Способ получения производных придазинона-3

 

О П

Союз Советских

Социалистических

Республик (>>) 578872

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 18, 12,74(21) 2088301/23-04 (23) Приоритет (32) 19.12.73 (31) 58726/7 3 (33) Великобритания (43) Опублнковано30, 10.77.Бюллетень 3440 (46) Дата опубликования описания 10 12 77 (51) М, Кл.е

С 079 237/04

ПА 61 К 31/50

Говудоратоеннай номнтвт

6оовта Инннетроо CCN оо делам нзебретеннй н открытой (53) УДК 547.852. .2,07 {088.8) Иностранцы

Вильям Джон Коутс, Энтони Мейтленд Роу н

РобеРт Энтони СлейтоР (Великобритания) (72) Авторы изобретения

Иностранная фирма

Смит Клайн анд Френч Лабораторна Лимитед"

{ Великобритания) (71)-Заявитель

{54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЙ ПРОИЗВОДНЫХ ПИРИДАЗИНОНА-3

0Е

15 g

20

Изобретение относится к способу получения новых производных пиридазинона 3, обладаюших биологической активностью, которые могут найти применение в медицине.

В литературе известны замешенные пиридвэиноны-3 11.

Целью изобретения является способ получения новых производных пиридаэинона-3 обшей формулы

Q — CH -CE, R3 где Б -водород, насьпценный или ненасыт шеннмй низший алкил, гвлоген, циан-, нитро-,2а окси-, низшая алкоксн„низшая алкенилокси-, амино-, ацетиламин, низшая алкилами» но, ди {низший анкил) амино или морфоли ногруппа; - водород, метил или R совместно с

К -нвфтильная группа;

К вЂ” изопропил илиад -бутил;

КЛ и R одинаковые или различные- водород или метил.

Предлагаемые соединения обшей формулы

Ц1 получают путем взаимодействия соединения обшей формулы

СО-CN — eH COR6

21 5 (и) где H R u R имеют укаэанные значения;

2 5

R -окси- вмнно-, низшая алкокси- нли в низшая алкиламиногруппа; с эпигалогенгкдри578872

3 о ном при 40-150 С в присутствии основания, полученный промежуточный продукт затем взаимодействует с амином обшей формулы

Э 2 имеет указанные значения, при 20образуюшееся соединение общей фо« . где 2

120 С, > !уЛЕ>1

OM

l о-сн; си-м,-мв, где Ы h, 43, lg, и R имеют укаэанные значения циклизуют с гидразином или метил> о гидразином при 40-120 С.

Процесс вэаил одействия соединения обшей у5 формулы(ц) с эпигалогенгидрином можно проводить: в присутствии пиперидина, илп в среде воды в присутствии гидрата окиси натрия, или в среде ацетона или бутанона и в присутствии карбоната калия. 30

Процесс взаимодействия промежуточного продукта с амином общей формулы(Ш) проводят прецмушественно в присутствии л етанола, 11роцесс циклизации соединения обшей

QopMyni.;«jV« с гидразином или метилгидраэи- 35 ном проводят преимущественно в этаноле или в уксусной кислоте.

П р и л е р, 1. Получение 6-(4-(2-окси-3-изопропиламинопропокси)-фенил -4,5-дигидро-3 (2Н)-пиридазинона.

A. Раствор 4»бензилоксифенила бромида магния в тетрагидрофуране, полученный смешением бензилоксибромбензола (115 г,, 0,44 моль) с магнием (20 г, 0,82 моль) 45 добавляют в течение 1 ч к "перемешанному охлажденному раствору Й -метилимида янтарной кислоты (74 г, 0,66 моль) в бензоле (750 мл). Затем реакционную смесь перел ешивают в течение ночи, охлаждают льдом 50 и гидролиэуют водным раствором хлорида аммония (540 мл). Водную фазу экстрагируют дихлорметаном, смешанные органические растворы промывают водой, сушат и выпаривают, получая шламообразную массу, к которой добавляют эфир. Иэ полученной смеси отфильтровывают 72,5 г (56,5%) 2-{4-бенэилоксифенил )-2-окси- Й -метил-5-пирро о пилона, т. пл. 105 108 С (хлороформ-метанол).

Найдено,%; С 72,75; Н 6,39; Й 4,63

С 8Н, ИО

Вычислено,%; С 72,71; Н 6,44; К 4,71.

Полученный 2-(4-бензилоксифенил)-2-окси-И -метил-5-пирролидон (50 г, 0,17 моль) растворяют в бромистом водороде в уксусной кислоте (33%, 275 мл), Полученный раствор перемешивают, нагревают при дефлегмировании 3 мин, затем охлаждают и получают 40 r (88%) бромгидрата 2-(4-оксифенил)-М -метил-2-пирролин-5-она с т о

223-228 С, затем растворяют в воде (1 л) и полученный раствор интенсивно перемешивают 30 мин, Полученный 3-(4-оксибензоил)-И вЂ” метилпропионамид собирают, промывают водой, затем перекристаллизовывают из водного раствора BTBHQJIB. Выход 26,6 r (76%), о т. пл. 177-179 С.

Найдено,%: С 63,57; H 6,26; М 6,69; мол, вес 207

С„«1«з й0, Вычислено,%; С 63,75; Н 6,33;N 6,76; мол. вес 207.

Б, Реа.кционную смесь, состояшую из мелкоразл ельченного 3-(4-оксибензоил)-М -метилпропионамида (20,7 г, 0,1 моль), эпихлоргндрина (77 г, 0,83 моль) и пиперпдина (p 5 л".),, нагревают в паровой бане 90 мин, выпаривают при пониженном давлении и получают вязкий маслообразный продукт, который растворяют в дихлорметане (500 мл) и перемешпвают встряхиванием с разбавленным раствором гидроокиси натрия (100 мл), Зател органическую фазу промывают водой, выпаривают, выделяя шламмообраэный продукт, к которому добавляют эфир и получают

21,36 г (81%) 3- 4-{2,3-эпоксипропокси)-бензоил) — К -метилп ропионамида, которы и перекристаллизовывают из смеси хлороформэфир, т.пл, 133-140 С.

««айдено,%: С 63,65; Н 6,58; N 5,26; мол вес 263

Я У Ф

Вычислено,%: С 63,87, Н 6,51; М 5,32, мол. вес 263, В. Реакционную смесь, состояшую из 3

- (4-(2, 3-эпоксипропокси)-бенэонл)- М -метилпропионамида (20 r, 0,076 моль), метанола (200 л л) и изопропиламина (36 мл, 0,42 л оль), нагревают при дефлегмировании

1 ч, Выпаривая при пониженном давлении, получают 24 г (97%) 3-«4-(2-окси-3-изопропиламинопронокси)-бенэоифМ - метилпроо пионамида, т, пл, 139-142 С. Кристаллизацией из воды получают чистый амид с т.пл, 140-142 С, Найдено,%: С 63,61; Н 8,31; М 8,74, мол. вес 322

Сд Нga« 9.0 р

57 Я872

Вычислено, : С 63,33; Н 8,13; М 8,69; мОп. Вес 3 2 2.

Г. еакционную смесь, состоящую из

3» $4-(2-оксиЗ-изоцропипаминоцропокси)-бееезои+М -метиппропионамида (5 r, 5

0,03.5 моля), растворенного в 50%-ном водном растворе уксусной кислоты {50 мл), обрабать1ва1от гидратом гидразина (2,4 мп, 0,047 моль) и нагревают при дефпегмировании 1 ч. Поспе выпаривания при понижен- 10 ном давлении полученный остаток растворяют в воде, нейтрализуют водным раствором бикарбоната натрия и экстрагируют дихпорметаном, Выпариванием концентрированного органического раствора получают 24 r (50 о15

6- (4 (2-окси-3-изопропипаминопропокси)фенип)-4,5-дигидро-3-{ 2Н)-пиридазинона, о т,пл. 108-115 С. Кристаллизацией из воды попучаеот чистый пиридазинон с т. пп.

116,5-118 С. 20

Найдено,%: С 61,85; Н 7,42; ее 13,4; моп. вес 305

С„Н g 0„

Ны епс;попо,".,: С 62,92; Н 7,59;М 13,76;

МОЛ. BE. C 3 05, 25

Д. Г еакце1онную смесь, состоящую из 6-(4-оксифешеп)-4,5-дигидрО-Ç (2Н)-пиридазинона (39,8 г 0,21 моль), эпихпоргидрина {160 мп, 2 моль) и.пиперидина (0,9 мп), перемешивают в паровой бане 4 ч, растворяя З0 твердое вещество. Г}опученный раствор выпаривают при пониженном давлении и получают маспообразный продукт, который растворяют в дихпорметане и перел1ешеевают встряхиванием с разбавленным раствором гидроокиси натрия (150 мп) и с водой. Концентрированный раствор выпаривают, обрабатывают этанопом и получают 38,5 г (75" ) 6-(4-(2, З-эпоксипропокси)-фенип)-4,5-дигидро-3(2Н)-пиридазинона, т. пп. 156-158 С, О 40 затем этот продукт перекристалпизовывают о из этанопа, т. пп. 157-159 С.

Найдено,%: С 62,89; H 5,72; H 11,30.

C„1:„й„О, Вычио Ie«o, : С 63,39; Н 5,73; }еГ 11,38.

Г. Реакционную смесь, состоящую из

6- (4-(2, 3-эпоксеепропокси)-фенип) -4. 5-дигидро-3 (2 Н )-пири дазинона (3 8, 37 r „

0,156 моль), изопропипамина (80 мп, 50

0,94 моль) и метанола (380 мп), перемешивают при дефпегмировании 1 ч, выпаривают при пониженном давлении и получают

47,59 г (100/о) 6 $4 (2 Оксе1 — 3 изопрО нипаминопропоксе1)-фение1) -4,5-дигидро-3

55 ,о (2Н)-пиридазинона, т. пп. 108-113 С. Хпо гидрат кристалпизуют из смеси 2-пропаноо па, этанопа и эфира, т. пп, 195-200 С.

Найдено /; С 56,15; Н 7,15; CK 10,28;

М 12,01

1}„СQ f4> 0>

Вычеесееено, . С 56 22j Н 7 03;

CE 10, 37; И 12,29, П р и и е р 2, Получение 6-(2-(2 Ок. си«З-изопропипалеинопропокси)-фенип) -4,5-дигидро-3 (2Н)-пиридизинона.

A.ÕI1îðèñòûé водород барботируют ерез спабокипяший раствор, состоящий из 3-(2=-оксибензоип)-пропионовой кислоты (10 r,.

0,05 моль) и концентрированного метанола (20 мп) до конца этерификации. Получек-ный раствор выливают в ледяную воду и эфир экстрагируют дихпорметаном. Затем органический раствор промывают водой, .BII=.. паривают и получают 10,55 г (987о) ме=-. тип-3-(2-оксибензоип)-пропионата в виде палево-желтого масла.

Б. Реакционную смесь, состоящую из м"-. тип 3-(2-Окси-бензоип)-пропионата (63."-

О, 3 моль), карбоната калия 4 8, 4 г,, 0,35 люль), эпихпоргидрина (117 мп, 1,4 люль, и концентрированного этипметилкетона (200 мп), нагревают при дефпегмированци

28 ч. Выпаривал отфильтрованный раствор

Ф при пониженном давлении, получают 83 г (100.Ь) метил-3- (2-(2, 3-эпоксипропокси)бензоип) -пропионата.

Найдено: люл. вес 264

C14i 11ьо5

Вычислено: моп, вес 264, В. Реакционную смесь, состоящую из ме . тип-3- 2-(2,3-эпоксипропокси)-бензоип-пропионата (8,3 I 0,031 моль), метанола (85 леп) и изопропнпамина (16,4 мп, 0,19 моль), перемешивают, нагреваютпри деф. ° пегмировании 90 мин. Выпаривая раствор при пониженном давлении, получают 10,2 r (100оо) метил-3- 2-(2-окси-3-изопроп ипаминопропокси)-бепзоип-пропноната в виде палево-коричневого масла.

Г. Гидрат гидразепеа (4,65 леп, 0,09 IiIoII!,i добавляют к метил-3- (2-(2-окси-3-изоирс=пипаминопцопокси)-бензоип -пропионату (10 г, 0,03 люль), растворенному в 80 мп ледяной уксу ..ной кислоты, Реакционную смесь нагревают при дефлегмирОвании 1 ч, выпари.— вают при пониженном давлении и получают

25,5 г маспообразного продукта, который растворяют в воде, затем обрабатьеватот из= быточным копичеством раствора карбоната натрия и экстрагируют хпорметаноле. Выпариванием концентрированного экстракта иа. пучают 10,3 r маспообразного продукта, который очишают на колонке, заполненной двуокисью кремния, а затем эпюицуют смесью хлороформ-метанол, получая 6,25 и (66 ) 6- 2-(2-оксиизопропипаминопропок= си )-фенип) -4, 5-депчЕдро-3 {2Н )-пиридазино-.

О на, т. пп. 124-126 С; хпоргидрат кристапнизуют из 2-пропанопа, т. пп. 162-164,5 С.

О.

::, ., СМС., Вь - яг, ;:.=. -"=: . :,5.„ :..2: 1- 7,08; CP 10. 2,29. лол, ее 1основания) 305Ä

Пример 3. Получение 6-(2-(3-f5

-бутиламино-2-окси-пропокси) фени+4.5-дигидро-3 (2 Н)-пири дазинона, А. Реакдионную смесь, состоящую из метил-3- 2- (2, 3-эпоксипропокси)-бензоил)- 10

-пропионата (54,75 г 0,21 моль), полученного аналогично примеру 2 Б, метанола (580 мл) итров-бутиламина (140 мл, 1,31 моль), перемешивают и нагревают при дефлегмировании 70 мин, Затем смесь выпа.«5 ривают ири пониженном давлении и получают 73 r маслообразного продукта, который кристаллизуют и отстаивают. Полученный продукт очищают на колонке, заполненной двуокисью кремния, н элюируют смесью метанол-хлороформ, получая 55,4 г (80%) метил 3- (2- у 3-афти-бутиламино-2-окси/ ° проиокси)-бензоил) -иропионата, который затем перекристаллизовывают из смеси бено зол-петролейный эфир (т. кип. 60-80 С), о получая продукт с т, кии. 80-81,5 С, 11айдено,%: С 63,63; Н 7,99; М 3,90; моль. вес 337

С 11,МО

Вычислено,%. С 64-,09; H 8,07; г1 4у15; мол. вес 337.

Б. Гидрат гидразина (22 мл„044 моль) добавляют к перемешанному раствору, состоящему из метил»З-)2-(3-appeal-бутиламино-2-окспиропокси)-бензоил) проиионата (48,8 г, О, 14 моль) в ледяной уксусной кислоте (500 мл), полученный раствор наг»ревают ири дефлегмированпи 90 мнн, Âûïàривая при пониженном давлении, получают

127 r маслообразного продукта, который растворяют в воде, обрабатывают избыточным количеством раствора карбоната натрия и экстрагируют дихлорметаном. Выпариванием .копиентрированного экстракта получают маслообразный продукт (49 г), который

45 очишают на колонке, заполненной двуокисью кремния, и элюируют смесью хлороформ-ме» тансл, получая 33,44 r (72%) 6-(2-(3-тре т-бутиламино-2- оксипропокси)-фе,: и rj—

-4, Г -дигидро-3 (2Н ) -пиридази нона, т. и."<.

138-141 С, Хлоргиарат кристаллизукт из смеси этанол-эфир, т. пл. 201-203 С.

Найдено, %: С 57,18; Н 7,41; CR 9,67;

М 11,39, мол. вес 319.

С,,1 1„СЕИ,О

Вы шснено,%: С 57,36; Н 7,36; С8 9,96;

К 11,81; i ron,вес (основания) 319.

Пример 4. Получение 6-12-(2-окси-3-изопропиламино-иропокси).фенил) -2-ме60 тии-4,5-дигидро-З-(211) пиридазинона, I

А . :.:": .—:идр-;.:-.;;; .. 1 мл.. 0,02 моль)

:.оЬав«лют .. пеоемеяанной суспензия, сос. зятей из 3- 2-оксибензоил)-пропионовой ,кислоты (2 г„ О, Э« моль) в воде (20 мл).

Полученный раствор нагревают при дефлет мировании в течение нескольких минут, за-=

1 тем охлаждают, добавляют воду (20 мл3 получают 1,94 г (95%) 6-(2-оксифенил)-2-метил-4, 5-дигидро»3 (2 Н ) -пири дазин она. т. пл. 139,5-140,5 С; после перекристало лизаиии из метанола т. пл, 140-141 С, Найдено,%: С 65,02; Н 5,96; К 13/79; мол.вес 204 с„н©At 0

Вйчислено,%: С 64,70; Н 5,93; t4 13,72; мол.вес 204, Б. Смесь, состоящую из 6- (2»(2,3-эпоксипропокси)-фенил) -2-метил-4,5-дигидро-3(2H)-пиридазинона (1,05 г, 0,004 моль), полученного из соответствующего фенола аналогично примеру 1 Д, метанола (15 мл) и изопропиламина (2,1 мл, 0,024 моль) нагревают при дефлегмировании 90 мин, Затем раствор выпаривают при пониженном давлении, получая 1,43 r вязкого маслообразного продукта, который очищают на колонке, заполненной двуокисью кремния, затем элюируют смесью хлороформ-метанол, получая 0,97 r (75%) 6-(2-(2-окси-3-изопроииламинопропокси)-фенил) -2-метил-4,5-дигидро-З(2Н)-пиридазинона, т. пл, о

82-84 С. Хлоргидрат кристаллизуют из о

2-пропанола, т. пл. 170-171 С.

11айдено,%: С 57,62; Н 7,33; С(9,73;

К 1 1, 7 1; м сл. вес 3 1 91

С„11„,С и,О

Вычислено,%; С 57 36; Н 7 37; CP. 9 94;

М 11,80, мол.вес (основания) 319.

Пример 5. Получение 6-l4-(2-окси-3-изопропиламинопропокси)-1-нафти+

-4,5-дигидро-Ç-(2H)-пиридазинона.

А. Перемешанную суспензию, состоящую из 3-(4-окси-1-нафтоил)-пропионовой кислоты (80 г, 0,33 люль) и воды (400 мл), \ I обрабатывают гидратом гидразина (24,6 мл, 0,49 моль), нагревают при дефлегмировании 1 ч. Охлажденную смесь фильтруют, промывают водой, сушат и получают 66,05 r (84%) (4-окси-l-нафтил)-4,5-дигидро-3(2Н,!-ииридазинона, т, пл. 252-258 С. о, Криста, лизацией из mom:.ого раствора эт:.нола пс лу чают чис ты и пири дазинон, т. ил.

254-2,э8 С.

Найдено,%: С 69,97; Н 5,16; М 11,41

С 1 11 1

Вычислено,%: С 69,99; Н 5,03; К 11,66, Б. Смесь, состоящую из 6-(4-окси-1-нафтил)-4,5-дигидро-З (2Н)-пиридазинона (0,5 г, 0,002 моль), эпихлоргидрина (2 r, 0,002 моль) и пииеридина (0,02 r), пере578872

45 мешивают в паровой бане 1,5 ч. Выпариванием при пониженном давлении получают маспообразный продукт, который растворяют в дихпорметане и перемешивают встряхиванием вместе с разбавленным раствором гид;- g роокиси натрия (5 мп). Органическую фазу промывают водой, сушат и выпаривают, попучая маспообразный продукт, которь",й промывают смесью этаноп-эфир, выделяя 0,425 r (69%) 6-(4-(2, 3-эпоксипропокси)-1-нафтип) !0

-4,5-дигидро-Ç (2Н)-пиридазинона т. пп. о э

151-155 С. Кристаллизацией из этанопа попучают чистое эпоксидное соединение с т. пп. 153,5-155,5 С. о

1!айдено,%: С 69,29; Н 5,44; М 9,35. 15

Л1ЬЕ 3

Вычислено,%. С 68,90; Н 5.44; Я 9,45.

B. Смесь, состоящую из 6-(4-(2Ä3-эпок\ синропокси}-1-нафтип)-4,5-дигидро-З(2Н1-пиридазинона {10 r, 0,034 моль), метано- 20 па (100 v« ) и изопропипамина (17,4 мп, 0,2 моль), нагревают при дефпегмировании

1 ч. Затем выпаривают при пониженном дав= пении и получают маслообразный продукт, котбрый очпнлают на копонке, запопненной 25 двуокистью кремния, и эпюируют смесью хпороформ-метанол, попучая 9 г (75%)

6-(1-(2-окси-3-пзопропипаминопропоксп)— 1-пафтцл) -4,5- дигпдро-3 (2Н }-пиридазпнона, т. пп. 133-3 35 С. Хлоргидрат кристап- ЗО иизуют из 2-нропанопа, т. пп. 195-197 С.

1!айдено,%: С 61,12; !! 6,55; Cf. 8,98;

И 10,58

< I «"рИ л

0 36

Вь ь«чиснепо,%: С 61,30; Н 6,56; Сй 9,05 З

И 1 0,72. !

1 р и л е р 6. Получение 6-14-аппип-3-(2-окси-3-изопропипаминопропокси)-фепн««) -4,5-дигидро-З(2Н)-пиридазинона.

Л. Хпористый водород барботируют в спабокнняишй раствор, состоящий из 3-(3-оксибензопп)-пропионовой кислоты (40 г, 0,21 иопь) и концентрированного метанола (80 мп), до конца этерификации. Полученный раствор выпивают в педяную воду (1700 мп) и экстрагируют эфиром. Смешанные эфирные растворы промывают водой, а затем раствором бикарбоната натрия, концентрируют, выпаривают при пониженном давлении и получают 41 г (96%) метил-3-(З-оксибензоип)-пропионата, т. пп. 101,5, о

1 03 С. После перекристаппизации из топуон» йонучаюг чистыйэфир, т. HII. 102-103, 5 С-. о

1 !айдено,%: С ьЗ, 57; Н 5, 85; моп. вес

208

И 1 4

Вычиспено,%: С 63,45; Н 5,81; моп.вес

208.

Хорошо пеРемешаннУю РеакционнУю

60 смесь, состоящую из метип-3-(3-оксибен зоип)-пропионата (32 r, 0,15 моль), аллипа бромида (26 мп, 0,31 моль), карбоната калия {21,2 г, 0,15 моль) и концентрированного ацетона (500 мп), перемешивают при дефпегмировании 8 ч. Полученную смесь фильтруют и фипьтрат выпаривают при пониженном давпешш, получая 38,3 г маспообразного продукта, который растворяют в эфире„промывают разбавленным раствором гидроокисп натрия и затем водой. Выпариванием когцентриррванного раствора попучают 37,7 г маспообразного продукта, который кристапдизуют в холодном месте. Полученное твердое вещество растирают с пет1 о ропейным эфиром (т. кип. 60-80 С) попучая 34,2 r (93%} метил-3-(3-аппипоксибензоип}-пропионата, т. пп. 30-32,5 С.

В„М е ти и-3-(3-ап пипоксибензоип)-пропиочат (5,0 г} нагревают в атмосфере азсо. та в масп-aioA баче при 220 С 4 ч и получают маспоабразное вещество, которое очищают на колонке, заполненной двуокисью кремния, эпюируют хпороформом и попучают

2,25 г (45" ) метил-3-(2-аппип-3-оксибен".îèë)-пропионата в виде маспообразного продукта, а также 1,3 r (26%) метил-3-(4-аппип-З-оксибензопп)-пропионата, т. пп.

9 0-92,5 С, Г. Гидрат гидразина (4,5 мп, 0,09 моль) добавляют в перемешанный раствор метилвЂ.3-(4-аппип-3-оксибензоип)-пропионата (5,6 г, 0,023 моль) в ледяной уксусной киспоте (60 мп), полученную смесь дефпег мпруют 1 ч. Выпаривая при пониженном давлении, получают осадок, который растирают с водой, получая 5 г (96%) 6-(4-апппп-Ç-оксифенпп)-4,5-дигид 1о-3 (2Н)-пиридазинона, т. пл. 175-178 С. Чистый пирпдазпнон перекристаппизовывают из этаноо па, т. пп. 178 180 С.

Найдено,%: С 68,09; Н 6,17; t4 12,34; моп.вес 230 и 4 1

Вычислено,">. .С 67,81; Н 6, 13; 4 12,17; моп.вес 230

Q. Лнапогично примеру 1 Д, Е, испопьзуя 6-(4-аппип-З-оксифенип)-4,5-дигидро-3 (2Н)-пирпдазинон, получают 6- f4-(аппип-3-(2-окси-3-изопропипаминопропокси)-фьнпп 1-4,5-дигидро-З (2Н)-пиридазинон.

Е. Реакционную смесь, состоящую из мепкодисперсного порошка 6-(3-оксифенил)-4,5-дигидро-З (211)-пиридазинона (13, 1 г

0,07 моп»), карбонате капия {9,5 r, 0,07 моль), аппипабромида (11,75, 0,14 моль) и концентрированного ацетона (250 мп}, перемешивают и нагревают при дефпегмировании18 ч. Поспедуюшим выпариванием полученного отфильтрованного раствора при пониженнол давлении получают 13,66 г (86 o) 57 8872

25 зо

6-(З-аллилоксифепил)-4,5-дигндрсь-З (2Н)-ииридазинона, который затем промывают о эфиром, т. кип. 111-113 С. Кристаллизацией этанола получают чистый пиридазинон о

> т. arm. 112-114 С. 5

Найдено,%. С 67,51; H 61,12; N 12,19; мол.вес 230

Ol 4 Z++Z

Вычислено,,o : С 67,81; Н 6,13; И 12,17; мол.вес 230. 10

Ж. Реакционную смесь состояшую из

6-(З-аллилоксифенил)-4,5-дигидро-З(2Н)-ниридазинона (10 r) и прошедшего двойную перегонку!4,Ì -диметиланилина (25 мл), нагревают при дефлегмировании в атмосфере 15 азота 6 ч. Полученный раствор темного цвета выпаривают при пониженном давлении, получая полутвердое вещество, которое растворяют в эфире и собирают, выход

9,5 г. Феиольные компоненты очищают на хроматографической колонке, получая 6-(4-аллин-З-оксифенил)-4,5-дигидро-3 {2H)-пиридазинон с т. пл. 178 180 С и 6-(2о

-аллил-Ç-оксифенил)-4,5-дигидог>о-3 (2Н)пиридазинон с т. пл. 197-200 С.

И. Лналогично примеру 1 Д, Е, используя 6-(4-аллин-З-оксифенил)-4,5-дигидро-3 (2I l )-пиридазинон, полу чают 6- (4-аллил-3-(2-окс и-3-изопропиламинопропокси)-феи ил1 -4, 5-дпгидро- (2 Н )-пири дазинон.

Пример 7. Получение 6-(3-аллил-4-(2-о кси-3-пзоп роп ил амин опропокси) »фенин)-4,5>-дигидро-З (2> l)-пиридазинона.

Л. Реакционную смесь, состояшую из

2-аллил-4-бромфенола (15 г, 0,07 моль), карбоната калия (9,75 г, 0,07 моль), хлорида бензила (8,9 г, 0,07 моль) и age тона (20 мл), перемешивают, затем нагревают при дефиегмировании 7 ч. Полученную смесь разбавляют водой и экстрагируют ,4О эфиром. Затем экстракт прол4ывают разбавленным раствором гидроокиси натрия (2 >4

xL0 мл) и водой. Выпаривая концентрированный раствор, получают 19,3 r маслообразного вещества, дистилляцией которого выде45 ляют 13,!г6 r (6>5%) 3-аллил-4-бензилоксио. бромбеизола, г. кип. 166-168 С/1,55 мм рт.от.

Найдено,,"-: С 63,66; Н 4,86

С 1 ВФ)

Вычислено,%: С 63,39; Н 4,99

F>. Лналогично примеру Л-Г, используя >-ал1>ил-4-бензилоксибромбензол, получают

6- (: -аллил-4-(2-окси-3-изопропиламиноир»и >кои)- алеши> -4,5-дигидро-З (2! >)-пирииа:и>нс>н, В. l еакциг>иную смесь, состояшую из к> ниеитрированного ацетона (50 мл), 6-(4»

-» к с ифен ил )-4, 5-ди гидро-3 (2 l l ) -пири дазинона (7 r, 0,037 моль), бромида аллила (3,2 мл, 0,037 моль) и карбоната калия (5,1 г, 0,037 моль), перемешивают, затем нагревают при дефлегмировании 14 ч.

Полученную смесь разбавляют ацетоном и фильтруют в горячем состоянии. Неорганический остаток промывают теплым ацетоном, полученный продукт и фильтрат объединяют, затем выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток растворяют в эфире, собирают и промывают эфиром, получая

6,88 r (81%) 6-(4-аллилоксифенил)-4,5-дигидг>о-3 (2Н)-пиридазинона, т. пл. 130132,5 С. Перекристаллизацией из метанола получают кристаллическое вешество в виде о тонких белых иголок с т. пл. 134-135 С.

Найдено,%: С 67,85; Н 6,02; N 12,03; м ол. вес 2 3 0

С1Ъl fl4MKOR

Вычислено,%: С 67,78; Н 6,13; М 12,17; мол.вес 230.

Г. Реакционную смесь, состоящую из

6-(4-аллилоксифенил)-4,5-дигидро-3 (2Н)"пиридазинона {81,8 г, 0 36 моль) и М>М—

-диметиланилина (200 мл, перемешивают, нагревают при дефлегмировании в атмосфере азота 6 ч и охлаждают в течение ночи.

Собранный продукт тшательно промывают эфиром, получая 71,5 г (87%) 6-(3-аллил-4-оксифенил)-4,5-дигидро-Ç(2Н)-пиридази-

0 нона, т. пл. 240-244 С. Перекристаллизацией из 2-метоксиэтаяола получают чистый о материал, т. пл. 242-244 С.

Найдено,%: С 67,54; Н 6,20; К 12,04; мол,вес 230

С НИ,К О

Bblчислено,%: С 67,78; Н 6,13; М 12,17; мол.вес 230 й. Реакционную смесь, состсяшую из мелкоразмельченного 6-(3-аллил-4»оксифе нил)-4,5-дигидро-Ç (2Н)-пиридазинона

{50 г, 0,22 моль), эпихлоргидрина (200 r, 2,2 моль) и ииперидина (2 г), перемешивают и нагревают в паровой бане 90 мин.

Выпариванием при пониженном давлении получают вязкий маслообразный продукт, который растворяют в дихлорметане, затем перемешивают 10 мин с разбавленным раст вором гидроокиси натрия (500 мл). Органическую фазу промывают водой, сушат и выпаривают, получая маслообразный продукт, который затем твердеет. Йобавляя смесь этанол-эфир, получают 30 г (47%) 6-(3-аллил«-4-(2,3-этоксипропокси)»фенил) -4,5-дигидро-З(2Н)-пиридазинона, т. пл. 92,595 С. Перекристаллизацией из водного раст« вора этанола получают чистый пиридазинон с т. пл. 93,5-95 С.

Найдено,%: С 67,41; Н 6,47; hf 9,80; мол.вес 286

С, Н„й,о

57 8872

14

40

Вычислено,%: С 67,11; Н 6,33; К 9,79; мол.вес 286.

i=.."åàKïèoííóþ смесь, состоящую из 6- (. 1-аллин-4-(2., 3-эпоксипропокси)-фенил1-4,5-дигидро-3(2Н) циридазинона (46 г, 5

0,16 Mollb) метанола (500 мл) и изопропиламина (85 мл, 1,0 моль), перемешивают и нагревают при дефлегмировании 60 мин.

Выпариванием полученного раствора при пониженном давлении получают 66 r маслс>- 10 образного продукта, который очищают на колонке, заполненной двуокистью кремния, затем элюируют смесью хлороформ-метанол, получая 45 г (85%) 6-j3-аллил-4-(2-окси-3-изопропиламинопрокси )-фенил) -4,5-дигид-15 о ро-3(2Н)-пиридазинона, т. пл. 94-96,5 С.

Полусульфат-полугидрат получают кристаллизацией из водного раствора этанола, т. пл.

238-242 С.

Найдено,%: С 56,81; H 7,02; f4, 10,04;

SC)4 11,63; мол.вес 345

F«ll2,И,О,- 1/г Н,6 - .1/2 ll О

Вычислено, ."o. С 5b,56 ll 7,24; Я 10,41;

5О„11,90, мол.вес (основания) 345.

Пример 8. Получение 6- (4-(3-ЖрПЯ- 25

-бу тн лам ин-2.-oKcml роп окси )-3-хлорфенил—

-4,5-дигидро-3 P2) l)-пиридазинона.

A. Порошкообразный хлористый алюминий (66,75 r, 0,5 моль) добавляют в течение о

1 ч при 20-40 С к перемешанной смеси, состоящей из концентрированного 2-хлорфенола (27,3 r, 0,022 моль), порошкообразного ангидрида янтарной кислоты (20 r, 0,2 моль) и концентрированного симметричного тетрахлорэтана (150 мл). Получен35 ную смесь нагревают в масляной бане до

135 С ч, затем охлаждают с помощью о льда и гидролизуют вместе с холодным

1 0 >»i>1M вОдным раствором хлористОВОдо родной кислоты (100 мл). Тетрахлорэтан отделяют паровой дистилляцией, водный ос таток осаждают в смолообразное вешество, которое очищают, получая 31,97 r (70%) смеси, состоян1ей из 3-(3-хлор-2-оксибензоил)-пропионовой кислоты и 3-(3-хлор45

-4-оксибе> зоил)-пропионовой кислоты. Затем смесь кислот этерифицируют метанолом и хлористым водородом, разделяют полученные продукты на хроматографической колонке, 50 заполненной двуокисью кремния, элюируют смесью (5:1) хлороформа и петролейного о. эфира с т. кип. 60-80 С, получая метил-3-(3-хло1 2-окснбензоил)-пропионат с т. TIJl, ..,о, (>0->>2> С и метил-3-(3-хло -4-оксибензоил)О 55 п1п>пионат, т. пл. 85-89 С. Гидролизом второ о эфира с разбавленным раствором гидроокиси нат рия получают 3-(3-хлор-4-оксибеHooèë)-нропноновую кислоту, т, пл. 155,.о. .1 6>О (. Перекристаллизацией из воды полу0 60 гают чистую кислоту, т. пл. 160-162 С.

Найдено,";o. С 52,69; Н 3,94; Cf 1 5,73; мол.вес 228/230

С„Н СеО

Вычислено,Ъ: С 52,52; Н 3,97;

С(15,51; л1ол.вес 228/230

Б. Гидрат гидразина (1,5 мл, 0,03 моль) добавляют к перемешанной водной (25 мл) суспензии 3-(3-хлор-4-оксибензоил)-пропионовой кислоты (4,4 r, 0,02 моль) и полученную смесь нагревают при дефлегмировании 1 ч. Затем разбавляют водой (25 мл), охлаждают и получают 4,09 г (95„;) 6-(3-хлор-4-оксифенил)-4,5-дигидро-3 (2l 1)-пиридазинона, т. пл. 272-278 С. Полученный продукт собирают и тшательно промывают водой, перекристаллизацией из 2«метоксиметанола получают чистый пиридазио нон, т. пл. 277-281 С.

Найдено, ., : С 53,34; Н 4,02;N 12,37 с,. НЭ Cei4203

Вычйслено,": С 53,46; H 4,04;

К 12,47.

В. Реакционную смесь, состоящую из порошкообразного 6-(3-хлор-4-оксифенил, -4,5-дигидро-3(2Н)-ппридазинона (3 г, 0,013 моль), эппхлоргидрина (24 r, 0,24 моль) и пиперидина (6 капель), нагревают в паровой бане 4,5 ч. Выпариваниелl полученного раствора получают

5,84 г маслообразного продукта, который растворяют в дихлорметане и перемешивают с разбавленным раствором гидроокиси натрия (30 мл). Полученный органический раствор промывают водой, концентрируют, выпаривают и получают эпоксидный промежуточный продукт, который очищают на хроматографической колонке, заполненной двуокисью кремния,-, элюируют смесью хлороформ-метанол, получая 2,9 г (78>о) чистого 6- (З-хлор-4-(2, 3-эпоксипропокси)-фенил1 -4,5-дигидоо-3 (2Н)-пиридазинона, т. пл. 147,5-149 С. После перекристаллизации из этанола т.пл. та же.

Найдено,%: С 55,55; H 4,63; С1 12,65;

К 9,9; мол.вес 280/282.

С„H, CE М,05

Вычислено, о: С 55,62; Н 4,67;

СС 12,3; М 9,98; мол.вес 280/282.

Г. Реакционную смесь, состояшую из

6-(З-хлор-4-(2, 3-эпоксипропокси)-фенил1—

-4,5-дигндро-3 (2ll )-пиридазинона (2,92 г, 0,01 моль), метанола (58 мл) иа1ретй-бутнламина (G,б мл, 0,06 моль), перемен>ивают и нагревают при дефлегмировании 90 мин.

Выпариванием раствора при пониженном давлении получают 3,79 r твердого стекловидного продукта. Хлоргидрат с т. пл. 229о

238 С (разл.) перекрнсталлизовывают из смеси этанол эфир, получая чистый хлоргппрат 6- 4-{3-щрсо-бутиламино-2-пропоксн)578872

-Зхлорфенил - 4,5-дигидро-З (2 Н)-пиридао зинона, т. пл. 234-238 С (разл.).

»»айдено,%: С 52,13; Н 6,49; Н 10,36

Г.; 2. 4(Х -Из Оз

Вычислено,%с С 52,31; Н 6,46," И 10,77

Пример 9. Получение 6-».З-хлор(2-окси-3-изопропиламинопропокси)-фени+ 4,5»дигидро-З(2Н)-пиридазинона.

A. Аналогично примеру 7А, используя

4-бром-2-хлорфенил, получают 15,3г (71%)»0

4-бенэилокси-Ç-хлорбромбензола, который перекристаллиэовывают из петролейного эфира с т. кип..40-60 С, т. пл. 59,5

60 С.

Найдено,%: С 52,34; Н 3,31 »5

С„»,ВС О

Вычпслено, o.. С 52,45; Н 3,39

Б. Аналогично примеру 1А, используя

4-бензилокси-З-хлорбромбенэол, получают целевое соединение. 28

П р н м е р 10. Получение 6-(3-{2-окси-3-нзопропиламинопропокси)-фенил -4,5-дигидро-З (2Н)-пиридазинона.

А. Реакционную смесь, состоящую из мелколнсперсного 6-(З-оксифенил)-4,5- 25

-дигилро-3{2»»)-пиридазинона (21,6 г>

О, 1 1 мол ь), эпихлоргидрина (90 мл, 1,1 моль) и пиперидина (1 мл), перемешивают и нагревают в паровой бане 90 мин. Выла риванием раствора при пониженном давле Зй нни получают маслообразный продукт, который растворяют в дихлорметане, затем перемешивают с разбавл енны м раствором гнлроокиси натрия (60 мл). Органическую фазу промывают водой, концентрируют и вы-З паривают при пониженном давлении, получая 27 г {97%) вязкого маслообразного вещества. Очисткой на колонке, заполненной двуокисью кремния, и элюированием хлороформом получают 1,65 г (59%) 6-» 3-(2,3-эпоксипропокси)-фени rj -4,5-дигидро-3 {2Н)-ппрнлаэинона в виде маслообраэного сое» дннения, которое обрабатывают эфиром, гголучая 13,7 г (49%) белого, твердого вЪшества с F. пл. 108-112 С. Перекрнсталлизацией из смеси метанол«петролейный о., эфир (т. кип. 60-80 С) получают чистый, о продукт с т. пл. 110-112 С.

»»айдено,%. С 63,96; Н 5,70; Й 11,73; мол.вес 246

М»4 3

Вычислено,%: С 63,39; П 5,73; И 11,38; мол.вес: 246

Б, Реакционную смесь, состоящую из

6- (3- { 2, 3-эпокс ип роп о кс и ) -фен н rr|-4, 5-дигидро-3(2»»)-пиридазинона (10 г,0,04 моль), метанола (100 мл) и изопропипамина (20,8 мп, 0,24 моль), перемешивают, затем нагревают при дефпегмированни 90 мин.

Выпариванием раствора при пониженном

60 давлении попучают 125 r (100%) белот о твердого вешества, которое затем обрабатывают эфиром, получая 11,7 г (94%) 6-»3- (2-окс и-3-из оп роп и лам и поп р оп окс и )-фени н)—

-4,5-дигидро-З(2Н)-пиридазинона, т. пл.

137-141 С.Перекристалпиэацией из водного раствора метанола и эфира получают попуо сульфат с т. пл. 256-258 С.

Найдено,%: С 53,88; Н 6,67; г» 11,63;

S0 13,49; мол.вес 305

Сй» ЪМЗО ° 1 /2 Г»260

Вычислено,%: С 54,22; Н 6,83; N 11,86;

SO< 13,55; мои.вес (основания) 305.

Пример 11. Попучение 6-» 1-(3-й»фрщ-бути ламин о-2-оксил роп окс и }-3-ме токсифенил) -4,5-дигидроЗ (2 Н)-пиридазинона.

А. Реакционную смесь, состоящую из порошкообразного 6-(4-окси-3-метоксифецил)-4,5-дигидро-3(2H)-пиридазинона (1,83 г, 0 008 моль) эпихпоргидрина (15 r, 0,16 моль) и пиперидина (3 капли), перемешива ют и нагревают в паровой бане 90 мин, Выпариванием прн пониженном давлении получают 3,54 r маслообраэного вещества, которое растворяют в дихлорметане и перемешивают с разбавленным раствором гидро««.г, окиси натрия (4,5 мл), Органический раст) вор затем промывают водой, концентрируют и выцаривают при пониженном давлении, получая 2,7 г маспообраэного продукта, который очшнают на хроматографической копонке, заполненной двуокисью кремния, элюируют хлороформом, выделяя 2,13 г (93%) 6-14-(2, З-эпоксипропокси)-Ç-метоксифенип)-4,5-дигидопо-3{2Н)-пиридазинона, т. пл. 134136,5 С. Перекристаллизацией из этанопа исушкой получают продукт с т. пп. 133137 С.

Найдено,%: С 60,64; Н 5,80; N 9,95; мол.вес 276

СМ»-»»0 gkoi, Вычислено,%: С 60,86; Н 5,84; К 10,14; мол.вес 276.

Б. Реакционную смесь, состоящую из

6-»4-(2, 3-эпоксипроп окси)-3-метоксифенил)-4,5-дигидро-З(2Н)-пнридаэинона (1,2 г, 0 043 моль) метанола (24 Mil) ищррц оу тиламина (2,26 мп, 0,026 моль}, перемешивают и нагревают при дефлегмировании

90 мин. Выпариванием раствора при пониженном давлении получают 1,44 г (95%) стеклообраэного остатка, Полусульфат 6-14-(З-fhp85-бутиламино-2-оксипропокси)«3-метоксифенил) - 4,5-дигидро 3 {2Н)-пиридазинона о с т. пп. 260-268 С, Перекристаллизовывают из смеси метанол-эфир, вы»вселяя чистый полусульфат с т. пл. 270-272 С {разл.).

Найдено, 4: С 52,88; Н 6,91; т(10,14, 5 3,90.

С@» Щ3 ° 1/2 Н 5 0 » ° 2/ЗН О

578872

Вычисле«о,%; С 52,67; H 7,20; 0 10,24;

$ 3,91.

Пример 12. Получение 6-(3-(3-Ифй5г-бути лам и«о-2-оксипроп окси)-4-метилфенил -4, 5-ди гидро-3 (2 Н )-пиридазинона.

A. Перемешанную суспензию, состоящую из 3-(3-окси-4-метилбензоил)-пропионовой кислоты (6,75 r, 0,032 моль) и воды (40 мл), обрабатывают гидратом гидразина (2,4 мл, 0,048 моль) и нагревают при деф-10 легчировании 1 ч. Полученную смесь разбавляют водой (50 мл), охлаждают, продукт с обирают, п ромы вают водой и получают

6,36 г (96%) соединения с т. пл. 215о.

218 С. Кристаллизацией из этанола выделяют чисгый 6-(3-оксн-4-метилфенил)-4,5-,дигидро-З-(2Н)-пиридазинон, т. пл. 216-218 С.

Найдено,%: С 64,80; Н 5,94; N 13,52; мол,вес 204

42Щ2

Вычислено,%. С 64,69; Н 5,92; М13,72; мол.вес 204

Ь. Реакцио«ную смесь, состоящую из порошкообраз«ого 6-(3-окси-4-метилфенил)-4,5-дигидро-3 (2Н)-пиридазинона (5,0 r, 25

0,024 моль), эпихлоргидрина (19,3 мл, 0,24 моль) и пиперидина (0,2 мл), нагревают в паровой бане 1 ч. Выпариванием раствора при пониженном давлении получают маспообраз«ый продукт, который растворяют 30 в небольшом количестве дихлорметана и затем перемешивают с разбавленным раствором гидроокиси натрия (15 мл), Органическую фазу промывают водой, концентрируют и выпаривают до маслообразного продукта, из которого при пониженном давлении получают 6,2 г (98%) твердого вещества.

Растирая это вещество со смесью эта«о«эфир, получают 4,8 r (76%) 6-(3-(2,3-эпоксипропокси)-4-метилфенил)-4,5-дигигг- 40 ро-З(2Н)-пиридазинона, т. пл. 128-132 С.

Затем очи«гают «ерекристалпизацией из эта«ола или с помощью хроматографической колонки, запоп«енной двуокисью кремния, элюируют хлороформом и выделяют чистое 45 эпоксид«ое соединение с т. пл. 140-142,5 С.

Найдено,"о. С 64,69; ll 6,26; Ц 10,70; мол. вес 250 г4 1У 2 5 „

Вычис«е«o,%; С 64,60; Н 6,20; Я 10,76; мо«. вес 260.

В. l еакцио«пую смесь состоящую из 61

- f <-(2,5-эпоксипропокси)-4-метилфенил)-4,5-дигидро-3 (2Н)-пиридазинона (3,3 г

О, I 3 моль), метанола (33 мл) и lYlp8t7l-бу55 типами«а (8 мл, 0,076 моль), перемешивая>т и «агревают при дефлегмировании

75 ми«. Выпариванием раствора при понижен«ом давлении получают 4,27 r (100%) сл1о«ообраз«ого вещества, которое после обрабогки эфиром твердеет, т. пл. 1 5:<158 С. Полученный полусульфат 6 ф-(3-ТЯП бутиламино-2-оксипропокси)-4-мг.тилфенил)-4,5-дигидро-3 (2Н)-пиридази«о«» очищают, т. пл. 274-276 С (разл.). После перекристаллизации из водного эта«ола т пл 275-277 С (разл )

Найдено,%: С 56,51; Н 7,35; М 10, Н3;

2ъ

SO4 12,84; мол,вес 333

С ВН2 Й О .1/ Н 5 04

Вычислено,%: С 56,53; Н 7,38; К 10,9й;

Я

30 12,55; лгол.вес (основания) 333.

Пример 13. Получение 6-(4-(-окIо си-3-изопропиламинопропокси)-3-нитрофенил -4,5-дигидро-3 (2Н)-пиридазинона, А. Порошкообразную 3-(4-оксибензоил)-пропионовую кислоту (7,47 г, 0,038 моль) добавляют в течение 35 мин к хорошо перемешанной дымящейся азотной кислоте (15 мл) охлажденной до температуры от

0 до -5 С. Полученный раствор перемешивают 10 мин, а затем вливают в ледяную воду (400 мл). Полученную смесь промывают водой, выход 8,22 r (89%), т. пл. о

150-165 С. Затем отделяют 6-(3,5-динитро-4-оксибензоил)-пропионовую кислоту с о т. пл. 184-188 С, пропуская продукт через короткую хроматографическую колонку, заполненную двуокисью кремния, и получают

6-(4-окси-3-нитробензоил)-пропионовую кислоту, которую перекристаллизовывают из всоо ды, т. кип. 172-174 С.

Найдено,%. С 50,12; Н 3,85; К 5,60; мол.вес 239

С;,ОН И О

Вычйслейо,%: С 50,21; H 3,79; М 5,96; мол вес 239

Б. Гидрат гидразина (0,775 мл, 0,015 моль) добавляют к перемешанной суспензии, состоящей из 3-(4-окси-3-нитробензоил)пропионовой кислоты (3,7 г, 0,015 моль) в воде (37 мл), полученную смесь перемешивают и нагревают при дефлегмировании

1 ч. Затем смесь разбавляют водой, охлаждают, продукт собирают, промывают водой и получают 3,31 г (91%) соединения с о т. пл. 253-257 C (разл.). 6- (4-окси-3)

-нитрофенил-4, 5-дигидро-3 (2 Н ) -пири дазинон, перекристаллизовыванный из 2-лтетоксиэтао» иола, имеет т. кип. 251-257 С (разл.).

Найдено,%; С 50,78; Н 3,92; К 18,05; мол.вес 235

С НЯО

Вы числе«о,%: С 50, 06; Н 3, 86; К 1 7, 87; мол,вес 235.

В. Реакционную смесь, состоящую нз порошкообразного 6-(4-окси-3-«итрофе«ил)-4,5-дигидро-3 (2Н)-пиридазинона, (3,09 r, 0,013 моль, эпихлоргидрина (18 r

0,195 моль) и пиперили«а (4 капли), пере578872

20 мешивают, нагревают в паровой бане 5 ч, охлаждают, разбавляют эфиром и выделяют

3,41 г смеси>состояшей из 6-14-(2,3-эпоксипрои усаз-нитРсфенил)-4, 5-аигндрв-3 (2 н)пирииазииона и 6- 4-(3-хлор-2-оксипропок- 5 с и ) -3-и и трофенил) -4, 5-дигидро-3 (2 H)-п иридазинона и имеющей т. пл. 145-158 С.

Выпариванием фильтрата при пониженном давпении попучают допопнительно 0,54 r продуко

ra, т. нп. 150 158 С. Обработкой смешан- 10 ных п одуктов карбонатом калия в диметилформ миде получают эпоксидное соединение о (попупродукт) с т. пл. 140-145 С.

Г. F åàêöèoííóþ смесь (0,9 г) состояшую из 6-(4-(2,3-эпоксипропокси7-3-нитро 15 фени и) -4, 5-дигидро-3 (2Н)-пиридазинона и

6- (4- (3-х и ор-2-оксипроп окси )-3-ни трофенил)-4,5-дигидро-3 (2H)-пиридазинона, перемешивают с метанолом (9 мл) и изопропипамином (1,6 мл) и затем нагревают при деф 20 легмировании 60 мин. Выпариванием при пониженном давпении получают 0,96 г твердого стекповидного вешества, из которого отде пяют с помошью хроматографической колонки, заполненной двуокисью кремния, 25 при эпюировании смесью хлороформ-метанол хпоргидрат 6- (4-(2-окси-3-изопропилам инопропокси )-3-нитрофенил)-4, 5-дигидро-3(2Н)-пиридазиноиа, т. пл. 210-215 С.

1 найдено: моп. вес 350 30

124 5 .1ь 24 5

С

Вы шсйейо: моп.вес (основания) 3,зО.

Пример 14. Получение 6- (4-(3-NpN1-бутипамино-2-оксипропокси)-3-нитрофенип)-4,5-дигидро-3 (2Н)-пиридазинона.

A. Ре»кционную смесь, состояшую из

6- (4-(2,3-эпоксипропокси)-3-нитрофенисф--1,5-дигидро-3(2Н)-пиридазинона (3,3 r, 0,011 моль), метанопа (70 мл) ийфв п—

-бутиламина (7,2 мп, 0,068 моль), переме40 шивают, а затем нагревают при дефлегмировании 105 мин. Отфипьтровыванный раствор выпаривают при пониженном давлении, получая 4 ч (97%) пенообразного продукта, окрашенного в оранжевый цвет. Собранныи

45 полупродукт (3,77 г) обрабатывают в автокпаве водой (200 мп) и подкиспяют раствор педяной уксусной кислотой до рН 4.

Зате л фильтруют и промывают дихпорметаном (3х 1.00 мп). Водную фазу обрабатывают р»створом карбоната калия до рН 9 и затем

:- кстр»гируют дихпорметаном. Полученную органическую фазу смешивают с первой органической фазой затем смесь промывают не1

55 пиши,i копичеством воды. Выпариванием коицеитриров»нного раствора получают 2,82 г

6-(4-(," 4Ap815-бутипамино-2-оксипропокси)—:)-иитрофеии; )-4,5-дигидро-3 (2Н)-пиридазиион», т. ил. 92-105 С, Поспе двойной и 1 .кристаппизации из этилацетата основао ние (т. пл. 124 С) преврашают в его хпор, о гидрат, т. кип. 260-262 С, Чистый хпоргидрат, перекристаллизованный из смеси метанол-эфир, имеет т. пп. 263-265 С (разп. ) ..

Найдено,%: С 50,66; Н 6,36; М 13,71

С < ИО ° tiCe

Вычйспено,%: С 50,94; Н 6,29; 11 13,98

Пример 15. Получение 6- (4-(3° АХ%-бу тип ам ино-2-оксипроп окс и )-3-морфо» линофенил) -4, 5-диги дро-3 (2 Н )-п ири дазинона, А. Окись этппена (7 г, 0,16 моль) добавляют к суспензии, состояшей из 2-амино-4-бромфенола (3,76 г, 0,02 моль), уксусной кислоты (1 мл), воды (2 мп) и этанопа (10 мп), полученную реакционную смесь перемешивают в течение ночи. Затем прибавляют еше 7 г (0,018 мопь) окиси этилена, и перемешивают еше 24 ч. Полученный после выпаривания при пониженном давлении остаток растворяют в хлороформе и промывают

10%-ным раствором гидроокиси аммония (2к10 мл). Смешанные водные фазы экстрагируют хлороформом (2х10 мп ) и промывают водой (10 мп). Смешанные хлороформные растворы концентрируют и выпаривают, попучая 5 r (90%) 4-бром-2-8 -0пв -(2-оксиэтип)-аминофенопа в виде коричневого вязкого маслообразного продукта.

Б. 4-Бром-4-14 -gu0 — (2-оксиэтил)-аминофенол (2,5 r) растворяют в 25 мп 70% ной серной кислоты и полученный раствор о нагревают до 160 С 3 ч, затем охлаждают и нейтрализуют насышенным раствором карбоната натрия. ЗкстРагиРованием эфиром и последующим выпариванием экстрактов получают полупродукт 4-бром-2- морфолинофенод, который кристадлизуют из эфира, выделял о

1,4 r (60%) чистого фенопа, т. пл. 128 С.

B. Реакционную смесь, состояшую из

4 бром-2-морфолинофенода (4.44 г

0,017 моль), хлорида бензина (2,3 мл, О, О 02 моль)

) Э карбоната капия (4,75 r, 0,034 моль) и концентрированного ацетона (60 мп), тшательно перемешивают и нагревают при дефлегмировании 7 ч. Полученную смесь промывают водой, экстрагируют эфиром и смешанные экстракты промывают раствором гидроокиси натрия и водой., Зкстрагированием эфирного раствора концентрированной хлористоводородной киспотой и выпариванием этих экстрактов при пониженном давлении попучают хпоргидрат 4-бензилокси-3-морфолинобромбензопа, выход которого после промывки водой 5,29 г (80%). Хлоргидрат до кристаллизации из этанопа имел т. пл. 164о

174 С, а после перекристалпизации о

168-177 С. Суспензию хлоргидрата в воде обрабатывают избыточным количеством карбоната капия и полученный 4-бензипокси578872

-3-морфолинобромбензол экстрагируют эфиром. Выпариванием эфирных экстрактов о получают основание с т. пл. 84-87 С.

Г. Аналогично примеру 1А - Г, применяя

4-бензилокси-3-морфолинобромбензол, полу» 5 чают целевой продукт.

Пример 16. Получение 6-(2-аллил

3-(2-окси-3-иэопропиламинопропокси)-фен ил) -4, 5-дигидро-3 (2 Н )-пиридазинона.

A. Гидрат гидразина:(4,5мл, 0,09 моль) 10 добавляют к перемешанному раствору метилл-М-(2-аллил-3-окс ибензоил )-прон ионата (1,9 r, 0,0077 моль) в ледяной уксусной кислоте (20 мл) и полученную смесь нагревают при дефлегмировании 8 ч. Раствор 15 выпаривают при пониженном давлении, получая вязкое маслообраэное вещество, которое растирают с теплой водой, получая 1,1 г (62%) полупродукта (сырец) 6-(2-аллил-3-окс ифен и и )-4, 5-ди гидро-3 (2 Н )-пири дази-20 нона идентичного продукту, который получают в примере 6 я.

Б. Аналогично примеру 7Q, Е, применяя

6- (ал лил-3-оксифен ил )-4, 5-диги дро-3 (2 Н)

-пиридазинон, получают 6 -(2-аллил-3-{2-окси-3-изопропипаминопропокси)-фенин

-4,5-дигидро-3 (2Н)-пиридазинон, Пример 17. Получение 6-t4-(3-mpem-бутиламино-2-оксипропокси)-3-цианфенил) -4, 5-дигидро-3 (2 Н )-пиридазинона.

Аналогично примеру 8, применяя 2-цианфенол, получают целевое соединение.

Пример 18. Получение 6-(5-ацетамийо-2-(3-}тфэй1-б у тип а мино-2-оксип роп оксан фенил) -4,5-дигидро-3 (2Н)-пиридазинона.

Азотную кислоту (cf 1,52, 50 мл) добавляют через капельницу к перемешанной суспензии, состоящей из 3-(2-оксибензоил)-пропионовой кислоты (30r) н ледяной уксусной кислоты (250 мл ), при 5-1 О С. Полу 4о ченную смесь медленно нагревают до 30« о.

35 С, вызывая экзотермическую реакцию и используя внешнее охлаждение для поддержО ки температуры реакции не более 45 С.

После окончания экзотермической реакции

45 полученный раствор перемешивают 60 мин, затем выливают в ледяную coax (7 г} мл}, получая осадок желтого цвета, представляк ший собой смесь полупродуктов: 3-(2-окси-5-нитробензоил}-пропионовой кислоты и

:.l-(2-оксп-3-нитробензоил)-пропионовой кислоты, затем этот полупродукт промывают водой„ концентрируют и используют для следующей стадии реакции. Выход продукта

36,0 г, мол.вес 239, т. кип. 152-156 С. о 55

b. 60 r полученной смеси кислот перемешивают в концентрированном метаноле (800 мл) и через раствор пропускают в течение 2 ч газообразный хлористый водород, затем выпаривают при пониженном

60 давлении. К остатку добавляют хлороформ (200 мл). Полученный раствор промывают водным раствором бикарбоната натрия (200 мл), затем водой, концентрируют и выпариванием при пониженном давлении получают 55 r твердого осадка. Иэомерные эфиры элюируют хлороформом и смесью хлороформ-метанол из хроматографической колонки, заполненной двуокисью кремния и получают 25,3 г {40%) метил-3-(2-окси-5-нитробензоил)-пропионата. Кристаллизацией из четыреххлористого углерода получают продукт в виде иглообразных кристало лов, т. пл. 90-93 С.

Найдено,%: С 52,16; Н 4,36; N 5,38; мол.вес 253

С„Н„МО6

Вычислено,%: С 52,17; Н 4,38; К 5,53; мол.вес 253

B. Метил-3-(2-окси-5-нитробенэоил)пропионат (19 r) растворяют в 2 н. водном растворе гидроокиси натрия (600 мл) и нагревают в паровой бане 60 мин. Окисле нием полученного охлажденного раствора, разбавленного хлористоводородной кислотой,, получают более твердое вещество, которое промывают водой, сушат и выделяют 17 r

3-(2-окси-3-нитробензоил)-пропионовой о кислоты, т. пл. 175-178 С.

Г. Раствор 3-(2-окси-S-нитробензоил)пропионовой кислоты ;5,5 г) в 5 н. раст/ воре гидроокиси аммония (100 мл) выливают в перемешанный кипящий раствор гептагидрата сульфата железа (45 г) в воде (200 мл). Перемешивают при дефлегмировании еще 60 мин. Затем раствором гидроокиси аммония доводят рН смеси до 9. Смесь фильтруют через кизельгур (инфузорная земля, диотомит) и фильтрат выпаривают до получения сухого продукта. Твердый остаток кристаллизуют из этанола и получают 2,2 г (46%) 3-(5-амино»2-оксибензоил)-пропионовой кислоты в виде иглообразных кристало лов палево-желтого цвета, т. пл. 158-160 С; мол.вес 209.

Д. Раствор гидроокиси натрия (0,2 н.) добавляют к 3-(5-амино-2-оксибензоил)-пропионовой кислоте (2,4 г) до растворения всего твердого вещества. Затем быстро добавляют уксусный ангидрид {3,0 мл) к раствору с рН 10, интенсивно перемешивао ют при 10-15 С, снижая рН раствора до

4-5, и перемешивают еще 60 мин. Осадок собирают и промывают водой.

Вторую часть продукта получают выпариванием фильтрата и добавлением воды к полученному остатку. Твердые остатки смешивают, перекристаллиэовывают иэ этанола и получают 2,2 r (76%) 3-(5-ацетамид -2578872 оксибензоил)-пропионовой кислоты, т, пл.

205-206 С.

Найдено,%: С 57,13; Н 5,25. и 5,573 мол.вес 251

С Н НО 5

-Вычислено,%; С 57,37; Н 5,22; g 5,58; мол.вес 251

Е. Газообразный хлористый водород пропускают через слабокипящим раствор 3-(5-ацетамидо-2-оксибензоил)-пропионовой i0 кислоты (1,2 г ) в концентрированном метаноле до завершения этерификации. Полученную смесь вливают в ледяную воду и добавляют хлороформ. Хлороформный экстракт промывают раствором бикарбоната натрия, 1 затем водой, концентрируют и выпариванием получают 0,75 r метил-3-(5-ацетамидо-2-оксибензоил)-пропионата в виде твердого о. вещества, т. пл. 145-147 С, мол.вес 265.

Ж. Реакционную смесь, состоящую из метил-3-(5-ацетамидо-2-оксибензоил )-пропионата (0,75 r), безводного карбоната калия {0,39 г), эпибромгидрина (0,78 г) и концентрированного метилэтилкетона (20 мл), перемешивают, нагревают при дефлегмирова- » нии 16 ч, охлаждают, фильтруют и выпаривают при пониженном давлении, получая маслообразны и продукт, которы и очищают на хроматографической колонке, заполненной двуокисью кремния, элюиру|от смесью хло.. 30 роформметанол, получая 0,52 г (57%) метил-3- 5-ацетамидо-2-{2,3-эпоксипропокси)-бензоил1-пропионата в виде маслообразного вещества, которое затем твердеет, т. пл.

84-87 С. 3S

И. Реакционную смесь, состоящую из ме-.. тил-3- 5-ацетамидо-2-(2,3-эпоксипропокси}-бензоил)- пропианата (0,52 г),aped-бутиламина (20 мл) и метанола (10 мл, перемешивают и нагрева1от при дефлегмировании

16 ч. Выпариванием раствора получают мас лообразное вещество, которое растворяют в этаноле, затем в раствор добавляют эфир и

I получают 0,2 1 (3 3%) метил-3- (5-ацетамидо-2-(3-птрк -бутиламино-2-оксипропокси }45

-бензоил)-пропионата в виде твердого кристаллического вещества; т, пл. 127-128 С.

К. Раствор, состоящий из метил-3- (5-ацетамидо-2-(3-йфеи-бутиламино-2-о <сипро покои)-бензоил1-пропионата (0,21 r) и гид50 рата гидразина (О, 12 мл) в ледяной уксусной кислоте (5 мл}, нагревают при дефлег мировании 16 ч. Выпариванием смеси при пониженном давлении получают стекловидное соединение, к которому добавляют 2 н, раст55 вор гидроокиси натрия (10 мл). Полученный раствор тщательно экстрагируют хлороформом, органические фазы смешивают, промывают водой, концентрируют, выпарива» ют и получают белый хрупкий остаток. котсь60 рый перекристаллизовьrвают из смеси изопропанол-эфир, получая 0,16 r (80%) 6- 5-ацетамидо-2-(3-тана-бутиламино-2-окси)-фенин-4,5-дигидрс 3 (2Н)-пиридазинона в виде белого твердо" î вещества, т. пл.

102-109 С.

Пример 19. Получение 6-(2-(3-ифВРбутиламино-2-ОксипропОкси )-4-хлОрфени -4,5-дигидро-З {2H)-пиридазинона.

Аналогично примеру 8А, Б, применяя

3-(4-хлор-2-оксибензоил)-пропионовую кислоту, получают целевое соединение.

Пример 20. Получение 6- 13-(3- щоещ-бутиламино-2-оксипропокси)-4-фторфенил)-4,5-дигидро-3 {2Н)-пиридазинона.

A. Аналогично примеру 19 Г, применяя

3-(4-фтор-3-нитробензоил)-пропионовую кислоту, получают 3-(3-амино-4-фторбензоил)-пропионовую кнслоту.

Б. 3-(З«амино-4-фторбензоил)-пропионовую кислоту диазотируют нитратом натрия в растворе серной кислоты и сульфат диазония разлагают в кипящем растворе серной кислоты, получая 3-(4-фтор-3-Оксибензоил)-пропионовую кислоту.

В. Аналогично примеру 8Б-Г, применяя

3-(4-фтор-3-оксибензоил)-пропионовую кислоту, получают целевое соединение.

Пример 21. Получение 6- (4-аллилокси-3-(2-окси-3-изопропиламинопропокси)-фе ни Я -4, 5-дигидро-3 (2 Н ) -пир и дазинона, А. Этил-З-(3,4-диметоксибензоил)-пропионат дчметплируют трехбромистым.бором в

О дихлорметане при -80 С, получая этил-3-(3,4-диоксибензоил)-пропионат, т. кип.

116-117 С.

Б, Этил-3-(3,4- диоксибензоил )-пропио пат избирательно ацилируют этилхлорформиатом в водном растворе гидроокиси натрия, получают производное 3-карбэтоксисоединения, которое дефлегмируют в ацетоне вместе с аллилом бромида и карбонатом калия, полученный продукт гидролизуют, получая 3-(4-аллилокси-3-оксибензоил)-пропионовую кислоту.

B. Аналогично примеру 2, применяя 3-(4-аллилокси-3-оксибензоил )-пропионовую кислоту, получают целевое соединение, Пример 22. Получение 6- 2-(3-йфКЖ-бутила мино-2-оксипропокс и)-фенил1 . -5-метил-4,5-дигидро-З (2Н )-пиридазинона.

A. Реакционную смесь, состоящую из

2-оксипропиофенона (3,0 r,, хлоргидрата

1 диметиламина {2,45 r), параформальдегида (0,6 г) концентрированной хлористоводородной кислоты {0,5 мл) и абсолютного этанола (ЗО мл), нагревают при дефлегмировании, перемешивая 12 ч, Полученную смесь выпаривают до сухого продукта и остаток обрабатывают изопропанолом. Horry578872

40 ченный белый твердый осадок отфильтровывают, промывают эфиром и концентрируют до хпоргидрата 2-(3-диметипамино-2-метилпропионип)-фенола { 1,6 r).

Б. Реакционную смесь, состояшую из хпоргидрата 2-(3-диметиламино-.2-метилпропионнп)-фенола (2,7 r), цианида калия (1,3 r) и воды (50 мп), нагревают при дефпегмировании 2 ч, охлаждают, нейтрализуют и экстрагируют хаореформом. Зкстракт )O обезвоживают сульфатом магния,, затем растй>р выпаривают и очищают на хроматог рафической колонке, заполненной двуокисью крел.ния, получая 1,95 г 2-(3-циан-2-ме» типпроционип -феиопа в виде оранжевого маспообразного вещества.

В. 2-(3-циан-2-метилпропионип)-фенол гидропизуют с водным раствором щелочи, получая 3-(2-оксибензоил)-3-метилпропионовую кислоту. 20

Г. Анапогично примеру 2, применяя

3-(2-оксибензоид)-3-метилпропионовую кислоту, получают целевое соединение, Il р и м е р,3. Попучение 6- f2-(3-4ЩЙщ-бутипам ино-2-оксипропокси)-6-ме- 2S токсифецип)-4,5-дигидро-3 (2H)-пиридазинона.

А. Реакцией 2,6-диметоксилитиобензопа с К вЂ” метипимидом янтарной кислоты получают продукт, который гидропизуют, выделяя ЗО

3-(2,6-диметоксибензоип)-пропионовую кислотуу.

Б. Реакцией 2,6-диметоксиацетофенона с рядом соединений аналогично примеру 23

А-В попучают 3-(2,6-диметоксибензоил)35 пропионовую кислоту.

В. 3-(2,6-дпметоксибензоил-лропионовую кислоту диметипHpóþò с трехбромистым бором аналогично примеру 22 А, получая

3-(2,6-дигидроксибензоил)-пропионовую кислоту.

Г. 3-(2,6-дигидроксибензоип)-пропионовую кислоту этерифицируют с использованием смеси л етанол-хпористый водород, подученный эфир алкилирукт с йодистым ме гидом, получая метил-3-(2-окси-6-метокси)-бензоиппропионат.

Д. Г еакцией метил-3-(2-окси-6-метокси)-бензоилпропионата с рядом соединений аналогично примеру 2 получают целевое соединение.

Г! р и м е р 24. Получение 6-(3-(2-окси-3-изопропиламинопропокси)-4-морфоппнофеннп) -4,5-дигидро-3 (2!-!)-пиридазинона.

A. Суспензию, состояшую из 3-(4-фторбензоип)-пропионовой кислоты (50 г) и азотной кислоты (cf 1,51, 500 мп), перел1ешивают при -15 С 30 мин и выливают в ледяную воду (2 л). Образовавшийся осадок отфильтровывают, промывают водой и

60 перекристалпизовывают из этанола, получая 29,2 г (467о) 3-(4-фтор-З«нитробензоил)-пропионовой кислоты в виде игпообо разных кристаллов с т. пд. 136 С, Б. Реакционную смесь, состояшую из

3-(4-фто! -3-нитробензоил)-пропионовой кислоты (21,0 г), морфопина (4,5 лгп) и этонопа (12 мп), нагревают при дефлегл ировании в течение ночи. Затем смесь выпаривают при пониженнол4 давлении, полученный осадок высыпают в кипяший этаноп, получая 3-(4-морфопино-3-нитробензоип)-пропив= новую кислоту, которую кристаппизуют, получая 0,4 г (30%) соединения желто-красо ного цвета с т. пп. 215 С.

В. Аналогично примерам 8А-Г, 19 Г н

21 Б, применяя 3-(4-л1орфопино-3-нитробензоип)-пропионовую кислоту, получают целевое соединение.

Пример 25. Получение 6- (3-(3-QlpBft3-бутиламнно-2-оксипропоксп-4-нитрофенил) — 5-метил-4,5-дигидро-3(2}!)-пиридазииона, A. 3-Оксипропиофенон добавляют по частям к дымящейся азотной кислоте, охпаждаемой в ледяной соляной бане. Полученную смесь перемешивают 30 мин, а атем выливают в ледяную воду. 3-Окси-4-нитропропиофенон отделяют от полупродукта, представпяюшего смесь нитро-3-оксипропиофенонов, с помошью хроматографической колонки.

Б. 3-Оксп-4-нитропропиофенон нагревают впаровой бане вместе с уксусным ангидридом в присутствии следов пиридина до конца реакции ацилирования. Остаток, подученный после выпаривания при пониженном давлении уксусного ангидрида, разделяют между дихпорметановой и водной фазами.

Выпариванием промытого и концентрированного дихпорметанового раствора получают

З-ацетокси-4-нитропропиофенон.

В. 3-Ацетокси-4-нитропропиофенон добав= ляют к теплой реакционной смеси, состояшей из хпоргидрата диметиламина, водного раствора формапьдегида и ангидрида уксусн о и кислоты, п оду че н ну ю с м ес ь н агре ва ют в паровой бане 2 ч. Выпариванием расгвора при пониженном давлении попучают остаток, который обрабатывают в автокпаве горячим ацетоном. Г!опученную смесь выпаривают при пониженном давлении, получая смолообразное вашество, которое разделяют на водную и дихлорметановую фазы. Воднук> фазу разделяют и получают щелочи с разбавленным раствором гидроокиси натрия и экстрагируют с дихпорметаном. Зател1 обе органические фазы смешивают, промывают водой, концентрируют и выпаривают, получая полупродукт — диметип-3-(3-ацетокси-4-нитро бензоил)-пропиламин. Обработкой йодметаном в ацетоне получают {З-ацетокси-4.—

-llitTP0&HBoHl1) l1P0BHII) -тРиметиламмониййодид.

Г. Раствор ((3-ацетокси-4-нитробензоил)-пропил -триллетиламмониййодида в водном 1 растворе метонала добавляют к водному раствору цианида калия и полученную смесь перемешивают 6 ч. Затем раствор переливают иэ полупродукта {сырца). 3-(3-ацетокси-4-нитробензоил)-бутиронитрит тщательно 10 промывают водой и гидролиэуют с 6 н. кипяши4 раствором хлористоводородной кислоты. Экстрагированием из кислотного раствора дихлорметаном и выпариванием смешанных экстрактов получают Э-(3-ацетокси-4- 15

-нитробензоил)-масляную кислоту.

Д. 3-(3-ацетокси-4-нитробензоил)-масляную кислоту растворяют в разбавленном растворе гидроокиси натрия, нагревают в паровой бане, охлаждают и окисляют хлорис- 20 товодородной кислотой, получая Э-(3-окси-4-нитробенэоил)-масляную кислоту.

E. Аналогично примерам 13 А — В и 14 получают целевое соединение.

11 р и м е р 26. Получение 6-(3-(Э- 25

-арещ-бутипамино-2-оксипропокси)-4-цианфенил)-4, 5-диги дро-3 { 2 Н )-пиридазинона.

A. 3-(4-амино-3-нитробензоил)-пропионовую кислоту диаэотируют в водном растворе хлористоводородной кислоты вместе с нитритом натрия и полученный раствор обрабатывают цианидом меди (одновалентной), находящимся в растворе цианида калия, получая 3-(4-циан-3-нитробенэоил)-пропионо35 вую кислоту, пригодную для получения 3-(4-фтор-З-нитробензоил)-.пропионовой кислоты.

Б. Раствор 3-(4-циан-3-нитробензоил)пропионовой кислоты в 5 н, растворе гидро40 окиси аммония добавляют к хорошо перемешанному кипящему водному раствору сульфата железа (двухвапентного). Концентрированным раствором гидроокиси аммония доводят рН до 9, Полученную смесь дефлег 45 мируют 15 мин. Фильтрат концентрируют и нейтрализуют ледяной уксусной кислотой, получая 3-(3-амино- 4-цианбензоил)-пропиоповую кислоту.

В. 3-(Э-аминь-4-цианбензоил)-пропионо50 вую кислоту диазотируют в водном растворе нитритом натрия и полученный раствор осторожно нагревают до завершения реакции разложения сульфата диаэония. Осаждением иэ охлажденного раствора получают 3-(4Я

-ниан-Э-оксибензоил)-пропионовую кислоту.

Г. Аналогично примеру 8 В, Г, применяя 3-(4-циан-Э-оксибенэоил)-пропионовую кислоту, получают целевое соединение.

LL 3-(3-оксибенэоил)-пропионовую кисло60 ту иитрируют аналогично примеру 13 А, получая смесь Э-(нитро:-Э-оксибенэоил)-пропионовых кислот, которые этерифицируют хлористым водородом B меганопе. Разделением на хроматографпческой колонке, заполненной двуокисью кремния, и элюиро:=а.г=-м смесью хлороформ-метанол получают;.,: — -ип=

-3-(3-окси-4-нитробенэоил)-проц и онат.

E. Реакционную смесь, состоящую из ме тил-3- (3-окси-4-нитробен эо ил )-и роп ионата, карбоната калия, хлористого бенэоипа и диметилформамида, переме JHBdloT в течение ночи и раствор выпаривают при пони:— женном давлении. Полученный осадок рас— пределяют между водной и эфирной фазами и водную фазу затем экстрагируют эфиром.

Полученные два эфирных раствора сливают и промывают вначале разбавленным раствором гидроокиси натрия, а затем водой. Выпариванием концентрированного раствора получают метил-3-(3-бенэилокси-4-нитробензоил)»пропионат.

Ж. Реакционную смесь, состоящую из метил-3»(3-бензилоксп-4-нитробепэоил)пропионата и разбавленного расгвора гидроокиси натрия, перемешивают и нагревают при дефлегмировании до растворения всего твердого вещества, Затем раствор охлаждают и нейтрализуют, получая 3-(3-бенэилокси-4-нитробензоил)-пропионовую кислоту.

И. Раствор 3-(3-бензипокси-4-нитробензоил}-пропионовой кислоты B 5 н. растворе гидроокиси аммония добавляют к хорошо перемешанному кипящему водному раствору сульфата железа двухвалентного. Концентрированным раствором гпдроокиси аммония доводят рН смеси до 9. Затем смесь дефпегмирулот 15 мин. Фипьтрат концентрируют при пониженном давлении и нейтрализуют ледяной уксусной кислотой, получая 3-(4-амино-3-бензилоксибенэоип)-пропионовую кислоту.

К. 3-(4-амино-3-бенэилоксибенэоил)-пропионовую кислоту диаэотируют в водном растворе хпористоводородной кислоты вместе с нитритом натрия. Полученный раствор обрабатывают цпанидом меди (одновалентной) в водном растворе цианида калия, получая

3-(3-бенэилокси-4-цианбензоил)-пропионовую кислоту.

Л. 3-(3-бензипокси-4-цианбензоип)-пропионовую кислоту нагревают с 33%-ным бромистым водородом в уксусной кислоте, затем раствор выливают в ледяную воду, получая 3-(4-циан-3-оксибенэоил)-пропионовую кислоту.

М. Аналогично примеру 8 В, Г, применяя

3-(4-циан-3-оксибенэоил)-пропноновую кислоту, получают целевое соединение.

° Пример 27. Получение 6- 4-(3концентуируют, выпаривают и получают метил-3- 5-амино-=(3- щ в-бутиламино-2--оксипропокси) -бензоил -пропионат.

Б. раствор метил-3- 5- амино-2-(3-my

-бутиламино-2-оксипропокси)-бензоил)-пропионата в дихпорметане обрабатывают избыточным копнчеством трифторуксусного ангнд= рида и карбоната калия, полученную смесь перемешивают до завершения реакции. Затем добавпяют воду, водную фазу отделяют и промывают дихпорметаном. Полученные орга- нические экстракты смешивают, промывают водой, концентрируют и выпаривают, поп чая метил-3- 5-трифтороацетиламино-2-(З-К -rpngropauerHn e-бутипамино-2-трифторацетоксипропокси)-бензоил -пропионат.

В, Метил-3- 5-трифторацетиламино-2-(3-К -трифторацетип-арвщ-бутипамино-2-трифторацетоксипропокси)-бензоип) -пропионат нагревают при дефпегмированни

10 мин при избыточном количестве метилйодида и порошкообразной гидроокиси калия в концентрированном ацетоне. Метипйодид н раствор отделяют при пониженном давпении и остаток нагревают при дефпегмировании с водой 10 мин. Раствор нейтрализуют и выпаривают при пониженной давпении. Полученный остаток экстрагируют горячим этанолом, полученные экстракты выпарива;ст при пониженном давлении, получая 3-12-(3-=

-арф-бутиламино-2-оксипропокси)-5-(метиламино)-бензоип) -пропионовую кислоту.

Г. 3- t2-(3-alpen-бутипамино-2-оксипро.— покси)-5-(метипамино)-бензоип) -пропионовую кислоту цикпизуют, аналогично примеру 19К с помощью гидрата гидразина, получая пелевое соединение.

1. Способ попучения производных пнридазинона-3 обшей формупы где R - водород, насыщенный или ненасыщенный низший алкил, галоген, циан-, нит ро-, окси-, низшая алкоксу-, низшая алкенн- з7887

29, -4врйц-бутипамино-2-оксипроцокси)-3-гидроксифенип) -4,5-дигидрс-3(2Н)-пиридазинона.

Э тип-3- (3,4-дигидроксибензоил)-нропионат избирательно ацилируют этилхпорформиатом в положении 3 аналогично примеру 2Б, g а затем синтезируюг в этип-3-j4-(3-лфГ@бутипа мино-2-оксипронокси)-3-этипоксикарбонипоксибензоил) -пропионат. Гидропизом эфира, который цроводят после,цикпизации продукта с гидратом гидразина, попучают 10 цепевой продукт.

Пример 28, Получение 6-(5-амино

-2-(Зщревг-бутнпамино-2-оксипропокси)-фенип)-4,5-дпгидро-3 (2Н)-пнридазинона.

Метил-3- jS-ацетамидо-2(3-арен-бути- 15 паминс-2-окснпропокси)-бензоил) -пропионат гидропизуют в водном растворе, кислоты и . полученный раствор нейтрализуют, а затем выпаривают до попу ения сухого продукта.

3- (5-а ми но-2-1(З-efif3-бутиламино-2-окси- 20 пвопокси)-бензоип) -пропноновую кислоту экстрагируют из осадка горячим этанопом и смешанные экстракты выпаривают, получая киспоту-попупродукт, которую затем цикпизуют с помощью гидрата гидразина 25 анапогичпо примеру 2I, получая целевой продукт.

Пример 29. Получение 6- j4-диметипаминсЗ-(2-окси-3-изопропипаминопропокси)-фенип j -4,5-дигидро-З (2Н)-пирида- 30 зннона.

Аналогично примеру 25 Б, В, но с использованием диметнпамина вместо морфолина, применяя в качестве исходного соединения 3-(4-фтор-3-нитробензоил)-пропионо- вую кислоту, полу кают целевое соединение.

Пример 30. Получение 6 -P-амино(-4-, э-врем -бутипамнно-2-оксипропокси)-фении л) — 4, 5-ди гидро — 3 (2 Н ) -и иридазинона.

6- $4-(3- т жп-бутипамино-2-окснпропокси)-3-нитрофеннп) -4,5-.дигидро-Ç (2Н)-пиридазинон превращают в цепевое соединение с испопьзованием 10%ного палладия, нанесенного на древесный уголь (поситепь), в присутствии избыто ного количества гидрата гидразина, растворенного в этаноле.

Пример 31. Получение 6-Р-(3- К

-пщтп-бутиламино-2-оксипропокси)-5-(метиламино)-фенил)-4,5-дигидро-З (2Н)-пиридазинона.

А, 3- 5-амино-2-(3-щи-бутипамино-2-оксипропокси)-бензои+пропионовук киспоту этгрифицируют вместе с хлористым водородом в метаноле. Выпариванием полученного раствора при пониженном давлении

55 попучают остаток, который растворяют в минимальном количестве воды, нейтрапизуюг раствором карбоната натрия и экстрагируют в дихлорметане. Полученные экстракты смешивают, промывают насыщенным рассолом, 6О

Формупаиз обретения

578872

10

30 () Составитепь Т. Якунина

} епактор И. Мирзвпжвновв Техред O. Луговая Корректор И. Гоксич

Заказ 3828/707 Тираж 557 Подписное

flHNHHH Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП "Г1атент, r. Ужгород, ул. Проектная, 4 покси-, амино-, ацетиламино-, низшая алкиламино-, ди- (низший алкил)- аминсь- или морфолиногруппа;

1x — водород, метил или g совместно с

g --нафтильная группа;

, — изопропил или юреж -бертил; з

1т и 4 одинаковые ипи различные -водоS род или метил, о т л и ч а ю ш и и с я тем, что соединение обшей фощюулы где R,, Ы и К имеют указанные значения;

1? - окси-, амино-, низшая алкокси- или низшая алхиламиногруппа, подвергают взаиMogBAcTBHIo с эпигалогенгидрином при 40о.

150 С в присутствии основания, полученный промежуточный продукт подвергают взаимодействию с амином общей формулы

1111), где Р,имеет указанные значения при 20о

120 С, образуюшееся соединение обшей формулы где R, R и, 1т и Якимеют указанные значейия, подвергают циклизации с гидразином или метипгидразином при 40 120 С.

2.Способпоп. 1, отличаюши йс я тем, что при взаимодействии соединения обшей формулы (ll) с эпигалогенгидрином в качестве основания используют пиперидин.

3. Способ по п, 1, о т л и ч а ю ш и йс я тем, что при взаимодействии соединения обшей формулы (lI) с эпигалогенгидрином, процесс проводят в среде воды, а в качестве основания используют гидрат окиси натрия.

4. Способ по п. 1, о т л и ч а ю ш и йс я тем, что при взаимодействии соединения общей формулы(11) с эпигалогенгидрином, процесс проводят в среде ацетона или бутанона, а в качестве основании используют карбонат калия.

5. Способпоп, 1, отличающий» с я тем, что процесс взаимодействия промежуточного продукта с амином общей формулы(1й) проводят в присутствии метанола.

6. Способ по п. 1, о т п и ч а ю ш и йс я тем, что процесс циклизации соединения общей формулы(Я) с гидразином или метилгидразином проводят в этанопе или в уксусной кислоте.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе:

1. Патент Англии N 1294741, кл. G 4 6, 1969,