Способ получения -трициклических производных азетидина или их оптических изомеров или их солей

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

I (11) Союз Советских

Социалистических

Республик (6!) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 23.01.76 (И) 2314152/23-04 (23) Приоритет — (32) 24.01.75 (31) 19535A/75 (33) Италия

{51) М. Кл, г

С 07 0 205/04

Государственный номнтет

СССР но делам нзобретеннй н открытнй (53) УДК 547321..07 (0883) Опубликовано 05.0280. Бюллетень № 5

Дата опубликования описания 05.02Ç0

Иностранцы

Пьеро Меллони, Артуро Делла Торре, Франческо Лаурия, Норина Пассерини, Алессандро Росси и Раффаеле Томмазини (Италия)

Иностранная фирма

"Фармиталия Карло Эрба С. и. А" (Италия) (72) Авторы изобретения (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ N — ТРИЦИКЛИЧЕСКИХ ПРОИЗВОДНЫХ

АЗЕТИДИНА ИЛИ ИХ ОПТИЧЕСКИХ ИЗОМЕРОВ, ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

Н 5 (1)

l (cn>),-м

1 т 16

Н N (CZz)n; г

Изобретение относится к способу получения новых соединений — N-трициклических производных азетидина, которые могут найти применение в медицине.

Широко известны методы алкилирования аминов галоидпроизводными или эфирами суль. фокислот (1) .

Целью изобретения является разработка способа получения новых соединений на основе известных в литературе способов. 10

Цель достигается способом получения N-трициклических производных азетидина общей формулы где А — С, -Сз-алкиленовая группа, произвольно замещенная одной или несколькими

Ст-С,т-алкилами; С -Сэ -алкениленовая группа, циклопропиленовая или — С H2 —  — или —  — СН2 — группа, где  — атом кислорода нли серы;

У вЂ” атом водорода, С,-Сз-алкил, атом галогена, трифторметил, — Ойз-группа, где Язв атом водорода или С>-С6-алкил, или — SOq R4rpynna, где R4 — Ст-0z-алкил нли аминогруппа, произвольно замещенная одним или двумя

С g -1а -BJIKKIBMH;

n,,= =0, "1 или 2; кюкцый из R и Ва - радикалов, которые могут быль одинаковыми или различными, представляет собой водород или С,-С6-алкил, С2..С6-алкенил или С2-С6-алкинил при условии, что, когда п,=О, радикал (СНт)п, — N

rk исключительно связан с атомом углерода ввположении 3 азетидинового радикала, или их оптических изомеров, или их солей.

Способ заключается в том, что соединение общей формулы

3 715020 где А, п1 и У имеют указанные выше значения;

Z — атом галогена, — Π— мезил или — Π— тозил и где в том случае, когда n,- =О, Z исключительно связан с атомом углерода в положении 3 азетидинового радикала, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы находится в жидком состоянии или является низкоплавким, при температуре примерно 25120 С, Соединения формулы (II), где n,-=д, получают по известному способу (2) или (3) из соединений формулы

40 у а

Ì1× я, где йа и Яе имеют указанные выше значения, в жидком состоянии при 25-120 С и целевой продукт выделяют или разделяют на оптические изомеры и/или превращают в соль фармацевтически приемлемой кислоты.

Алкильные, алкенильные, алкииильные и алкоксигруппы могут быть группами с раэветвленндй или с прямой цепью.

Если А — C>-da-алкиленовая группа, то она предпочтительно представляет собой СНэ — СНзгруппу, а если А — Сз — Сэ-алкениленовая группа, то она предпочтительно — винилен.

R, и йе — одинаковые или разные, пред% почительно водород или С -С4 -алкил„в частности метил или этил.

Предпочтительное значение Йэ - водород, а б — С1- -4- К в частности метил илн эгил ЗО

У - предпочтительно водород, галоген, метоксигруппа, трифторметил или метилсульфонил. /Ь

Если n<= 1 или 2, то радикал -(СНэ)п1-й

1 предпочтительно связан с атомом углерода в g положении 3 радикала азетидина.

Наиболее предпочтительными соединениями формулы (1) являются соединения, где А— этилен, винилен, циклопропилен, — СНэ —,В— или —  — СНз-группа, где В имеет вышеуказанные значения; У вЂ” водород, фтор, хлор, метоксигруппа, трифторметил или метилсульфонил; п1=0; Rz - sopopop> йе-Ст-С4-группа s частности метил или этил. Примерами фармацевтически дОпустимых солей соединения фор- 45 мулы (1) являются соли с соляной, лимонной и винной кислотами.

Если в соединении формулы (11) Z-галоген, то это предпочтительно бром или хлор.

Реакционноспособным производным соединения формулы (ц () является, например, одна из его солей, предпочтительно соль щелочного металла, Реакция между соединениями формул (II) и (III) может происходить в присутствии растворителей, таких, как диметилформамид, диметилацетамид, диметилсульфоксид, или смесей зтпх растворителей с водой либо в отсутствии рае гворителей, когда соединение. формулы (III) где А и У имеют указанные выше значения и могут быть получены по известному способу(4)

Соединения формулы {Н), где n,,=l, получают из соединений формулы (II), где п1= О. а Z является цианогруппой, когда он связан с атомом углерода в положении 3 азетидинового кольца, или Z- предпочтительно обозначает алкоксикарбонил, когда он связан с атомом углерода в положении 2 азетидинового кольца, конверсией посредством известных реакций цианогруппы или алкоксикарбонила в первичный спирт, а затем последующей конверсией оксигруппы, полученной таким образом, в активный эфир, например, используя реакцию с метаносульфонилхлоридом в пиридине при

О С, или в атом галогека, например, при помощи реакции с оксигалоидом фосфора.

Соедннешж формулы (II), где п1= 2, получают взаимодействием соединения формулы (Н), где n>= О, с эфиром малоновой кислоты, При этом образуется соединение формулы (И), где n =l, à Z является карбоксилом, который после восстановления до спирта Известными способами может конвертироваться при помощи известных реакций в соединение, где Z—

О-метилсульфонил, О-толилсульфонил или га I логен, а nq= 2.

Пример 1. 1-/5-(10,11-Дигидро-5Н-дибензо (а d) циклогептенил) (-3-мезилоксиазетидин (2 r) растворяют в диметилформамиде (10 мл) и 35%-ном метиламине (12 мл). Раствор нагрео вают в течение ночи при 45-50 С, сливают в воду (100 мл), а затем зкстрагируют этиловым ацетатом (2х50 мл). После сушки на сульфате натрия выпаривают досуха и отверждают петролейным эфиром. Кристаллизацией из н-гексана получают 1- 5- (10,11-дигидро-5Н-дибензо(а d) циклогептенил ((-3-метиламиноазетидин (1 1 г), т. пл. 85-87 С.

Это соединение (1,1 г) растворяют в этиловом эфире (20 мл) и к раствору добавляют раствор 7%-ной гликолевой хлористоводородной кислоты, выделяя в виде остатка дигидрохлорид 1-f5- (10,11- днгидро-5Н-дибенэо(a A1циклогептенил) 1 -3- метиламиноаэетидина (l,l г), т.пл. 210-213 С.

715020

Используя аналогичный способ получают следующие соединения: дигидрохлорид 1- 5- (10,11-дигидро- S H-дибензо (а 4) циклоге птенил) (-З-аминоазетидина, т. пл. 163-165 С;

5 дигидрохлорид 1- (5- (10,11-дигидро-5 Н-дибензо.(а,d) циклогептенил) -3-диметиламиноаэетидина, т. пл. 180-181 С; дигидрохлорид 1-) 5- (10,11-дигидро-SH-дибензо (a,d) циклогептенил) ) -3-этиламиноазетидина, т. пл. !38-141 С; дигидрохлорид 1- 5- (10,11-дигидро-SH-дибензо (а d) циклогептенил) (-3-диэтиламиноазетидина; дигидрохлорид 1- ) 5- (10,11-дигидро-2Н-дибензо (а d) циклогецтенил) ) -3-циклогексиламиноазе15 тидина, т. пл. 145-147 С; дигидрохлорид 1- 15- (10,11-дигидро-5Н-ди" бензо (а,dj циклогептенил) j -3-изопропиламиноазетидина, т. пл. 179-181 С; дигидрохлорид 1- ) 5- (10,11.дигидро-5Н-дибвн- о зо (а,d) циклогептенил) ) -З-бутиламиноазетидина, т. пл. 177-179 С; рохлорид 1- (5- (10,11-дигидро-5Н-дибензо (а,с!) циклогептенил) ) -3-бензиламиноазетидина, т. пл. 178-180 С", дигидрохлорид 1- )5- (10,11-дигидро-5Н-дибензо f à,d) циклогептенил) ) -3-дипропаргиламиноазетидина, т, пл. 165-167 С; дигидрохлорид 1- 5- (З-хлор-10,11-дигидро30

-SH-дибензо (а,d) циклогептенил) ) -3-метиламиноазетидина, т. пл. 140-16S С; дигидрохлорид 1- 5- (Ç-фтор-10,11-дигидро-5 H-дибензо (а с() циклогептенил) -3-метил аминоазетидина; дигидрохлорид 1- 5- (Ç-трифторметил-10,11-дигидро-5Н-дибенэо (а,d) циклогептенил) I -3-метил аминоазетидина; дигидрохлорид 1-(5-(Ç-метилсульфонил-10,11-дигидро-5Н-дибензо (а,с() циклогептенил) ) -3-метиламиноазетидина;

4О

1-(5- (3-метокси-10,11-дигидро-5H-дибензо (a,d) циклогептенил) ) -З-метиламиноазетидин, масло;

Кроме того, исходя из следующих соединений:

1- ) S- (SH-дибензо (а,d j циклогептенил j-3-мезилоксиазетидин, т. пл. 96-98 С;

1- ) б- l, l а, 6,10b-тетрагидродибензо (а e) циклопропанциклогептенил )-3-меэилоксназетидин, т. пл. 187-189 С;

1- (11- (6,11-дигидродибенэо (Ь,е) оксипннил)-З-меэилоксиазетидин, т. пл. 110-112 С;

1- 11- (2-хлор-б, l l-дигидродибензо (b,ej оксипинил -З-мезилоксиазетидин, т. пл. 107-110 С;

1- 11- (9-хлор-б,l l -дигидродибензо (Ь,е) оксипинил) -3-мезилоксиазетидин;

1- (1 1- (2-трифторметил-б, l l -дигидродибензо (Ь,е) оксипинил) ) -3- меэилоксиазетидин;

1- 1 l - (9-три фтор метил-Ь, l 1-дигидролибе нэо (Ь,е) оксипинил) j-Ç-мезилоксназетидин, масло;

1- ) 11 (2-метокси-б, l l -дигндродибенэо (Ь,е) оксипннил) -3-мезилоксиаз тидин;

1- (11- (9-метокси-б, l l äèãèäðoäèáåíçî (Ь,ej оксипинил) ) -3-меэилоксиаэетидин;

1-11 - (2-метилсульфонил-б, l l-дигидродибензо (Ь,e) оксипиннл) ) -3-меэилоксиазетндин;

1- j 11- (9-метилсульфонил-6,11-диг ндроднбензо (Ь,е) оксипиклл) ) -3-мезилоксиазетицнн;

1- 11- (б, l l-дигидоодибензо (Ь,е) тиепинилф

-3-мезилоксиазетидин, масло;

1- (11- (2-хлор-6,11-дигидродибенэо (Ь,е) тиепио нил)-Ç-мезилоксназетидин, т. пл. 118-127 С;

1- I11- (9-хлор-б,l l-днгидродибензо (Ь,е) тиепинил) ) -3-мезилоксиазетидин;

1- !11- (2-трифторметил-б, l l -дибенэо (Ь,e j тиепинил) !-3-меэилоксиазетидин;

1- (11- (9-трифторметил-б, l l -дибензо (Ь,е) тнепинил) ) -3-мезилоксиазетидин;

1- )! 1- (2. меее к он 6,11.кобенко lb е1 тнеонеон 1!.

-3-мезилоксиазетидин;

1- 11- (9-метилсульфонил-б, l l-дибенэо (Ь,е) тиепинил) j -3- меэилоксиазетидин;

1-) 9С(9,10-дигидро -10,10- диметил) -антраценил) -3- мезилоксиазетидин получают следующие соединения:

1- (5- (5Н-дибензо (а,dj циклогептенил) -3-метиламиноаэетидин, т. пл. 156-159 С;

1-) 6- (l, la, 6,10b-тетрагидродибензо f a,е) циклопропан- (с) -циклогептенил) ) -3-метиламиноаэетидин, т. пл. 98-100 С;

1- (11- (6,11-дигидродибензо (b,ej оксилинил) -З-метиламиноаэетицин, т. пл. 61-64 С;

1- !(11- (2-хлор-б,l l-дигидроднбензо (Ь,е) оксипинил) -З-метиламиноазетидин, т. пл. 77-80 С;.

l- (! 1- (9-хлор-б,l l -дигицродибензо (Ь,e) оксипинил) -3- метиламиноазетидин;

1- 111- (2-трифторметил-б, l l -дигидродибензо (Ь,ej оксипинил) )-3-метиламиноазетидин;

1- 111- (9-трифторметил-б,l l-дигидродибензо (b,å) оксипинил) 3 -3- метил аминоазетидин;

l- (! I-(2-метокси-б,l l-дигидродибензо (Ь,ej оксипинил) )-З-метиламиноазетидин, масло;

1- ) 11- (9- метокси-б, l l äèïùpîäèáåíço (b.е j оксипинил) 1-Зметиламиноазетидин;

1- 111-(2-метилсульфонил-б,l l-дигидродибенэо (Ь;е) оксипннил) ) -3 -метиламиноазетидин;

1- (11- (9-метилсульфонил-6,11-дигидродибензо (Ь,е) оксипинил) I -3-метиламиноазетидин;

1- (11- (б, l l -дитидродибензо (Ь,e) тиепинил)1-З-метиламиноазетилин, масло;

1- (11- (2-хлор-б,l l-дигидроднбенэо (Ь,ej тиепинил) )-З-метиламиноазетндин, масло;

1- ! 1- (9-хлор-б, l l -дигидродибензо (Ь,е) тиенинил) (-3-метиламиноазетндин;

1- ) 11- (2-трифторметил-б, l l -днгидродибенэо (Ь.e j тиепинил) (-3- метиламиноазетидин;

8 т. пл. 102-104 С

7 71

1-111- (9-трифторметил-б, l l -дигидродибензо (Ь,е) тиепинил) ) -3-метиламиноазетидин;

1- (11- (2-трифторметил-б,l l -дигидродибенэо (Ь,е) тиепинил) 3 -3-метиламиноазетидин;

1-(11-(9-метокси-б,ll-дигидродибензо(Ь,е) тиепинил) (-3-метиламиноазетидин;

1- ) 11- (2-метилсульфонил-6,11 — дигидродибензо (Ь,е) тиепинил) ) -3-метиламиноазетидин;

1- ) 11- (9-метилсульфонил-б,l l-дигидродибензо fb,е) тиепинил) ) -3- метиламиноазетидин;

1- (9- (9 Д 1.диг идро- (10,1 0 диаитил) -а итраце. нил) ) -3-метиламиноазетидин.

1- (5- (10,11- Дигидро-5Н-дибензо (а,Ь) циклогептенил) ) -З-мезилоксиазетидин, используемый в качестве исходного вещества для синтеза 1+ (10,1 I äèãèäðî-SH-дибензо fa,Ь) циклогептенил) -З-метиламиноазетидина, получают следующим образом. Оксим дибензосуберона (89 г), приготовленного по известному способу (2), нагревают ". обратным холодильником в течение

4 ч с 85%-цинковым порошком (140,5 г), аце- татом аммония (16 r), 99%-ным зтанолом (400 мл) и концентрированной гидроокисью аммония (1950 мл).

После фильтрации, тщательной промывки твердого продукта 50%-ной гидроокисью натрия, зкстрагирования этиловым эфиром, сушки на сульфате натрия и выпаривания досуха

5-амина-10,11-дигидро-5Н-дибензо (а d) циклогептен (65 r) (т, mr. 89-91 С) выделяют в виде кристаллов из циклогексана. Раствор, состоящий из 5-амина-10,1 1-дигидро-5Н-дибензо (а d) циклогептена (32 г) эпихлоргидрина (12 мл) и метанола (180 мл), сначала выдерживают в течение трех дней в бутыли емкостью 500 мл, затем снова нагревают с обратным холодильником в течение трех дней.

После выпаривания досуха получают масло, к которому добавляют ацетон (250 мл). Из образовавшегося осадка твердого продукта путем охлаждения получают кристаллы гидрохлорида 1- 5- (10,11-дигидро-5Н-дибенза (а4)-циклогептенил) ) — 3-азетидинола (15,3 г), т. пл, 158-161 С. Оставшийся ацетоновый раствор выпаривают досуха, остаток смешивают с метанолом (80 мл) и нагревают в течение ночи с обратным-холодильником, после чего снова вьпиривают досуха. Полученное масло .смешивают с ацетоном (150 мл) с тем, чтобы вновь извлечь иэ него 6,5 r гидрохлорида вышеуказанного соединения. Гидрохлорид взбалтывают с 25%-ной гироокисью натрия (250 мл) и этиловым эфиром (300 мл), эфир удаляют и затем дважды экстрагируют водную фазу этиловым эфиром.

После промывки водой, просушки над сульфатом натрия и выпаривания до полной сухости получают l-(5-(10,1l-дигидродибензо (аd)15

-циклогептенил) -3-аэетидинол (15,2 г, т.пл.121127 С).

1-(5-(10,11-дигидра-SH-дибензо (а,d) циклогептенил) ) -3-азетидинол (14 г) растворяют в безводном пиридине (104 мл). Затем по каплям добавляют сульфохлорид метана (6,12 мл), перемешивая при -20 С в течение 1 ч. Раствор выдерживают в течение ночи при 0 С, после чего вливают в воду со льдом (1000 мл).

Фильтрацией и кристаллизацией из изопропилавого эфира с небольшим количеством бензина получают 1- (5- (10,11-дигидро-5Н-дибенза (а,b) циклогептенил) ) -3-мезилаксиазетидин (12,1 г;

Другие соединения, используемые в качестве исходных продуктов для изготовления соединений по примеру 1, получают аналогично.

Пример 2. 1-15-(10,11-дигидро-5Н-дибенэо (а d) циклогептенил))-3-мезилаксиазетидин- (I,S г) растворяют в морфолине (15 мл) при 7 С и выдерживают при этой температуре в течение 12 ч. Сливая раствор в воду со льдам, получают твердый продукт, который затем фильтруют, промывают водой и выделяют в виде кристаллов из гексана. Образуется

1 (5. (10,11-дигидро.5H-диб ела о (аd(цикл отелтенил) %-3- (й-морфалино) -азетидин (1,2 г) .

Аналогично все производные получают так, чтобы образовалос вещество, необходимое в качестве исходного в виде жидких аминов или соответственно низкоплавких или растворимых в воде аминов, таких, как пиперидин, пиперазин, метилперазин, оксиэтилпиперазин.

1I р è м е р 3. I-IS-(10,1l-дигидро-5Н-дртбензо (а,с1) циклагептенил) )-3-мезилоксиаэети1 дин (3,43 (() приготовляют по примеру 1, растворяют в тетрахлорметане (30 мл) и раствор выдерживают при 30 С и перемешивании, после чего добавляют хлорнадбензойную кислоту (3,5 г). Раствор перемешивают в течение 48 ч, затем сливают воду и нейтрализуют карбанатом натрия. Полученный твердый продукт фильтруют, а затем выделяют в виде кристаллов из этилацетата, получая (ч-окись 1-15-(10,11-дигидро-5Н-дибензо (а,d) циклогептенил) ) -3-меэилоксиазетидина (2,4 г) .

Исходя из этой й-окиси, аналогично примеру 1, получают 1-(5-(10,11-дигидра-SH-дибензо(а,d) циклогептенил) 1 -3- метиламиноазетидин-N-окись. Аналогично, исходя из соответствующих соединений М-окиси, получают N-окисьпроизводные других соединений, описанных в примере 1 .

Пример 4. К раствору 1-(5-(10,l l-дигидро-5Н-дибенэо (а (1) циклогептенил) j-3° мезилоксиметилазетидина (2,5 г) в диметилформамиде (12 мл) добавляют 35%-ный метиламин (15 мл) и выдерживают при 40 С в

7150 течение 10 ч., после чего вливают в воду (120 мл) и экстрагируют этнловым эфиром (2 х 50 мл). Сушка над сульфатом натрия дает дихлорсидрат 1- 15- (10,11-дигидро-5Н-дибензо (а 4} циклопентенил) -3-метиламинометилазетидина (1,6 г), т.пл. 90-120 С.

Таким же образом получают следующие соединения: дихлоргидрат 1-)5- (10,11-дигидро-SH-дибензо(a4) циклогептенил) f -З-аминометилазетидин, > о т. пл. 135-140 С;

1-15- (10,1 (-дигицро-бн.дибеиао (а d(циклогептенил) )-3-диметиламинометилазетидин;

1- 5- (10,11-дигидро-58-дибензо (a,с}) циклогептенил) (-3-этиламинометилазетидин;

35 1- (5- (10,11-дигидро-S H-дибензо (а,с1) циклогептенил) ) -3-диэтиламинометилазетидин;

1- 5- (10,11-дигидро-58-либензо (а,d) циклогептенил) -3-циклогексиламинометилазетидин;

1- (5- (10,11-дигидро-58-дибензо (a 4) циклогептенил) (1 -3-изопропиламинометилазетиднн;

1- (5- (10,11-дигидро-5 Н-дибензо (а,d).öèêëoгептенил) (-3-бензиламинометилазетидин;

1- 5- (10,11-дигидро-58-дибензо (ай циклогептенил) )-3-пропаргиламииометилазетидин и соответствующие производные формулы (1), где У вЂ” метоксигруппа фтор, хлор, трифтормее тил, метилсульфонил.

Кроме того, аналогично, исходя из следующих соединений: 30

1- 5- (SH-дибензо (а d) циклогептенил) f-3-метилоксиметилазетидин;

1- 6- (1,1а, 6,10b-тетрагидродибензо (а,е) цнклопропан (с) циклогептенил) )-3-мезилоксиметнлазетидин; 35

1-111- (6,11-дигидродибел за (И е (о кеилииил1(-3- мезилоксиметилазетидии;

1- (11- (6,11-дигидродибензо (Ь,е) тиепивил) -3-мезилоксиметилазетидин;

1-19- (9,10-дигидро- (10,10-диметил) -антра- 4о ценил) )-3-мезилоксиметилазетидин получают следующие соединения

1-)5- (5Н-дибензо (а d) циклогептенил) -3-метиламииометилазетидин;

1-(6- (I,la, 6,10Ь-тетрагидродибензо (a.å) цик- 45 лопропан (с)циклогептенил) j -3-метнламинометилазетидин;

1- 11- (6,11-дигидродибензо (Ь,е) оксипинил) -3-мвтиламинометилазетидин;

1- (11- (6,1 I -äèãèäðîäèáåíço (Ьее) тиепинилЯ - О

-3 метиламииометилазетндин;

1. 9- (9,10-дигидро- (10,10-днметил) -антрацеиил) - З-метиламинометилаэетидин, а также все другие перечисленные выше аминопроиэводные и для каждого из иих — соответствующие производные формулы (1), где У вЂ” фтор, хлор, метоксигруппа, трифторметил, метилсульфонил, 1 i 5- (10,11.дигидро 5Н-дибензо (а,d) цикло20 10 гептеиил) 1} -З-мезилоксиметилазстидин, используемый в качестве исходного материала для получения 1-(5- (10,11-дигидро-5 Н-дибенэо- (а d) -циклогептенил) )-3-метиламинометилазетидина, приготавливают следующим образом.

Исходя из 1- 5-{10,11-дигидро-SH-дибензо(а,d) циклогептенил) ) -3-азетндинила (34,3 r), приготовленного по примеру 1, по известному способу (3) получают 1-15- (10,11 дигидро-5Н-дибензо (a4) циклогептанил) ) -3-карбоксиазетидин (17 r). Восстановление избытком гидрида лития- алюминия в тетрагидрофуране (300 мл) при температуре кипения с обратным холодильником в течение 12 ч дает при провецении обычных операций 1-15- (10,11- ngqm-SH-дибензо

- (а,d) циклогептенил) f-3-гндроксиметилазети- . дин (11 4 г) .

Аналогично примеру 1 1-(S-(10,11-днпщро-S8-дибенза (a,д) цнклогептенил) (-3-гидроксиметилазетидин (2 г) превращают в 1-)5-(10,11-gmvgpo-5H-дибензо (а d) циклогептенил) f -3-мезилоксиметилазетидин (2 г). Другие соединения, используемые в качестве исходного продукта для изготовления соединений этого примера, получают так жв.

Н р и м е р 5. Аналогицяо примеру 4

1- 5- (10,11-дигидро-5Н-дибензо (а,d) циклогептенил) I-3-хлорметилазетидин превращают в

1- 15- (10,11 дигндро-5Н-дибензо (a 4) циклогептенил) (-3-метиламннометилазетидин. Выход 75%.

1- (5- (10,11-Дигидро-58-дибензо (з,сЦ цикло, гептенил-З-хлорметилазетндин, используемый в качестве исходного продукта, получают следутощнм образом.

K раствору, содержащему 1- 5- (10,11-дигидро -SH-либензо (a.d) циклогептенил) ) -3-гидроксиметилазетидин (2 г), приготовленному по примеру 8, в хлороформе (20 мл) добавляют при 0 С тионилхлорид (1,5 мл) в хлороформе (3 мл). Носле добавления смесь нагревают с обратным холодильником в течение.4 ч, затем выпаривают досуха, дважды смешивают с бензолом (2 х 30 мл) и снова выпаривают досуха. Дигидрохлорид 1-15- (10,11-дитндро-5Н-дибензо (а d) циклогептенил) 1-3-хлорметилазетндин (1,8 г) получают в виде кристаллов нз смеси изопронанол- толуол. Дигидрохлорид суспендируют в смеси вода- этиловый эфир (100 мл - 100 мл) и к суспензии приливают раствор 8%-ной гидроокиси натрия до завершения процесса растворения. Эфирную фазу отделяляют, тщательно промывают водой, сушат над сульфатом натрия и выпаривают досуха, получая 1- 5- (10,11-дигидро-5Н-дибензо- (а,d) -циклогептенил) ) -3-хлорметилазетццин (1,2 r) .

Формула изобретения

Способ получения N-трициклических производных азетидина общей формулы

Ч15020

12 (r)

R5 (L Hz)м,-Х

/ в, Л2

Х (CH л,—.

Составитель Г. Мосина

Техред З,фанта Корректор I Назарова

Редактор 3. Бородкина

Заказ 9324/62 Тираж 495 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5 филиал ППП Патент", r. Ужгород, ул. Проектная, 4 где А — С1- :э- алкиленовая группа, произвольно но замешенная одной или несколькими С1-С4алкилами, Сэ-Сэ-алкениленовая, циклопроннленовая или — СНэ — В-, или —  — СНэ-группа, где

 — атом кислорода или серы;

У вЂ” атом водорода, С1-Се-алкил, атом га15 логена, трнфторметил, — Ойз-грунна, где Язв

1 атом водорода или C) — Се-алкин, или 80эЙ4л грува, где 84 — С1- .а-алкил, или аминогруппа, произвольно эамещенная одним или двумя с

С, -Сб-алкилами; п1=0;1 или 2; каждыи иэ Я5 и Йа-радикалов, которые могут быть одинаковыми или различными, представляет собой водород или С1-Сб-алкино Сз-Сб-апкенил или Сэ-Се-алкинил при условии, что, когда n>4)e радикал (СНэЭ n> — tiI< нсплюпнссльно снпввн с seeeenee yrnePihe в положении 3 азетидинового радикала, или нх оптических иэомеров,или их солей, о т л ич а щ н и с я тем,что, соединение общей формулы

1 где А,п и У имеют укаэанные выше значения;

Z — атом галогена, 0-мезил или 0-тозил и где в случае, когда п,=д, Z исключительно связан с атомом углерода в положении 3 азетндинового радикала, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы я (III)

1 где Йа и Йб имеют указанные выше значения, s жидком состоянии прн 25-120 С и целевой продукт выделяют или разделяют на оптические иэомеры и/или превращают в соль фармацевтически пуиемпемой кислоты.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Вейганд-Хильгетаг."Методы эксперимента в органической химии.". М., 1968, с.465.

2. АОг9 Chem, 22, 1967, 2972.

3. j ..Org.Chem., 37, 1972, 3953, 4. 1.Мед. Chem.,á 1963, 255.