Способ получения производных бензодиазепина

 

и 11 6836I8

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

Се@а Сссетскик

Ссдиасистических

Республик (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 20.07.76 (21) 2384509, 23-04 (51) М. Кл.а

С 07D 243/16//

А 61К 31/55 (23) Приоритет — (32) 21.07.75

26.05.76 (32) 597502 (ЗЗ) США

687318 (43) Опубликовано 30.08.79. Бюллетень № 32

Государстеенный комитет (53) УДК 547 892 07 (088.8) ло делам насоретений н открытий (45) Дата опубликования описания 30.08.79 (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Элена Мария Бингэм и Уильям Джозеф Миддлтон (США) Иностранная фирма

«Е. И. Дюпон де Немур энд Компани» (США) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

БЕНЗОДИАЗЕП И НА

1 он

Изобретение относится к новому способу получения новых бензодиазепинов, обладающих ценными фармакологическими свойствами.

Цель изобретения — получение новых, полезных соединений, расширяющих арсенал средств воздействия на живой организм, достигается путем синтеза последних.

Известен способ получения 3-галоидпроизводных бензодиазепина путем обработки

3-оксипроизводных неорганическим галоидангидридом кислоты, как хлористым тионилом или пятихлористым фосфором;(1).

Однако фтористый тионил оказался непригодным в качестве фторирующего агента в 15 сочетании со спиртом.

Описывается согласно изобретению новый способ получения новых производных бензодиазепина общей формулы 1 где Х вЂ” хлор, бром, нитро или трифторметилгруппа;

Y — Н, хлор, бром или фтор;

2 — Н, алкил или алкенилметил с 1 — 4 атомами С, — CONHiR, где R— алкил с 1 — 4 атомами С;

 — О, или, В и Z вместе — = N — N = C (iR ) —, где

R — Н или Ci 4 — алкил, заключающийся в том, что в безводных условиях и при температуре от — 80 до

+10 С соединение общей формулы II где В, Х, Y u Z имеют вышеприведенные значения, контактируют с соединением структурной формулы III

В ! г — ©Зе е где Ri и Яа каждый в отдельности представляет собой первичную алкильную группу с 1 — 4 атомами С или взятые вместе

083618 — (СН ) 4 илп — (СНг) ь —. Целевой продукт выделяют известными приемамп.

3-Фторбензодиазепины согласно настоящему изобретению, неожиданно оказались устойчивыми к гидролизу как водными кислотами, так и водными основаниями, что позволяет их считать, в частности, пригодными в качестве фармацевтических средств.

Процесс можно вести путем растворения или взвешивания оксисоединения в инертном растворителе с последующим добавлением фторирующего агента. Инертным растворителем следует считать таковой, не участвующий в реакции; к ним относятся, например, диэтиленгликольдиметиловый эфир (диглим), пентан, трихлорфторметан и тому подобные; предпочтительными являются хлорированные растворители, жидкие при температуре реакции, как хлористыи метилен и хлороформ. 11родукт может быть выделен из реакционнои смеси и очищен ооычными средствами. Так реакционную смесь можно вылить в воду, отделить органический слой и промыть водой, затем выпаривать досуха. 11олучаемые сырые 3-фторбензодиазепины могут быть дополнительно очищены перекристаллизацией из соответствующих растворителей.

3-0ксибензодиазепины, применямые при этой реакции, являются либо известными соединениями, либо могут быть получены способами, описанными в литературе.

Трифториды диалкиламиносеры могут быть получены путем взаимодействия диалкиламинотриметилсилана с трехфтористой серой при низких температурах в инертном растворителе. Этим способом могут быть получены трифторид диэтиламиносеры, трифторид диметиламиносеры, трифторид пирролидиносеры. При осуществлении этой реакции в трихлорфторметане при — 70 С получают высокие выходы продукта высокой степени чистоты, поскольку единственный образующийся побочный продукт — фтортриметилсилан, легко отделяемое низкокипящее соединение. Эти три трифторида являются устойчивыми продуктами, могут быть подвергнуты перегонке и хранению в пластмассовых бутылях или баллонах при комнатной температуре.

Трифторид диэтиламиносеры. Сухая круглодонная колба с 4 горлышками емкостью

1 л оснащается термометром (от — 100 до

+50 С), обратным холодильником, охлаждаемым твердой СО> и защищенным от влияния атмосферы сушильной трубкой, трубкой для ввода газа над уровнем жидкости и магнитной мешалкой. Колбу промывают сухим азотом, добавляя затем

300 мл трихлорфторметана. По достижении постоянной атмосферы азота трихлорфторметан охлаждают до — 70 С твердой ванной из СО и ацетона, после чего из цилиндра через трубку для ввода газа добавляют

119 г (1,1 моль) трехфтористой серы, труб10

Зд

-10

60 5 ку для ввода газа затем заменяют капельной воронкой (250 мл, с выравнивателем давления), загруженной раствором 145 г (1 моль) N,N -диэтиламинотриметилсилана в 90 мл трихлорфторметана. Этот раствор по каплям, размешивая, добавляют в раствор трехфтористой серы с такой скоростью, чтобы выдерживать температуру реакционной смеси ниже — 60=С (около 40 мин).

Охлажденную ванну удаляют, реакционной смеси дают резко нагреться до комнатной температуры, Холодильник заменяют простым перегоночным устройством, растворитель (т. кип. 24 С) и побочный продукт фтортриметилсилан (т. кип. 17 С) отгоняют в хорошо охлажденный приемный резервуар, осторожно нагревая реакционную смесь до 45 С с помощью греющей рубашки. Остаточную жидкость от желтого до темно-коричневого цвета пропускают, перегоняя при пониженном давлении, через колонну с завихряющей лентой с получением

129 — 145 r (80 — 90%) трифторида диэтиламиносеры в виде светло-желтой жидкости; т. кип. 46 — 47 С (10 мм рт. ст.).

4-Фтортриазолобензодиазепины, как 4фтор-8-хлор - 1-метил-6-фенил-4Н - S-триазоло(4,3-a) -,(1,4) бензодиазепин, могут быть получены следующим образом.

Раствор 8-хлор-4-окси-1-метил-4Н-S-триазоло(4,3-а)-I(1,4) бензодиазепина в хлористом метилене обрабатывают трифторидом диэтиламиносеры при — 70 С, реакционную смесь нагревают до — 20 С и выливают в воду. 4-Фтор-8-хлор-1-метил-6-фенил-4Н-Sтриалозо(4,3-а) -:(1,4) бензодиазепин выделяют из органического слоя упариванием растворителя.

Ниже приведенные примеры иллюстрируют получение соединений согласно настоящему изобретению. Части даны по весу.

Пример 1. З-Фтор-1,3-дигидро-7-хлор5-фенил-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он.

Тщательно размешиваемую взвесь 10 r (0,03 моль) З-окси-1,3-дигидро-7-хлор-5-фенил-2Н-1,4-бензодиазепин-2-она в 500 мл хлористого метилена охлаждают до — 70 С.

Затем по каплям добавляют с удалением влажности и воздуха 25 мл (0,2 моль) трифторида диэтиламиносеры. По окончании добавления ванну из сухого льда — ацетона удаляют, содержимому колбы дают нагреться в течение примерно 25 мин до — 10 С, после чего реакционную смесь резко охлаждают, выливая в химический стакан, содержащий 400 — 500 мл ледяной воды. (Если реакционной смеси дать нагреться до 25 С, не образуется ни одного из желательных продуктов). Затем смесь интенсивно размешивают 7 — 10 мин. Органический слой отделяют, сушат над сульфатом магния и выпаривают под пониженным давлением, получая светло-оранжевый порошок.

Продукт растворяют в горячем бензоле, обрабатывают обесцвечивающим древесным

683618

vrëåì и фильтруют в горячем состоянии.

По лобавл нии в бензольный раствор гептана с охлаждением льлом названное соединение выкристаллизовывается в виде бело и пппошка 8,19 г (82О/О I; т. пл. 190—

192 С (с разложением).

Вьтчи ле то для С Н .CIN.OF. о/о. С 62,40;

62,77; H 3.49; 3.97; N 9,70; 9,29.

Найдено, %, 62.72; Н 4,01; N 9,31.

П р и м е и 2. Ç-Фтор-1,3-дигидро-1-метил7-хлор-5 - фенпл-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он.

А. Раствор 12,1 г (0,04 моль) З-окси-1,3лигидро-1-метил - 7-хлор-5-фенил - 2Н-1,4бензодиазепин-2-она в 25 мл безводного хлористого метилена по каплям добавляют в течение 15 мин в размешиваемый раствор 12,6 мл (0.1 моль) трит1тторида диэтиламиносеры в 300 мл безводного хлоттистого метилетта, охлажлеттного до — 70 С.

Реакционной см,.си дают медленно нагреться г те тет т е 45 мин до 5 С, затем выливают в 500 мл льда с водой. Органический слой отделятот, промывают водой, с шат над безводным сульфатом магния и выпаривают досуха под пониженным давлением, получая 10,9 r (выход 90О/о) сырого продукта в виде светло-желтого остатка. Перекристаллизацией из гептана получают 8,48 г (выход 70%) соелинения в виде бесцветí x; т. пл. 138 — 140 С.

Пример 3. З-Фтор-1,3-дигидро-7-хлор-5(2-фторфенил) - 2Н-1,4-бензодиазепин-2-он.

Тщательно размешиваемую взвесь 3,0 г (0,01 моль) Ç-окси-1,3-дигидро-7-хлор-5- (2фторфенил) - 2Н-1,4-бензодиазепин-2-она в

150 мл хлористого метилена охлаждают до — 70 С, после чего по каплям добавляют

7.5 мл (0.06 моль) трифторида диэтиламиносеры в течение 10 мттн. Реакционной смеси затем дают медленно нагреться в течение 26 мпн ло — 10 С и выливают в 200 мл ледяной воды. Органический слой отделяют, сушат над сульфатом магния и выпаривают досуха при пониженном давлении, пол тая 2 95 г (98О/о ) сырого продукта. Перекристаллизацией из бензола — гептана получают 2.00 r (67%) названного соелиненения в виде кристаллов нечистого белого цветя; т. пл. 206 — 207 С (с разложением).

Пример 4. Ç-Фтор-1,3-дигидро-1-этил-7хлор-5-фенил-2Н-1,4-бензодиазепин - 2-он.

Раствор 3 5 г (0,01 моль) Ç-окси-1.3-дигидро-1-этттл-7-хлор - 5-фенил-2Н-1,4-бензолиазспин-2-она в 7 мл безводного хлористого метилена по каплям добавляют в размешиваемый раствор 3,53 мл (0,028 моль) трифторида лиэтиламиносеры в 84 мл безводного хлористого метилена, охлажденного до — 70 С. Реакционной смеси дают медленно нагреться до 5 С, выливая затем в

150 мл льда с водой. Нижний органический слой отделяют, промывают водой, высушивают над безводным сульфатом магния и выпаривают досуха п;д пониженным давлением с получением 2,84 г (выход 90О/о) сырого прод кта в виде светло-желтых крттсталлов. Перекристяллттзяттттей из 200 мл гептана получают 1,81 г (выхол 57О/О) соединения; т. пл. 156 — !58 С, 5 Вы ис.тено для С Н,,Х.С!Р, о/о. С 64,46;

Н 4.46; F 6.00: N 8.84.

Найдено, o/o. С 64,46: Н 4,71; F 6,57;

N 8.67.

Пример 5. З-Фтор-1,3-дигидро-1-метил10 7-хлор - 5- (2-фторфенил)-2Н-1,4 — бензолиазепин-2-он.

Раствор 1,4 r З-оксо-1,3-лигидро-1-метил7-хлор-5-(2-фторфенттл) - 2Н-1,4 - бензодиазепин-2-она в 10 мл хлористого метилена

15 по каплям добавляют в размешиваемый раствоп 1,5 мл трттсЬторида диэтиламиносеры в 50 мл хлопистого метилена, охлажденного ло — 70 С. Раствору дают медленно нагреться до 5 С, выливая затем в 100 мл

20 ледяной волы. Ни>кттттй органический слой отделяют, сушат нал безводным сульфатом магния и выпаривают досуха под пониженным давлением. Остаток перекпттсталлттзовывают из гептана, получая 1,17 г соедине25 ния в виде кРисталлов кремового цвета; т. пл. 91 — 95 С.

Вычислено Ст НттС1РМ.О, о/о. С 59,91;

Н 3,46; F 11,85; N 8,74.

Найдено, о/о. С 60,00; Н 3,57; F 11.55;

З0 N 869.

Пример 6. Ç-Фтор-7-бром-1,3-дигидро-5фенил-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он.

Тщательно размешиваемую взвесь 6,0 г (0,018 моль) 7-бром-1,3-дигидро-окси-5-фе35 нил-2Н-1,4-бензодиазепин-2-она в 250 мл хлористого метилена охлаждают до — 70 С, затем по каплям добавляют 7,5 мл (0,06 моль) трифторида диэтпламиносеры. Реакционной смеси дают медленно нагреться до — 10 С

40 в течение 30 мин, выдерживая прп этой температуре 20 мин до растворения основного количества твердого продукта. Реакционную смесь выливают в 500 мл и размешивают до выцветания желтого цвета. Органи45 ческий слой отделяют. сушат над сульфатом магния п выпаривают досуха при пониженном давлении, Остаток растворяют в

300 мл горячего бензола и фильтруют в горячем состоянии.

50 Фильтрат смешивают с 400 мл гексана и охлаждают. Отделившиеся кристаллы собирают на фильтре, промывают гексаном и сушат на воздухе, получая 5,28 г (88%) соединения в виде бесцветных кристаллов; т. пл. 207 — 209 С (с разложением). Одну пробу сушат в вакуумной печи для анализа.

Вычислено лля Ст;HтqBrFN.О, о/о. С 54,07;

Н 3 03; N 8,.41; F 5,70.

Найдено, о/о. С 54;31;:Н 3.17; - Ы 8,40;

60 F 5,62.

7-Бром-1,3-диптдро-3-окси-5 -- фенил - 2Н1,4-беизодиазепин-2-он, используемый выше, получают следующим образом. Пробу в

10,0 г (0,03 моль) 7-бром-1,3-дигидро-5-фе65 нил-2Н-1,4 — бензодиазепин-2-он-4-оксида пс

683618 порциям добавляют к 50 мл ангидрида трифторуксусной кислоты, после чего реакционную смесь перемешивают 2 ч при комнатной температуре. Взвешенный твердый продукт собирают на фильтре, промывают тщательно пентаном и сушат в вакууме над гранулами пз гидроокиси калия, получая

12,8 г (99 /о) вышеназванного соединения в виде белого кристаллического порошка; т. пл. 181 — 183 С.

Вычислено С17H pBrFqNqOq, /о. С 47,79;

Н 2,36; N 6,56.

Найдено, /о. С 47,66; Н 2,33; N 6,26.

Взвесь 10 г (0,023 моль) 7-бром-1,3-днгидро-5-фенил-3 - трифорацетокси - 2Н-1,4бензодиазепин-2-она в смеси 130 мл этанола и 130 мл 5О/о-ного водного бикарбоната натрия 20 ч перемешивают при комнатной температуре (25 С) . Взвешенный твердый продукт собирают на фильтре, промывают водой и перекристаллизовывают из этанола, получают 6,5 г (85 /о) 7-бром-1,3-дигидро-3-окси-5-фенил - 2Н-1,4-бензодиазепин-2она в виде бесцветных плиток; т. пл. 190—

192 С, Вычислено для С18Н11ВгМ О, Я) .. С 54,40;

Н 3,35; N 8,46.

Найдено, /о. С 54,61; Н 3,51; N 8,47.

Пример 7. 3-Фтог-7-бром-5- (2-фторфенил) - 1,3-дигидро-2Н-1,4 — бензодиазепин2-он.

Размешиваемую взвесь 4,2 г (0,012 моль)

7-бром-5- (2-фторфенил) - 1,3-дигидро-3-окси-2Н-1,4-бензодиазепин-2-она в 200 мл хлористого метилена охлаждают до — 70 С, затем по каплям добавляют 5 мл (0,04 моль) трифторида диэтиламиносеры. Реакционной смеси дают нагреться до — 10 С, выдерживая при этой температуре до растворения основного количества твердого продукта.

Реакционную смесь выливают в ледяную воду и интенсивно перемешивают, органический слой отделяют, промывают водой, сушат над сульфатом магния и выпаривают досуха при пониженном давлении. Остаток перекристаллизовывают из бензола-гексана, получая 3,12 r соединения в виде светло-желтых кристаллов; т. пл. 195 — 197 С (с разложением) .

Вычислено для C gHgBrFgNgO, /о. С 51,30;

Н 2,58; F 10,81; N 7,98.

Найдено, о/О. С 51,50; Н 2,69; F 10,53;

N 8,05.

Применяемый выше 7-бром-5- (2-фторфенил)-1,3-дигидро-3 - окси-2Н - 1,4-бензодиазепин-2-он получают следующим образом.

9,5 r (0,027 моль) 7-бром-5-(2-фторфенил) -1,3 - дигдиро-2Н-1,4 - бензодиазепин-2он-4-оксида по порциям добавляют в 50 мл ангидрида трифторуксусной кислоты, затем реакционную смесь перемешивают 90 мин.

Образовавшийся взвешенный твердый продукт собирают на фильтре, промывают тщательно пентаном и сушат над КОН в вакууме. Получают 9.72 г (80О/о) 7-бром-5-(25

Зо

65 фторфенил) -1,3 - дигидро-3-трифторацетокси-2Н-1,4-бензодиазепин-2-она в виде кристаллического порошка нечистого белого цвета; т. пл. 175 — 177 С (с разложением).

Вычислено С17HgBIF4NgОЗ, /о. С 45,86;

Н 2,04; F 17,70; N 6,29.

Найдено, /о. С 44,55; Н 1,91; F 18,00;

N 6,31.

Взвесь 9,5 r (0,021 моль) 7-бром-5- (2фторфенил) -1,3 - дигидро-3-трифторацетокси-2Н-1,4-бензодиазепин-2-она в смеси

130 мл этанола и 130 мл водного 5О/о-ного бикарбоната натрия 18 ч перемешивают при 25 С, Взвешенный твердый продукт собирают на фильтре, промывают водой, сушат на воздухе и перекристаллизовывают из этанола, получая 4,54 г (62О/о )

7-бром-5 - (2-фторфенил) -1,3-дигидро-3-окси-2Н-1,4-бензодиазепин-2-она в виде бесцветных кристаллов; т. пл. 196 — 198 С.

Вычислено С1 Н fQBrFNgOg, /о .. С 51,59;

Н 2,89; F 5,44; N 8,02.

Найдено, /о. С 51,63; Н 2,97; F 5,41;

N 7,89.

Пример 8. 3-Фтор-7-хлор-5- (2-хлорфенил)-1,3 - дигидро-2Н-1,4 - бензодиазепин2-он.

Тщательно размешиваемую взвесь 6,8 r (0,021 моль) 8-хлор-5- (2-хлорфенил) -3-окси1,3-дигидро-2Н-1,4 - бензодиазепин-2-она в

350 мл хлористого метилена охлаждают в атмосфере азота до — 72 С. В течение

10 мпн по каплям добавляют трифторид диэтиламипосеру (10,5 мл, 0,80 моль) при температуре от — 72 до — 70 С. Взвеси дают медленно нагреться до — 10 С в течение

30 мин, затем ее выливают в 500 мл ледяной воды с интенсивным размешиванием.

Органический слой отделяют, сушат над сульфатом магния и выпаривают, получая

7,8 г оранжево-желтого твердого продукта, который растворяют в бензоле и дают кристаллизоваться, получая 3,59 г соединения в виде белых кристаллов; т. пл. 210 — 211 С (с разложением) 95О/о-ной степени чистоты согласно жидкой хроматографии высокого давления и УФ-анализу. Вторую порцию получают путем добавления к-гексана (1,7 г).

Пример 9. З-Фтор-1,3-дигидро-7-нитро5-фенил-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он.

Тщательно размешиваемую взвесь 3,6 г (0,012 моль) 1,3-дигидро-3-окси-7-нитро-5фенил-2Н-1А-бензодиазепин-2-она в 200 мл хлористого метилена охлаждают до — 70 С, добавляя затем по каплям 5 мл (0,04 моль) трифторида диэтиламиносеры, Реакционной смеси дают медленно нагреться до — 10 С; при этой температуре весь твердый продукт растворяется. Реакционную смесь выливают в 400 мл ледяной воды, органический слой отделяют, промывают водой, сушат над сульфатом магния и выпаривают досуха под пониженным давлением. Остаток перекристаллизовывают из бензола683618

0Н

Bt

ВГ

МЯРЗ

F3C

Ог»

Cl (СН 3) 2NSE з (СНз)Л рз оР

Сl

3-Оксибензодиазепион

О

5- ОЕ

Т рифторид диалкиламиносеры (C2Hg) gNSFg (С 2Н5) г ь :3 (С гн5) 2NSFI (СзНз)зК Рз

Таблица 1

3-Фторбензодиазепинон

683618

Та блица 2

Трифторид диалкиламиносеры

4-Окситриазоло бензодиазепин

4-фтортриазолобензодиазепин он

+EtàNSPý

Е4ХЯРз

7-" нас 1г1 1 з

0Н

Вг гептана, получая 3,0 г (83 %) соединения в виде бесцветных кристаллов; т. пл. 174—

175 С (с р азл ожен и ем) .

Вычислено для С зНщРИзОз, %: С 60,20;

Н 3,37; F 6,35; N 14,04. 5

Найдено, %: С 60,02; Н 3,43; F 6,21;

N 13,88.

Пример 10. 4-Фтор-8-хлор-1-метил-6-фенил-4Н-S - триазоло(4,3-а) - (1,4) бензодиазепин. 10

Раствор 5,0 г (0,014 моль) 8-хлор-4-окси1-метил-4Н-S - триазоло(4,3-a) - (1,4)бензодиазепинметанолсольвата в 250 мл хлористого метилена охлаждают до — 70 С, после чего в течение 10 мин добавляют 1Б

10 мл трифторида диэтиламиносеры. Реакционную смесь нагревают в течение 20 мин до — 20 С, выдерживая эту температуру в течение 20 мин. Затем выливают в 500 мл ледяной воды.:Водную смесь нейтрализуют 20 бикарбонатом натрия, органический слой отделяют, промывают .водой, сушат над сульфатом магния .и выпаривают досуха, получая 4,1 г соединения, т. пл. 232—

235 С (с разложением) . 2о

В табл. 1 приведены дополнительные соединения, которые могут быть получены с применением соответствуюших 3-оксисоединений в качестве исходного материала согласно способу по изобретению.

На табл. 2 приведены дополнительные

4-фтортриазолобензодиазепины, которые могут быть получены с применением соответствующего 4-окси исходного материала.

Формула изобретения

Способ получения производных бензодиазепина общей формулы 1 где Х вЂ” хлор, бром, нитро или трифторметилгруппа;

Y — Н, хлор, бром или фтор, Z — Н, алкил или алкенилметил с 1—

4 атомами С, — CONHR, где R— алкил с 1 — 4 атомами С;

 — О, или В и Z вместе — =N — N=

=C(R ) —, где R — Н или Ci 4алкил, 683618

13 он

Составитель Г. Коннова

Техред Н. Строганова

Корректор Е. Осипова

Редактор Л. Герасимова

Заказ 1025/1 Изд. № 591 Тираж 626 Подписное

НПО «Поиск» Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, )К-35, Раушская наб., д. 4/5

Типография, пр. Сапунова, 2 отличающийся тем, что в безводных условиях и при температуре в интервале от — 80 до +10 С соединение общей формулы где В, Х, Y u Z имеют вышеприведенные значения, ыодвергают взаимодействию с соединением общей формулы где R> и R каждый в отдельности представляет собой первичную алкильную груп14 пу с 1 — 4 атомами С, или взятые вместе — (СНр) 4 или — (СНг) 5

Приоритет по признакам:

21.07.75 при

Х вЂ” хлор, бром, нитро или трифторметилгруппа;

J — Н, хлор, бром или фтор;

Z — Н, алкил или алкенплметил с 1 — 4 атомами углерода С;

 — О, или, В и Z вместе — =N — И=С(СНз) —.

26.05.76 при

15 Z — — CONHR, и

В и Z вместе — N — N=C(R ), где R —

H, или С вЂ” С4 — алкил.

Источники информации принятые во внимание при экспертизе

20 1. Патент США № 3.490.695, кл. 260—

239,9, опубл. 1969.