Способ получения 2,4,5,6-тетрааминопиримидина

 

Союз Советских

Социалистическин

Республик ()ДИСАНИЕ.

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К ПАв ЕНеУ (61) Дополнительный к патенту— (22) Заявлено 16.11.77 (21) 2541706/23-04

«»688128 (51) М. Кл, С 07 О 239/46 (23) Приоритет — (32) 20.07.77

Гасударственный квинтет

СССР не делан нзаеретвний н еткре}тнй (31) 817337 (33) США

Опубликовано 25.09.79. Бюллетень № 35

Дата опубликования описания 30.09.79 (53) УЙК 547.853,7. .07 (088.8) (72) Автор изобретения

Иностранец

Томас Дж. Морроу (США) Иностранная фирма

"Юнайтед Стейтс Дипартмент оф Коммерс" (Министерство торговли) (США) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2, 4, 5,6-ТЕТРЛАМИНОПИРИМИДИНА

Предлагается улучшенный способ получения

2, 4., 5, 6-тетрааминопиримидина — исходного продукта в эц тазе меготрексата.

Известен способ получения 2, 4, 5, 6-татрааминопирлмидина путем нитроэирования 2, 4, 6-гоиаминопиримидина нитритом натрия в присутствии серной кислоты прн 25 С, выделения продукта нитрозирования фильтрацией и восста. новления его полисульфидом аммония (1).

Однако выделяемое промежуточное нитрозо- }О производное токсично, а процесс фильтрации при его выделении продолжителен.

Цель изобретения — упрощение процесса, позволяющее исключить выделение промежуточного нитрозопронзводного. 15

Поставленная цель достигается предлагаемым способом получения 2, 4, 5, 6-тетрааминониримидина путем нитрозированяя 2, 4, 6-трнамянопиримидина нитритом натрия в присутствии уксусной кислоты в воде прн 0 — 20 С с последующей 21} обработкой получаемой реакционной смеси днтионитом натрия или гидразином в присутствии никеля Ренея.

Отличительными признаками предлагаемого способа являются проведение ннтрозирования в

2 присутствии уксусной кислоты при 0 — 20 С и использование в качестве восстановителя дитионита натрия или гидразина в присутствии никеля Ренея.

Hp имер 1.

А. Сульфит 2, 4, 5, 6-тетрааминопиримидина.

В облицованный стеклом реактор емкостью

1890 л вводят 567 л деиониэнрованной воды и 72 кт 2, 4, 6.триамвнонириьпвдина 1005-ной чистоты по данным жидкостной хроматографии высокого давления. Добавляют 49,5 л (516 кг) уксусной кислоты и смесь перемешивают в течение 15 мии. Затем температуру смеси понижают до 15 С путем охлажден}л ее солевым раствором. Одновременно с этим готовят в другой емкости раствор 39,86 кг нитрита натрия в 132,3 л воды.

Раствор интрига натрия вводят в реактор в течение 1 ч так, чтобы температура находящейся в реакторе реакционной caeecs не превьппала 19 C. Добавление первой трети раствора нитрита натрия приводит к повыпкнию температуры реакционной смеси в реакторе с 13 до 19 С несмотря на полное охлаждение солевым раствором с температурой 0 С. После прек6881

Формула изобретения

Составитель А. Орлов

Редактор О. Кузнецова Техр д З.фанта КоРРектоР H.Степ

4Заказ 5557/56 Тираж 513 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4

3 рашення ввода раствора нитрнта натрия температура смеси 12 С. Перемешивание продолжают в течение 25 мнн при 12 — 15 С. Дитионит натрия в количестве 173 95 кг вводят в течение 50 мин с повышением температуры до

60 С. Температуру поддерживают, равной 60—

65 С и добавляют 1,81 кт активированного уг,ля и 1,18 кг Целита 545. Реакционную смесь фильтруют sгорячем виде,,используя для этого обогпеваемый паром фильтр иэ нержавею- 1О щей стали, и вводят ее во второй реактор с последующим добавлением 37,8 л нагретой воды. Фильтрат охлаждают до 0 — 5 С при слабом перемешивании и затем его выдерживают при этой температуре (Π— 5 С) в течение 8 ч. После фильтрации получают 65,23 кг сульфита 2, 4. 5, 6-тетрааминопиримндина (выход S1%) .

5. В реакторе емкостью 1890 л растворяют неочищенный влажный триаминопиримидин в

567 л деионизированной воды и вводят 53,0 кг зо уксусной кислоты. Анализ методом жидкостной хроматографии высокого давления показывают наличие 62,06 кг триаминопириьшдина в растворе. Этот раствор охлаждают до 8 С и обрабатыseer 36,24 кг нитрата натрия в 170 л дсионизи. 25 рованной воды в течение 13 мчн при полном охлаждении рубашки реактора. В ходе следующих 15 мин нри достижении температуры 13 С получают плотную зернистую суспензию нитрозотриаминопиримидина. Анализ показывает, что 30 менее 0,1% триаминопирнмидина остается непрореагировавшим. Эта суспензия устойчива при низкой температуре в течение нескольких дней.

Суспенэию восстанавливают введением 173 кх дитионита натрия, фильтруют в горячем виде, и 3s охлаждают до 0-5 С, s результате получают

278,9 кг плотного влажного осадка. содержащего 84,26 кг сульфита тетрааминопиримидина.

П р и м ер 2. 2, 4, 6-Триамнно-5-нитрозопиримидии получают путем растворения 1 0 моль 2, 4, 6-тргаминопиримидина в 1040 мл воды и

1,5 моль уксусной кислоты дри поддержании температуры в процессе растворения примерно

0-16 С. Затем к реакционной смеси добавляли

28 4

3„0 моль нитрнта натрия, при этом температуру поддерживают 0-20 С.

К полученной смеси добавляют дитнонит натрия в течение примерно 0 5 — 1 ч, при этом достигается температура смеси 60 С. Затем ее фильтруют в горячем виде и фильтрат охлаждают до 5 С, полученный продукт реакции кристаллизуется и после фильтрации выход сульфита

2, 4, 5, 6.тетрааминопиримидина составляет

60 — 75% прн чистоте 95%(по данным жидкостной хроматографии высокого давления1.

Пример 3. Каталитическая гидрогенизация.

100 мл нитрозотриаминовой суспензии, полученной в примере 15, обрабатывают 1 г никеля Ренея н затем добавляют по каплям 40 мл

85%-ного гидразингидрата при 16 — 50 С в течение 70 мин. Реакционную смесь нейтрализуют, добавляя соляную кислоту. Периодически (через 2 ч) добавляют катализатор (всего 1—

2 г) при SO Ñ. Катализатор удаляют путем горячей фильтрации, величину рН фильтрата доводят до 5,5 и охлаждают его, в результате получают 4,4 r монохлоргидрата тетрааминопнримидина с т. пл. 271,5 — 274 С, который по данным жидкостной хроматографии высокого давления и УФ-спектроскопии идентичен тетраамино пиримидицу.

Способ получения 2, 4, 5, 6-тетрааминопиримидина путем нитрозирования 2, 4, 6-триаминоциримидина нитритом натрия и восстановления получаемого 2, 4, 6-трнамино-5-нитрозопнрнмидина, отличающийся тем, что, с целью упрощения.процессе, нитрозирование проводят в присутствии уксусной кисло::.ы в воде при

0 — 20 С с последующей обработкой получаемой реакционной смеси дитионитом натрия или гидразином в присутствии никеля Ренея.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Traube N. ЧеЬвг 2-Amino-Adenin (2,6-Oiam3nopurin). — Ber. 1904, 37, s. 4544.