Способ получения 5 ,17 -диацетокси6 -хлор-2 ,3 ,16 ,17 диэпоксиандростана

 

ОП ИСАЙ И Е

ИЗОБРЕТЕЫ ИЯ

К ПАТЕНТУ

Союз Советских

Социалистических

Реслублик (11) 612б 35 (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 1507.76 (21) 2380906/23-04

Ф (23) Приоритет — (32) 15.07.75

2 (51) М. Кл.

С 07 Т 1/00 (33) ВНР

Государственный намнтет

Соввтв )внннстров СССР во делам нзобретеннй

}} PTKPbllHN (31) R 1 -571 (43) Опубликовано 250678. Бюллетень № 23 (53) ÀK 547.514.07 (088 ° 8) (45) Дата опубликования описанияЗ 0578 (22) Авторы мзобретения

Иностранцы

Золтан Туба и Мариа Маршай (ВНР) Иностранное предприятие

II

Рихтер Гедеон Ведьесети Дьяр, РТ (ВНР) 1

4,;э,, с, еу

--А

P1) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 5с(, 17Р-ДИАЦЕТОКСИ-б/3-ХЛОР-2oL,ÇÛ 16ñ(,17d.-ДИЭПОКСИАНДРОСТАНА

Изобретение относится к способу получения 5ñ,17) -диацетокси-бЯ-хлор-2+3Ê,16К,17aL-,äèýïîêñèàíäðîñòàíà.

Это новое соединение представляет собой ценное исходное вещество для получения новых фармакологически активных стероидов.

Известен способ получения 5сС,б/3-диокси-17-оксо-андрост-2-ена из

Зр)-окси-17-оксо-андрост-5-ена обработ- 10 кой его л -хлорнадбензойной кислотой. .Однако в литературе отсутствуют сведейия о 5с(,17Р-диацетокси-6 -хлор-2ф,,Зс(,1бс(.,17с(.-диэпоксиандростане, обладающем ценными свойствами. 16

Целью изобретения является расширение ассортимента средств, воздействующих на живой организм.

Способ получения 5о(,171В-диацетокси-б В-хлор-2сС,Зс(,láol,17 -диэпоксиан- И} дростана заключается в том, что

5сЦ6 }-диокси-17-оксо-андрост-2-ен в присутствии третичного основания, целесообразно пиридина, вводят во взаимодействие с хлорангидридом сульфокис- 25 лоты, предпочтительно с хлорангидридом метансульфокислоты. при темпера- турах от -10 C до +50 С предI почтительно при 20-30 С. Полученный

5с .-окси-б1в-хлор-17-оксо-андрост-2-ен

2 в присутствии кислого катализатора, например органической сульфокисйоты, особенно и -толуолсульфокислоты, вводят во взаимодействие с изопропенилацетатом. Реакцию ведут при температуре кипения реакционной смеси.

Полученный вышеуказанным способом

5aL,17 -диацетокси-бр-хлор-андроста-2,1б-диен затем растворяют в инертном растворителе, например, в бензоле или в эфире, и эпоксидируют органической надкислотой, предпочтительно надбензойной кислотой или м-хлор-надбензойной кислотой. Эта реакция проводится при температурах от -5 С до 30 С, целесообразно при 10-20 С. Избыточную кислоту в реакционной смеси нейтрализуют основанием, целесообразно раствором гидроокнси щелочного металла, и промывают водой. Отделенную органическую фазу затем выпаривают и полученный в виде остатка целевой продукт очищают перекристаллизацией.

Пример 1. а) 5d.-Окси-б(схлор-17-оксо-андрост-2-ен

50 r (О, 16 моля) 5й,бЯ -диокси-17-оксо-андрост-2-ена растворяют в 500 вел безводного пиридина, затем смешивают с 30 r (0,26 моля) хлорангидрида метайаульфокислоты. Реакционную смесь ос««

612635 тавляют стоять при комнатной темпера-. туре в течение 16 час, затем выливают ,в 5 л ледяной воды. Выпавший сырой продукт отфильтровывают, освобождают от пиридина добавляют 10%-ной соляной кислоты затем промывают до нейтральI

8 ной реакции водой и высушивают в вакууме над пятиокисью фосфора. Полученный продукт растворяют в 20-кратном количестве ацетона и при перемешивании обрабатывают 100 г силикаге ля . фильтруют фильтрат и выпаривают lO до образования сиропа, выделившийся продукт отфильтровывают и высушивают

Таким образом получают 47 r 5А-окси-6P-хлор-17-оксо-андрост-2-ена (88% от теории), т.пл. 178-180 С; f<1+%+59,8 (8 (с 4 1, в хлороформе) .

Найдено, %: С 70,4; Н 8,63;

СЕ 10,8

С„Н„СЕ О

Вычислено, %: С 70 6; Н 8,6; 20

CE 11,0.

Применяемый в качестве исходного вещества 5а(,,б)З-диокси-17-оксо-андрост-2-ен получают следующим образом.

250 г (0,87 моля) ЗР-окси-17-оксо-2

-андрост-5-ена растворяют в 2500 мл хлороформа, затем смешивают со 198 г .(1,01 моля) 88%-ной м-хлор-надбензойной кислоты. Реакционную смесь перемешивают в течение часа при температуре ниже 30>С, затем смешивают с раствором 75 г гидроокиси натрия в

5 л воды. После перемешивания фазы разделяют. Хлороформную фазу встряхивают с водным раствором гидроокиси натрия до установления РН = 7, затем с 35 водой. После разделения фаз, хлороформную фазу высушивают над безводным сульфатом натрия и затем растворитель отгоняют. В качестве остатка получают смесь З З-окси-5Ы,бй.-эпокси- 40

-17-оксо-андростана и 3Р-окси-5,6Ð-эпокси-17 oêñoàíäðoñòàíà. Эту смесь изомеров перемешивают с 10-кратным количеством эфира, затем отфильтровывают. Получают 234 г смеси изомеров 46 (Выход 90% от теории), т.пл. 197200 С.

Найдено, %: С 74,70; Н 8,98.

С19 Няз ОЭ

Вычислено, %: С 75,00Ä Н 9,22.

275 r (0,905 моля) полученной смеси изомеров растворяют в 2150 мл о диоксана. К раствору, при 20-30 С, примерно за 20 мин, добавляют 725 мл

10%-ного раствоРа хлоРной кислоты.

Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре 1,5 часа, затем выливают в 7 л 20%-ного раствора хлористого натрия. Осадившийся продукт отфильтровывают и промывают 500 мл воды. Маточный раствор насыщают хло- 60 ристым натрием и насыщенный раствор оставляют на ночь при 0-5 С.; Осадившуюся вторую порцию продукта отфильтровывают, объединяют с основным продуктом, высушивают.и очищают 10-кратб. ным количеством эфира. Получают 263 г

3 Р, 5, 6 Р-триокси-17-.оксо-андростана (95% от теории), т.пл. 304-306 С.

Найдено, %: С 70,71> Н 9,08.

С49 НАРО+

Вычислено, %: С 70,80; Н 9,33.

100 г (0,31 моля) триокси-производного растворяют в 1000 мл безводного пиридина и смешивают с 89 г (0,466 моля) хлорангидрида и-толуолсульфокислоты. Реакционную смесь оставляют на 48 час при 0-5 С, затем о выливают в 10 л ледяной воды. Осадившийся продукт отфильтровывают, промывают водным 3-4%-ным раствором соляной кислоты и затем водой, для удаления пиридина и высушивают в вакууме, над пятиокисью фосфора, при 40 С.

О

Продукт очищают путем перемешивания с 10-кратным количеством эфира. Получают 138 r 3p-тозилокси-5с(.;6)3-диокси-17-оксо-аодростана (93% от теории), т.пл. 154-156 С; aL) = О (с 1, снсе,)

Найдено, %: С 65 41; H 7 29; 6 50.

С,Н„О, 5

Вычислено, %| С 65,40; Н 7,55;

6,70.

70 г (0,147 моля) 3Р-тозилокси-5,6Р-диокси-17-оксо-ен-дростана растворяют в 350 мл коллидина и раст" вор при перемешивании нагревают в атмосфере азота, на масляной бане, в течение 1,5 час при 1600С. Затем коллидин отгоняют при пониженном давлении, остаток растирают с 400 мл воды, отфильтровывают и промывают сначала водным 10%-ным раствором соляной кислоты и затем водой для удаления коллидина. Продукт высушивают в вакууме о над пятнокисью фосфора при 40 С и очищают 5-кратным количеством эфира.

Получают.45 г 5> (.,6Р-диокси-17-оксо-андрост-2-ена. Выход (90% от теории), т.пл.,183-186 С; (oL) = +81 (с 1, в хлороформе).

Найдено, %: С 75,10; Н 9,07.

С,9 Нз О, Вычислено, %: С 75,00; Н 9,22. б) 50L, 17)Ç-Диацетокси-68хлор-андроста-2,6-риен

30 r (0,09 моля) 5d;oxen-6Ð-хлор-17-оксо-андрост-2-ена растворяют в

60 мл свежеперегнанного изопропенилацетата и смешивают с 1,5 г и -толуолсульфокислоты. Реакционную смесь кипятят в течение 1,5 час> образующийся в процессе реакции ацетон непрерывно отгоняют. После кипячения в течение 8 час> реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и выливают в 3500 мл ледяной воды. Выделившийся маслянистый продукт экстрагируют два раза по 300 мл эфира, объединенные эфирные экстракты охлаждают до

0-!>С и при наружном охлаждении льдом промывают водйым 5%-ным раствором гидроокиси натрия до РН = 7. Отделенную органическую фазу высушивают

612635

Формула изобретения

Составитель Л. Иоффе

Редактор P. Антонова Техред М.Келемеш Корректор H. яцемирская

Заказ 3242/18 Тираж 558 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113035 Москва, Ж-35 Раушская наб. д. 4 5

Филиал ППП Патент, г. Ужгород, ул. Проектная, 4 над безводным сульфатом натрия, филь-, труют и из фильтрата отгоняют непрореагировавший иэопропенилацетат и эфир. Полученный маслянистый остаток хроматографируют на колонне, заполненной 180 г силикагеля с величиной частиц 0,003-0,200 мм, элюируют гексаном, содержащим 5% эфира. Содержащие продукт фракции элюата, идентифицированные с помощью тонкослойной хроматографии,объединяют и выпаривают.

Полученный в качестве остатка продукт 10 кристаллизуют иэ метанола. Получают

25 r SaL,17)-диацетокси-6 -хлор-андроста-2,16-диена. Выход (74% от теории); . т.пл. 127-129 С. (с(.3 з -14,8 (с = 1, в хлороФорме). !5

Найдено, %: С 67,7; Н 7,3; СЕ 8,5.

С23 Н Сео4

Вычислено, %: С 67,8; Н 7,6; СЕ 8,7

Пример 2. 2aL,Зд 16aL 17aL-Диэпокси-Sd.,17 -диацетокси-68-хлорандростан.

20,5 г (0,054 моля) 5a(,17(1-диацетокси-6В-хлорандроста-2,16-диена растворяют в 100 мл бензола и раствор смешивают с 400 мл 7%-ного эфирного раствора надбензойной кислоты (0,20 моля). Реакционную смесь оставляют стоять при комнатной температуре 24 час, затем охлаждают до 0-5 С и промывают также охлажденным до 0-5 С водным раствором гидроокиси натрия до рН-7.

Фазы разделяют, органическую фазу высушивают над безводным сульфатом натрия и растворитель отгоняют. Остаток растирают со 100 мл эфира, отфильтровывают,и высушивают. Получают 16.8 r 38

2 4 ЗЫ„ 16а(, 17К-диэпокси-5ф.,17 диацетокси-6Р-хлорандростана. Выход (76% от теории); т.пл. 164-168 C;Я (.Яз з1,1е (c = 1 в хлороформе).

Найдено, %г С 62,68 Н 7,11;

С 7,9.

С Н „СЕО

Вычислено,%a С 62,9t Н 7,0; С 8,0

Способ получения Sd.,17 диацетокси-бр-хлор-2aL,Зс4,,16об,174диэпоксиандростана, отличающийся тем, что 5о(,6р-диокси-17-оксо-андрост-2-ен обрабатывают хлорангидридом сульфокислоты йри температуре от -10 до +50 С в присутствии третичного амина, полученный 5с(.-окси-6Р-хлор-17-оксо-андрост-2-ен вводят во взаимодействие с изопропенилацетатом при температуре кипячения реакционной смеси в присутствии кислого катализатора и полученный

5eL,17р-диацетокси-6 )-хлор-аидрост-2,16-диен обрабатывают органической надкислотой при температуре от -5 до

+30 С в инертном органическом раствоо рителе с получением соответствующего диэпоксида.

2. Способ по п.l,о т л и ч а юшийся тем, что в качестве хлорангидрида сульфокислоты используют хлорангидрид метансульфокислоты.

3. Способ по п.2, о т л и ч а юшийся тем, что в качестве катализатора используют ароматическую сульфокислоту.