Способ получения спиролактонов

 

Ан

1 ПлТ;-т1 4К-TZXHHqe()4la ать g (i i! 695566

ОП И Е

ИЗОБРЕТЕНИ Я

Сова Советских

Социалистических

Республик

К ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту (51) M. Кл з

С 071 19/00

А 61К 31/56 (22) Заявлено 03.11.77 (21) 2537651J23-04 (23) Приоритет — (32) 16.11.76 (31) Р2652761.7 (33) ФРГ (43) Опубликовано 30.10.79. Бюллетень № 40

Гасударственный комитет (53) УДК 547.689.6.07 (088.8) ло делам изобретений н открытий (45> Дата опубликования описания 30.10,79

Иностранцы

Рудольф Вихерт, Дитер Биттлер, Ульрих Керб (ФРГ), Ерге Казальс-Штенцель (Испания) и Вольфганг Лозерт (ФРГ) Иностранная фирма

«Шеринг АГ» (ФРГ) (72) Авторы изобретения (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СПИРОЛАКТОНОВ

1 т= ; Сте

"-тв

Го

С 16

С„ (И) 10,f

Изобретение относится к способу получения новых стероидных соединений — спиролактонов общей формулы б где ф— С„означает группировку обладающие ценными фармакологическими свойствами.

Использование известного метода метиленирования двойной связи с помощью диметилсульфоксоний метилида позволяет получать новые соединения формулы 1 (1).

Цель изобретения — расширение ассортимента стероидных соединений, обладающих фармакологической активностью.

Цель достигается описываемым спосо5 бом, заключающимся в том, что Л -ненасыщенный спиролактон общей формулы

15 б где С1в- С16 имеет указанные значения, подвергают метилейированию с помощью диметилсульфоксонийметилида при темпе20 ратуре от 10 до 40 С, предпочтительно при комнатной температуре, в присутствии протонного растворителя, после чего целевые продукты выделяют известными методами.

Диметилсульфоксонийметилид целесооб25 разнее получать йз триметилсульфоксоний

3 „ . :": % иодида или триметилсульфоксонийхлорида с помощью основания, как гидрид натрия, гидроокись натрия, трет-бугилат калия или метилат натрия.

Исходное соединение Ç-оксо-4,6,15-андростатриен-(17)+1 -(спиро-5 ) - пергидро<руран-2 -он можно получать следующим образом.

20,0 r Зр-окси-5,15-андростадиен-17-она в

280 мл абсолютного тетрагидрофурана смешивают с 4,34 г свежепрессованного лития.

Затем при охлаждении льдом прикапывают в течение 30 мин 36 мл 1-ором-3-диметоксипропана. После перемешивания в течение

1,5 ч при температуре ледяной бани отфильтровывают от непрореагировавшего лития и фильтрат примешивают в ледяную воду.

Осадок отфильтровывают, промывают водой и растворяют в хлористом метилене.

После высушивания и выпаривания остаток хроматографируют на силикагеле.

Получают 19,9 г 17а- (3 -диметоксипропил)-5,15-андростадиен-Зр,17р-диола в виде масла.

19,9 г 17а- (3 -диметоксипропил) -5,15-андростадиен-3P,17р-диола в 500 мл ацетона при охлаждении льдом смешивают с 1,0 r и-толуолсульфокислоты и продолжают перемешивать в течение 15 мин при охлаждении. Затем примешивают в содержащую бикарбонат натрия ледяную воду, осадок отфильтровывают, промывают и растворяют в хлористом метилене.

После высушивания и выпаривания получают 19,2 r сырого 3 -окси-5,15-андростадиен- (17) P — 1 - (спиро-5) -пергидрофуран — 2 gметилового эфира в виде масла.

19,2 г Зр-окси-5,15-андростадиен-(17) р-1 (спиро-5 ) -пергидрофуран — 2 (- метилового эфира в 394 мл абсолютного толуола и

39,4 мл циклогексанона смешивают с 3,94 r изопропилата пропилата алюминия в 40 мл абсолютного толуола и нагревают в течение

45 мин при медленной отгонке. Затем разбавляют хлористым метиленом, промывают разбавленной серной кислотой и водой, высушивают и выпаривают. Остаток хроматографируют на силикагеле.

Получают 17,5 г З-оксо-4,15-андростадиен- (17) Р-1 - (спиро - 5 ) -пергидрофуран - 2",метилового эфира в виде масла.

УФ-спектр: san — — 16200.

17,5 г 3-оксо - 4,15-андростадиен- (17) Р-1 (спиро-5 ) -пергидрофуран - 2 (- метилового эфира в 350 мл ацетона при охлаждении льдом смешивают с 35 мл хромовой смеси (приготовленной из 267 г Сг03, 400 мл воды и 230 мл концентрированной серной кислоты, затем долитой водой до объема 1 л) и йеремешивают в течение 30 мин при охлаждении ледяной баней. Затем выливают при перемешивании в ледяную воду, осадок отфильтровывают, промывают водой и растворяют в хлористом метилене. После высу5

4 шивания и выпаривания остаток хроматографируют на силикагеле.

11олучают 11,8 и Ç-оксо-4,15-андростадиен- (i 7) р-1 - (спиро-5 ) - пергидрофуран - 2 она. 11ерекристаллизованный из смеси диизопропилового эфира с ацетоном образец плавится при 189,Ь вЂ” 191,5"C.

УФ-спектр: е « = 17300.

10,0 г З-оксо-4,15-андростадиен- (17) р-1 (спиро-5 ) -пергидрофуран-2 -она в 100 мл абсолютного диоксана смешивают с 10 мл смеси диоксана с концентрированной серной кислотой (приготовленнои из 13,5 мл абсолютного диоксана и 0,48 мл концентрированной серной кислоты). Продолжают перемешивать в течение 30 мин при комнатной температуре, смешивают с 2 мл пиридина и разбавляют эфиром, Эфирную фазу промывают водой, высушивают и выпаривают. Остаток растирают с содержащим пиридин метанолом, выделившиеся кристаллы отсасывают.

Получают 8,9 r З-этокси-3,5-15-андростатриен - (17) Р-1 - (спиро-5 ) - пергидрофуран2 -она с т. пл. 153,5 — 159 C.

УФ-спектр: ez« — — 19800.

8,9 г З-этокси-3,5,15-андростатриен- (17) g1 - (спиро-5 ) -пергидрофуран-2 -она растворяют в 201 мл ацетона, охлаждают на ледяной бане, смешивают с 1,38 мл пиридина, 6,36 г ацетата натрия 63,6 мл воды. Затем добавляют 4,72 r N-бромсукцинимида и в течение 15 мин прикапывают 6,36 мл уксусной кислоты. Продолжают перемешивание в течение 45 мин при охлаждении льдом, разбавляют эфиром и промывают водой до нейтральной реакции. После высушивания и выпаривания получают 10,35 г 6Р-бром-3оксо - 4,15 - андростадиен - (17) р-1 - (спиро5 )-пергидрофуран-2 -она в виде масла.

УФ-спектр: в « = 12700.

10,35 г 6Р-бром-Ç-оксо-4,15-андростадиен(17) Р-1 - (спиро-5 ) -пергидрофуран-2 -она в

103,5 мл диметилформамида при 100 С в течение 18 ч перемешивают с 4,67 г карбоната лития и 5,37 r бромистого лития. Затем выливают при перемешивании в ледяную воду, осадок отфильтровывают, промывают водой и растворяют в хлористом метилене.

После высушивания и выпаривания остаток хроматографируют. После перекристаллизации из смеси дизопропилового эфира с ацетоном получают 6,5 r Ç-оксо-4,6-13-андростатриен - (17) Р-1 — (спиро-5 ) -пергидрофуран-2 -она с т. пл. 182,5 — 184,5 С.

УФ-спектр: в, = 27100, Исходное соединение 15а,lба-метилен-3оксо-4,6-андростадиен-(17) P - 1 -(спиро-5 )пергидрофуран-2 -он можно получать следующим образом.

15 r Зр-окси-15а, lба-метилен-5-андростен17-она (полученного согласно известному методу в 150 мл абсолютного тетрагидрофурана при охлаждении льдом смешивают с 3,6 г лития и затем в течение 30 мин при695560

5 капывают 30 мл 1-бром-3-диметоксипропана. После перемешивания в течение 2,5 ч при температуре ледяной бани отделяют от непрореагировавшего лития и фильтрат приливают при перемешивании в ледяную воду. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой и растворяют в хлористом метилене. После высушивания и выпаривания остаток хроматографируют на силикагеле.

Получают 16,8 г 17o: — (3 -диметоксипролил) -15и,16а — метилен-5-андростен - 38,17Рдиола. Перекристаллизованный из смеси диизопропилового эфира с ацетоном образец плавится при 153 — 159 С.

16,5 г 17сс-(3 -диметоксипропил)-15а,16аметилен-5-андростен Зр, 17Р-диола в 410 мл

70ОД-ной уксусной кислоты перемешивают в течение 18 ч при комнатной температуре.

Выливают при перемешивании в ледяную воду, выпавший осадок отфильтровывают, растворяют в хлороформе и промывают раствором бикарбоната натрия и водой. После высушивания и выпаривания остаток хроматографируют на силикагеле.

Получают 11,5 г Зр-окси-15а,16а-метилен5-андростен- (17) 6-1 - (спиро - 5 ) -пергидрофуран-2 g-ола. Перекристаллизованный из смеси диизопропилового эфира с ацетоном образец плавится при 194 — 202 С.

10,5 г Зр-окси - 15n,16è -метилен- -андростен-(17) P — 1 - (спиро-5 ) - пергидрофуран2 -ола в 210 мл абсолютного толуола смешивают с 21 мл циклогексанона и 2,0 г изопропилата алюминия в 20 мл абсолютного толуола и. в течение 45 мин нагревают при медленной отгонке. Затем разбавляют хлористым метиленом, промывают 2 н. серной кислотой и водой, высушивают и выпаривают.

Получают 11,5 г сырого 15и,16к-метилен3-оксо-4-андростен- (17) P - 1 - (спиро-5 ) -пергидрофуран-2 E-ола в виде масла. Образец, очищенный с помощью препаративной хроматографии в слое и перекристаллизации из смеси диизойропилового эфира с ацетоном, плавится при 259 — 268 С, УФ-спектр: ел — — 16500.

10,5 г 15и,16и-метилен - 3-оксо - 4- андростен- (17) 5-1 - (спиро-5 ) - пергидрофуран2 E-ола в IOO мл ацетона при охлаждении льдом смешивают с 10 мл хромовой смеси (приготовленной из 267 г СгОЗ, 400 мл воды и 230 мл концентрированной серной кислоты, затем доливают водой до общего объема 1 л и перемешивают, затем в течение 1ч.

Выливают при перемешивании в ледяную воду, промывают водой и растворяют в хлопистом метилене. После высушивания и выпаривания остаток хроматографируют на силикагеле.

Получают 8,2 г 15а,16а-метилен-З-оксо-4андрбстен- (17) Р— 1 - (сгиро-5 ) -пергидрофуран-2 -она. Перекристаллизованный из сме5 0

6 си диизопропилового эфира с ацетоном образец плавится при 180 — 181 С.

УФ-спектр: е, — — 16600.

7.2 г 15и,16о.-метилен-З-оксо-4-андрестен 17)P - 1 -(спиро-5 )-пергидрофуран-2 -она в 72 мл абсолютного диоксана и 7,2 мл триэтилового эфира о-муравьиной кислоты смешивают с раствором 7,2 мл абсолютного диоксана и 0.26 мл концентрированной серной кислоты и перемешивают в течение

30 мин при комнатной температуре. Затем добавляют 2 мл пиридина, разбавляют эфир0М, промывают водой и высушивают. После выпаривания получают 8,5 г сырого 3-этокси - 15а,16я — метилен - 3,5 - андростадиен(17) l3-1 - (спиро-5 ) -пергидрофуран-2 -она.

УФ-спектр: е,1 = 15700.

8,5 г Ç-этокси-15а,16п-метилен-3 5-андростадиен-(17) Р-1 -(спиро - 5 ) -пергидрофуран-2 -она растворяют в 192 мл ацетона, охлаждают на ледяной бане, смешивают с

1,32 мл пиридина, 6,08 г ацетата натрия и

60,8 мл воды, затем добавляют 4 51 г

K-бромсукцинимида и в течение 10 мин прикапывают 6,08 мл уксусной кислоты.

Затем перемешивают в течение 1 ч при температуре ледяной бани, разбавляют эфиром, промывают водой и высушивают.

После выпаривания получают 9.6 г сырого

6Р-бром-3 - оксо-4-андростен-(17) р-1 -(спиро-5 ) -пепгидрофуран-2 -она.

9.6 г 6(I-бром-3-оксо-4-андростен-(17) Р-1 (спиро-5 ) -пергидоофуран-2 -она в 96 мл диметилформамида перемешивают в течение 18 ч при 100 С с 3,75 г карбоната лития и 4.4 г бромистого литья. Затем приливают при перемешивании в ледяную воду, выпавший осадок отфильтровывают, растворяют в хлористом метилене; промывают 2 н. серной кислотой и водой и высушивают. После выпаривания остаток хроматографируют на силикагеле.

Получают 6,5 r 15и,16п-метилен-З-оксо4.6 - андростадиен- (17) р-1 - (спиро-5 ) -пергидрофуран-2 -она. Перекристаллизованный из диизопропилового эфира образец плавится при 180,5 — 182,5 С.

УФ-спектр: е — — 26300.

Исходное соединение 15р,16р-метилен-Çоксо-4,6-андростадиен-(17) P - Г-(спиро-5 )пергидрофуран-2 -он можно получать следующим образом.

15 r Зр-окси-15Р,16р-метилен-5-андростен17-она в 150 мл абсолютного тетрагидрофурана вводят во взаимодействие в течение

2 ч при температуре ледяной бани и 4 ч при комнатной температуре с 3,27 г лития и

29 мл 1-бром-3-диметоксипропана. Отфильтровывают от непрореагировавшего лития, фильтрат выливают при перемешивании в ледяную воду, осадок отфильтровывают и растворяют в хлористом метилене. После высушивания и выпаривания остаток хром атогр а фир уют на сил ика геле.

Получают 17,4 г 17и- (3 -диметоксипро7 пил) -15$,16I) - метилен - 5-андростен-3р,17рдиола.

17,0 г 17а- (3 -диметоксипропил) -15),16I1метилен-5-андростен-3P,17Р-диола в 340 мл

70 О/о -ной уксусной кислоты перемешивают в течение 18 ч при комнатной температуре.

Выливают при перемешивании в ледяную воду, выпавший осадок отфильтровывают и растворяют в хлористом метилене. Метиленхлоридную фазу промывают раствором бикарбоната натрия и водой, высушивают и выпаривают.

Получают 13,8 r Зр-окси-15Р,16Р-метилен5-андростен- (17) Р-1 - (спиро-5 ) -пергидрофуран-2 -ола в виде неочищенного продукта, 8,8 г Зр-окси-15$,16р-метилен-5-андростен(17р-1 ) -спиро-5 - (пергидрофурана-2 ) - ола в 176 мл абсолютного толуола и 17,6 мл циклогексанона смешивают с 1,76 r изопропилата алюминия в 50 мл абсолютного толуола и нагревают 3 ч при медленной отгонке. Затем разбавляют эфиром, промывают 2 н. серной кислотой и водой, высушивают и выпаривают. Остаток хроматографируют на силикагеле.

Получают 4,3 г 15Р,16Р-метилен-3-оксо-4андростен- (17) P — 1 - (спиро-5 ) -пергидрофуран-2 -она. Перекристаллизованный из смеси диизопропилового эфира с ацетоном образец плавится при 178,5 — 179,5 С.

УФ-спектр: egsr, = 16500.

4,2 г 15Р,16 -метилен-3-оксо-4-андростен(17) р-1 - (спиро-5 ) - пергидрофуран — 2 -она в 84 мл третичного бутанола в течение 18 ч кипятят с обратным холодильником с 4,2 г хлоранила. Растворитель отгоняют в вакууме и остаток хроматографируют на силикагеле. Для дальнейшей очистки используют препаративную тонкослойную хроматографию.

Получают 1,1 г 15Р,16Р-метилен-3-оксо4,6-андростадиен- (17) P — 1 - (спиро-5 ) -пергидрофуран-2 -она в виде масла.

УФ-спектр: ephor, = 25700.

По окончании реакции реакционную смесь обрабатывают обычным способом, таким, как осаждение, экстракция, перекристаллизация и/или хроматографирование.

8 оксо — 4,15 - андростадиен- (17) p — 1 - (спиро5 ) -пергидрофуран-2 -она.

УФ-спектр: eggs —— 18100.

Пример 2. 2,75 г триметилсульфоксо5 нийиодида в 57 мл диметилсульфоксида вместе с 34 мг 80 /о-ной суспензии гидрида натрия в масле перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре. К почти прозрачному раствору в атмосфере азота до10 бавляют 2,0 г 15а,16а-метилен-3-оксо-4,6андростадиен - (17) P - 1 - (спиро-5 ) -пергидрофуран-2 -она и далее перемешивают в течение 24 ч при комнатной температуре. 3атем выливают при перемешивании в ледя15 пую воду, выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой и растворяют в хлористом метилене. После высушивания и выпаривания остаток очищают путем многократного препаративного хроматографи20 рования в слое.

Получают 520 мг бр,7Р-15а,16а-диметилен-3-оксо-4-андростен - (17) р-1 - (спиро-5 )пергидрофуран-2 -она.

УФ-спектр: е бб = 18000.

25 Пример 3. 1,4 г триметилсульфоксонийодида в 25 мл диметилсульфоксида вместе с 170 мг 80 /о-ной суспензии гидрида натрия в масле перемешивают в течение

1,5 ч в атмосфере азота. В почти прозрач30 ный раствор добавляют 1,0 г 15Р,16р-метилен-3-оксо-4,6-андростадиен - (17) Р-1 - (спиро-5 ) -пергидрофуран-2-она, растворенный в 10 мл диметилсульфоксидB. После перемешивания в течение 24 ч при комнатной

35 температуре раствор выливают при перемешивании в ледяную воду, выпавший осадок отфильтровывают, растворяют в эфире, промывают водой и высушивают. Полученный после выпаривания остаток очищают путем

40 многократной препаративной хроматографии в слое. Получают 170 мг 6р,7р,15р,16рдиметилен-3-оксо - 4-андростен - (17) Р-1 (спиро-5 ) -пергидрофуран-2 -она в виде масла.

45 УФ-спектр: е = 18400.

Формула изобретения

П р и м ер 1. 413 г триметилсульфоксонийиодида в 75 мл диметилсульфоксида вместе с 512 мг 80О/о-ной суспензии гидрида натрия в масле перемешивают в течение

2 ч в атмосфере азота. К почти прозрачному раствору добавляют 3,0 г З-оксо-4,6,15андростатриен-(17)P - Г-(спиро-5 )-пергидрофуран-2 -она и перемешивают 24 ч при комнатной температуре. Затем выливают при перемешивании в ледяную воду, осадок отфильтровывают, промывают водой и растворяют в эфире. После высушивания и выпаривания остаток хроматографируют на силикагеле и затем очищают далее с помощью препаративной тонкослойной хроматографии; Получают 520 мг 69,7р-метилен-31. Способ получения спиролактонов об50 щей формулы (Т=

Сф

3 с

55 б

60 где C„-С„обозначает группировку или /

<Н ®г

695560

Ся

1 с»

Составитель И. Федосеева

Редактор Т. Никольская Техред А. Камышникова Корректор Л. Тарасова

Заказ 149/6 Тираж 521 Подписное

НПО «Поиск» Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4l5

Типография, пр. Сапунова, 2 отл и чаю щи и с я тем, что Л -ненасыщенный спиролактон общей формулы б де С„-С„имеет указанные значения, подвергают метиленированию с помощью диметилсульфоксонийметилида при температуре от 10 до 40 С, в присутствии протонного растворителя, с последующим выделенем целевых продуктов.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что процесс проводят при комнатной температуре.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Патент США № 3422097, кл. 260—

239.57, опубл. 14,01.69.