Способ получения производных 1,4-бензодиазепин-2-онов
". сЯ
Сою1 Советских
Социалистических
Рес убли (11) 614748 (31) 13498/7 1 (33) Швейцария (43) Опубликовано 05.07.78.Бюллетень ¹ 25 (45) Дата опубликования описания 06.06.78 (53) УДК 547.892. . 07 t 088.8) И н ос транцы
Франье Кайфеж, Томислав Ковач и Витомир Шуньич (Югославия) (72) Ав горы изобретения
Иностранная фирма CPC Компания ди Ричерка Кимика С. А (Швейцария) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ
1,4-БЕ Н ЗОДИ АЗЕ ПИ Н-2-ОНОВ
Изобретение относится к способу получе=
I ния замешенных s положении 3 производных.
1,4-бензод), венина обшей формулы
2 динений заключается в том, что вещество общей формулы
R а,- O .e-þ в-ш,-сн-сню, ) HO ОИ к
10 где — водород, или алкил С - С ;
Ф
%» « водород, галоген или нитрогруп па.
Соединения, имеющие одну гирроксильную н группу в положении 3 1,4-бенэодиаэейинового кольца, известны (1).. где % и 3» имеют вышеуназанные значения;
Х - галоген, подвергают взаимодействию с соединением формулы (Но
1 ан
Наиболее иэвестные 1соедннения - темазепам и оксазепам - плохо растворяются и об-20 ладают более низким избирательным действием, чем известные 1,4-бензодиаэепины. в абсолютном бензоле и в присутствии окиси, Основанный на известной реакции 2), серебра Ag О, с последующим гидролиэом предлагюмый способ получения целевых соек25 полученного продукта при помощи неорганиГосударственный номитет
Совета Ннннстров СССР но делам неооретеннй и открытий
ОПИСАНИЕ
ИЗОБРЕТЕНИЯ
К ОАУИНТУ (6l) Дополнительный к патенту (22) Заяилено13.09.72 (21) 1827982/23-04 (23) Приоритет . (32) 15.09,11
2 (51) М. Кл .
С 07 Э 243/16
R 0
1 П вЂ” Н
mNH
С
3f.
Сн Сн
, Г
С
Г,, СНy
614749 ческих илг органических кислот. Келевой пам), как в примере 1, получают целевoN продукт выделлют известными приемами. продукт с выходом 80%.
Известно, что целевыс соединения чувс П р и и е р 3. 7-Хлор-1-метил-3вительны к кислоте
Ф
jwca-(2, 3 -изопропилидендиокси)-пропил)г
При применении 55%-ной муравьиной кис у -1,3-дигидро-5-фенил-2Н-1,4-бензодиаэе,лоты при комнатной температуре гидролиэ . пин-2-он. заканчивается через 15 мин. При тонкослой- 2,7 г сырого 3,7-дихлор-1-метил-1 3ной .хроматографии (ТСХ) появляется пят -дигидро-5-фенил-2Н-1,4-бенэодиазепин-2продух r др щиэае -она растворяют в 35 мл абсолютного бенВ присутствии 12,5%-ной муравьиной tO эола, прибавляют раствор 1,2 г (9,1 ммоль, кислоты при комнатной температуре гидро- 15%-ный избыток) изопропилиденглицерола лиэ протекает черезвычайно медленно, но при в 5 мл бензола н 2 г окиси серебра
80 С эаканчивае эак нчивается через 5 мин. (8,7 ммоль,10%-ный избыток) и перемеь
Наилучшие результаты получают при ра- шивают 16 ч при комнатной температуре боте с 12,5 ной муравьиной кислотой 1$ в темноте . Тест по Бейльштейну отрицао при 50 С. Время реакции 30 мин. тельный, при ТХС исходный продукт не
При использовании 5%-ной муравьиной обнаружен. Осадок хлорида серебра и иэбыкислоты те же самые результаты получают ток окиси серебра отсасывают и фильтрат вычереэ 1, ч. паривают. Остающееся вязкое масло скоро
При гидролизе с использованием уксус- 20 кристаллизуется. Его Pgr) очищают на ной кислоты достигают подобные реэульта- колонке (160 г . и 0 диаметр частиц
g Ф тьь.целесообразно применять 30%-ную ук- 0,05-0,2 мм, колонна 85 х 1,5 см), элюсусную кислоту при 50 С (череэ 30 мин ируя смесью эфир-петролейный эфир-метареакция заканчивается) . нол (4:4:1 по объему). Фракции 22-72
При гидролизе серной кислотой (1. 0 " Ю содержат хроматографически чистый целео
secy) при SO С и через 30 мин результаты вой продукт. После упаривания выделяют не так хороши, 2 3 г твердого вещества, т. пл. 140 142 С. о
Одну часть перекристаллизовывают из эфи-. ра осаждением . петролейным эфиром (соо по o6 beMy) r, пл 144-146 С
1,3-дигидро-5- фенил-2Н-,4 бензодиа.- Путем перекристаллиз ции получают венин-2-она (темаэе пам), 1 растворяют в 2 f1 г {76%) аналитически чистого ueste35 мл свежеперегнанного тионилхлорида " вого соединения, r. пл. 146-148 C. выдерживают 48 ч в холодильнике. По +" Вычислено,%: С 63,68; Н 5,59; И 6,77. ным ТСХ (бенэол-эфир 3:«о объему С22Н С8й 0 (414,881). щ SiO, уФ-лучи) раствор содержит Найдейо,%: С 63,93; Н 5,87; Й 6,68. целевой проут 1 %" 075 следы емазеп - Пример 4 7-Хлор-1 3-дигидр -3 ма, к -0,40, и следы гидрохлорида целе -ркси-(2, 3 -изопропилендиокси)-пропил)М вого соединения в начале. Раствор выпари- -5-фенил-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он. вают и 700 мг остающегося вязкого 40 Исходя из 3,4 г 3,7-дихлор-1,3-дигидроI масла очищают на колонке ("30 г9 0, 5-фенил-2Н-1,4-бензодиазепин-2-она, анадиаметр частиц 0,05-0,2 мм, К о>Н< логично примеру 3 получают 3,1 г {82%) о
70 х 0,9 см), элюнруя смесью эфир - бен- целевого вещества, т. пл. 194-196 С.. эол. Фракции 3-11 содержат хроматограПример 5. 7-Хлор-1-метил-3фически чистый целевой продукт, прозрач- 45
М 4 ное, вязкое масло, которое кристаллизуето ое кристаллизует- . 1окиси-(2,3 -диоксипропил))-1,3-дигидрося после прибавления эфира. олучают
100 мг 7-хлор-1-метил-3- oKcm-(2,3— масла, которое суспендируют, отсасываюг и промывают эфиром. олученнь продукт
П и продукт (2 7г) -нзопропилидендиокси)- пропил)-1,3-дигид98 0-100 0 С. N po-5- (фенил-1,4-бензодиаэепин-2-она, . аналитически чист, т. пл. у ° о ,%; С 60 20 Н 3 79 Й8 77, r. пл. 146-148 С, перемешивают при комВычислено,%; С 6,; 3 в . Ноя С62М О (319э 190) . натной температуре с 15 мл 35%-ной
Найдено,%: С 60,43; Н 3,67;, Й 8,77. муравьиной кислоты (pH 1), Через )30 мин
В о о стки на колонке можно прово- реакция закончена. Раствор разоавляют
Вместо очистки на к дить пере крис таллн зацию и таллнзацню из бензола н 20 мл водь> и нейтрализуют твердым бикар осаждение петролейнь;м ир бонатом натрия до рН 5, затем акстрагиПример ., - н
3 7 днхлор 1 3-дигндро- руют бенэолом, экстракг промывают вс дой и сушат свободным or воды сульфатом
И 5 7 ор-1,3-дигидрсо-З-окси-5Из 5 г 7-хлор-, -д натрия. После выпаривания получают вязкое
60 i. r nn ч».ои ъ» и кон к исталлизчется Ilofl
614749.
Составитель Г. Коннова
Редактор Т. Шарганова Техред А. Алатырев Корректор С. Патрушева
Заказ 3549/2 Тираж 559 Подписное
ЦНИИПИ Государственного комитета Cosera Министров СССР по делам изобретений и открытий
113035, Москва, Ж-35, Раущская наб., д. 4/5
Филиал ППП Патент ° г. Ужгоооп. чи. Пооектная. 4
5 слоем смеси эфир-пегролейный эфир (1:5
О по объему). Выход 98%, т. пл. 199-202 С.
Проаукг аналитически и хроматографически соверш нно чистый.
Вычислено,Ъ: С 6g 88; Н 5,19; 14 7,47.
С Н р СС К04 (374 817) °
Найдено,h: С 61,01; H 5,27; и 7,21, Продукт растворяется в хлороформе, бенэоле, дихлорметане, атилацетате, метанолв, частично в холодной воде, отлично в горячей воде.
Пример 6. 7.-Хлор-1,3-дигидро 3.рокси-(2, 3 -диокси-пропил)) -5-фа нил-2Н-1,4-бен зодиа за пин. . Иэ 7-клэр-1,3-дигидро 3-(окси-(2, 3иэопропилидендиокси) -пропил)»б-фенил-2Н-1,4.фензодиаэепин-2-она, как в примере 5, получают целевой продукт. Выход 98%, т. пл. 212 215 С.
Пример 7. 7-Негро-1-метил-31окси- (2,3 -изопропилиденокси)-яропил)g I
-1, 3-ди гидр с>-5-фе нил-2Н- 1,4-бенз одна зепин-2-он.
Используя 3-хлор-7-нитро-1,3-дигидро
5-фенил-2 H-1,4-бенэодиаэепин-2-он и проводя процесс, как в примере 3,. получают целевое соединение, т. пл. 210-212 С, с выходом 5%, Пример 8. 7-Нитро 1,3-дигидра 3фкси-(2, 3 ди окси пропил-5-фа пил-2 Н-1,4бензодиазепии.
Применяют соединение, полученное в примере 7, и проводят реакцию, как в примере
5, Белевое соединение, т. пл. 238-240 С, получают с выходом 90%, е
Формула изобретения
Способ получения производных 1,4-бенэодиазепин-2-онов общей формулы
З Ф
Я . Н
С
R С N. - ° - CH>- СН- <Нф ! Ф
ÿe Фи
ate к" водород или алкил С -С ,ф
Я - водород, галоген или нигрогруппа, о r л.и ч а ю шийся тем, что соединение общей формулы
Я 0
1 I
N — С
С
Я с ж -ху
t.äe и и 3< имеют вышеуказанные значения;
Х -, галоген. подвергают реакции с соединением формулы
CH р — СН CHg
I I
OH 0
, б
I (H3
s абсолютном бензсле и в присутствии Ag О с последующим гидролизом полученного црс дукта при помощи неорганических или органических кислот.
Источники информации, принятые во внимание .при экспертизе:
1Л.Ощ.ther@,27, 1б91 11962).
2. Успехи химии, т. ХХХ1Х, 12.
2217-,2251, 1970.
