают основание и из него с 1,7 r фумаровой кислоты — 3-этилтис 2-(3 -изопропиламино-2 -оксипро1 l о пилокси)пиразинфумарат,. т. пл. 158 160 С, выход 63% (от теоретического).

Пример 3. 1 3,0 г 3-хлор-2-(3-трет-бутиламино-2-окси-1-пропилокси)пиразина, 3,6 г метилмеркаптана и 4,05 г метилата натрия в 850 мл метанола кипятят

30 час с обратным холодильником, После обработки по примеру 1 получают 11,9 г основания и из него действием рассчитанного количества фумаровой кислоты — 3-метилтио-2-(3-трет-бутиламино-2-окси-1-пропилокси): пиразинфумарат (2:1), который кристаллизуют из изопропанола, т. пл. 184-185 С, .выход 64% (от теоретического).

Пример 4. 13,0 г 3-хлор-2-(3-трет-бутиламино-2-окси-1-пропилокси) пиразина, 4,65 г этилмеркаптана и 4,05 r метилата натрия в 250 мл метанола кипятят

30 час с обратным холодильником. После обработки получают 14,0 г основания и из него с помощью эфирного раствора хлористого водорода-гидрохлорид 3-этилтио-2-(3-трет-бутиламино-2-окси-1-пропилокси)пиразина, который кристаллизуют из метанола/эфира, т. пл. 147-148 С, выход 74% (от теоретического) .

Пример 5. 9,8г(0,04моль) 3-хлор-2-(3 -изопропиламинсь-2 -оксипропил-! l окси)пиразина и 12,1 г (0,12 моль) 4-ок577978

5 сипиперидина и течение 1 час нагревают при

130"С. После охлаждения реакционную смесь растворяют в хлороформе/эфире (1:3) и промывают 2 и. едким натром и водой. Органическую фазу сушат сульфатом натрии и упаривают в вакууме водоструйного насоса. Получают 3-(4 -окси-1 -пиперидил)-2-(3 -изо-! пропиламино-2 -оксипропилокси) пиразин, т.пл.

88-91OÑ (иэ эфира/пентана), выход 62%(от теоретического), 10

Получаемый из него с циклогексиламиносульфоновой кислотой цикламат кристаллизуют иэ ацетона, т. пл. 90-92ОС, Пример 6, Аналогично примеру 5 из

9,8 г (0,04 моль) 3-хлор-2-(3 -изопропил- 15

I амино-22 -оксипропилокси)пиразина и 12>0 г (0,12 моль) M -метилпиперазина получают

«3-(4-метил-1-пипер азинил )-2- (3 -изопро1

1 .пилвмино-2 -оксипропилокси)пиразин, т. пл.

62-64"С (из петролейного эфира), выход

76% (от теоретического). Получаемый из него с фумаровой кислотой фумарат кристаллизуют из метанола, т. пл. 200-201ОС.

Пример 7. Аналогично примеру 5 путем взаимодействия 3-хлор-2-(3- -изопропиламино-2 -оксипропокси)пиразина с морфолином получают 3-морфолинил-2-(3 -иэопропилвмино-3 -оксипропокси)пиразин, т. пл. 74-76ОС, выход 63,5% (or теОретического), гидрохлорид кристаллизуют из метанола/ацетона, т. пл. 136-137 С j о диме1тиламином получают 3-диметиламино-2-(3 -изопропиламино-2 -оксипропокси) пиразин, гидрохлорид которого плавится при

130-131ОС, выход 71% (от теоретического); 5 иэопропиламином получают 3-изопропиламино-2-(3-нэопропиламино-2-оксипропокси) пнрвзин, дигидрохлорид которого плавится при 198-200"С, выход 74,5% (or теоретического) .

Г(р и м е р 8. Аналогично примеру 5 из

3-хлор-2-(3 -трет-бутиламино-2 -окси1 пропокси)пирвзинв и морфолина получают 3I

-морфолинил-2-(3 -третбутиламйно-= -окCHIIpOIIOKCH)IIHpBSHH гидрохлорид КОторОго плавится при 175-176ОС, выход 66% (от теоретического);

3-хлор-5-метил-2-(3 -изопропиламино-2 -оксипропокси)пирааинв и морфолина получают 3-морфолинил-5-метил-2-(3-иэопро- @

/ пиламино-2-оксипропокси)пирваин, т, нл. 7778 С, выход 59,7% (от теоретического), получаемый из него с фумвровой кислотой кислый фумврат кристаллизуют иэ метанола/эфирав т, tuI. 183-184оС, 55

Пример 9. Аналогично пр11меру Т из 3-хлор- 2-(3 -изопропиламино-2-оксипрос покси) пиразинэ и аллилового спирта и метилатв натрия noIIy BIor 3-аллилокси-2-(3 -иэопропиламино- 60

1\

-2 -оксипропокси)пиразин, выход 63,5"1 (т теоретического), получаемый из него с фум— ровой кислотой фумарат кристаллиэуют из метанолB/BöåòoíB, т. пл, 149-150"С;

2-метоксиэтанола и метилата натрия получают 3-(21 -метоксиэтокси)-2-(3 -иэопро-! пиламино-2 -оксипропокси)пирвзин, выход

57,5% (от теоретического), получаемый из него с фумаровой кислоты фумарвт кристаллиayIor из метанола/ацетона, т. пл. 120-121О1 тиофенола и метилатв натрия получают

I "4

3-фенилтио-2- (3 -изопропнламино-2 -пксипропокси)пираэин, т, пл. 70-71OÑ, выход

68,7% (от теоретического), фумарат кристаллизуют иэ изопропанола, т, пл,167-169oÑ.

Формула изобретения

1. Способ получения производных 1-пирвзинилокси-2-окси-3-аминопропвна общей формулы где и „- водород или метил;

R — алкил с 1-3 атомами углерода; х

К - водород,или алкил с 1-3атомами

3 углерода;

К вЂ” алкокси-, алкоксиалкокси-, алкилтио-, алкилтиоалкокси-, алкиламино- или диалкиламиногруппа, в KoropbIx Везде влкил содержит 1-3 атома углерода, аллилоксигрутп1а, морфолинил, оксипиперидинил, незамещен1ц1й или замещенный алкилом с 1-3 атомами углерода пиперааинил или незамещенная или замещеннвя алкилом с 1-3 атомами углерода фенилтиогруппа, или их солей, о .т л и ч B ю шийся тем, что соединение общей формулы

На1 6К

Н } 1

ИН - 6НИ@ 1>g 11 f 2

В где R, R. и 1х имеют указанные эна.1 2 чения; . HBg -галоид; подвергают взаимодействию а соединением общей формулы где Р4 имеет указанные значения, при 20-150ОС с псжлвдующим выделением целевого продукта в виде Основания ичи соли, 577978

Составитель A. Орлов

РедакторО. Кузнецова Текред Н. АндрейчукКорректор и, немчик

Заказ 3245/52 Тираж 553 Подписное

ЫНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д 415

Филиал ППП Патент", r. Ужгород, ул. Проектная, 4

2. Способ по и. 1, о т л и ч а ю щ и йс и тем, что процесс проводят в растворителе.

3. Способ по и. 1, о т л и ч а ю щ и йс я темэ что проиесс проводят в присутст - 5 вии основного конденсирующего средства.

Приоритеты по признакам;

20.02,73 при К - водорода или метил;

8 - алкил с 1-3 атомами углерода;

Я - водород или алкил с 1-3 атомами )p

Ъ углерода;

R - алкокси-, алкоксиалкокси-, алкилтиоалкилтиоалкокси-, алкиламино- или диалкиламиногруппа, в которой везде алкил содержит

1-3 атома углерода, аллилоксигруппа, морфолинил, оксипиперидинил, незамещенный или замещенный алкилом с 1-3 атомами углерода пиперазнннл;

18.02.74 при R+ - неэамещенная или эамещенная алкилом с 1-3 атомами углерода финилтиогруппа.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе:

1. Вейганд-Хильгетаг, "Методы эксперимента в органической химии, М., Химия

1968. с, ЗЗЗ.