Способ получения оксазолиноазетидиновых соединений

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

Союз Советскик

Социалистических

Республик

< и 791243 (61) Дополнительный к патенту(22) Заявлено 090178 (21) 2562902/23-04

{23) Приоритет— {32) 10. 01. 77 л, ф@ С 07 0 498/04

Государственный комитет

СССР по делам изобретений и открытий (31) 1760/77 (33) Япония (53) УДК 547. 718 787.3.07(088.8) Опубликовано 23.1280.Бюллетень ¹ 47

Дата опубликования описания 231280

Иностранцы

Есио Хамасима, Мицуру Есиока, Соитиро Уео, Терудзи Цудзи, Икуо Киккава и Ватару Нагата (Япония) (72) Авторы изобретения

Иностранная фирма

"Сионоги э нд Ко ЛТ цн (Япония) (71) Заявитель (54 ) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ОКСАЗОЛИНОАЗЕТИДИНОВЫХ СОЕДИНЕНИЯ

R )

NAY-О

1 (Й вЂ” C = С(СН3)2

О

C00R2

Изобретение относится к способу получения оксазолиноазетидиновых соединений формулы

Я. 5 Л о

CK

N-ШС CR Х 10

2 сое где R — алкил, арилоксиалкил, аралкил или ар ил;

СО — свободный карбоксил или за-15 щищенный в виде алкильного, аралкильного или арильного эфира, возможно замещенного электроноакцепторной группой, .карбоксил; 20

Х - атом водорода, или галогена, или окси-, ацетилокси-, трифторацетилокси-, арилтио-, или 1-метилтетразол-5-илтио-радикал, или ради-25 кал формулы-ONO

В частности R может означать как алкил- метил, этил или пентил, как арилоксиалкил -феноксиметил или фенокснпропил, как аралкил — бензил или фенетил; как арил — фенил или нафтил.

Защищенный в виде сложного эфира карбоксил СОВ может быть в виде как алкильного — метилового, этилового, трет-бутилового, как аралкильного бензилового,дифенилметилового или тритилового,как арилъного — фенилового или инданилового.Эти защищающие группы в некоторых случаях могут быть замещены электроакцепторной группой,в частности галоидом,окси-,ацилокси-,алкокси-, оксо-, ациламино-,нитро- или циано-группой.

Известен способ получения оксазолиноазетидиновых соединений формулы где R„- бензил или феноксиметил;

R — низший алкил, трихлорэтил, бензгидрил или бензил, 791243

2 М

Ъ Ф

1 < н

О 7 б сн

СН,Х

"СОВ

Р ось eWH, 40 3 Н5

Сн S

О

1 сООсн(,н5) 4э юоа со

СН- С =СН

Л

СИЗ

СООСН(С и ) О

РА0СН СОяН, сн,х

Vill

СН з

СОО Н(С И ) обработкой алюмогелем или силикагел м соединения формулы

0 н CE

М с мн

-С = С (си ) д

СООТГ где R„è К имеют указанные значения.

Исходное производное азетидинона формулы (III) получают многостадийным синтезом из толуолсульфоната б-аминоангидропенициллина (1) .

Цель изобретения — получение новых производных оксаэолиноазетидинов как полупродуктов в синтезе 1-оксадетиацефалоспоринов.

Эта цель достигается тем, что сульфоксид пенициллина формулы

О

Ф где R, СОВ и Х имеют значения, указанные выше;

S 0;

5-СН связи находятся в цис-полоЬ, женин, о нагревают при 70-130 С в растворителе, в случае необходимости в присутствии десульфирующего и/или дегидратирующего агента.

В качестве десульфирующего агента используют трехвалентное соединение фосфора, предпочтительно триарилфосфин.

Во время реакции образуется вода и ее предпочтительно удаляют путем добавления молекулярного сита в реакционную смесь или путем аэеотропной сушки кипящей с обратным холодильником смеси. Однако указанная сушка не является необходимой в реакции.

Реакцию проводят в таком растворителе как углеводород (например бензол, толуол, гексан), галоидуглеводород (например,метиленхлорид, дихлорэтан, трихлорэтан, хлорбензол), простой эфир (например карбитол, диоксан, тетрагидрофуран), амид (например,диметилформамид, диметилацетамид, гексаметилфосфоротриамид),. сложный эфир (например, этилацетат, амилацетат), спирт (например, этанол, бутанол, трет-бутанол) и другие инертные растворители.

Температура реакции от 70 С до

130 С объясняется следукщим. При температуре ниже 70 С реакция развивается медленно, а при температуре выше 130 С образуется много продуктов разложения. Реакция заканчивается в течение нескольких минут при высокой температуре и в течение несколь ких часов при низкой температуре.

С оединения формулы 1 при обработке основанием переводят в соединение формулы

> "-О

/ сн, NC =C-СН Х

Л у

Я соответствующее соединению формулы II, где СОВ, R и Х умеют указанные ранее значения, которые затем можно перевести в 1-оксадетиацефалоспорины.

Ядро соединений выражается формулой

5 и называется(11 И, 5ВН- или (I R, 55))—

-7-оксо-4-окса-2, б-диаз абициклов (3, 2, 0) гепт-2-ен. Стереохимичес кое окружение углерода 1 является идентичным с окружением 6-эпипенициллина в положении 6, а окружение углерода

5 является обратным тому же у пениЗо циллинов и цефалоспоринов в их положениях 5 или б. Строение подтверждено ИК и ЯМР спектрами. Точки плавления являются некорректными. Стерео химия СОВ в формулах(1) и(й ) обычно

35 соответствует R-конфигурации, но не ограничена ею.

Получение исходного материала.

При мер 1.

791243 ля, деактивирова и!ого 10% сч!ы.

Элюирование смесью бензол» и зтил— ацетата (4: 1) приводит к полу !гнию

1,23 r соединения форь ли (I X)

fX=C kj с выходом 49Ъ.

П р и ме р 2.

Х= СО,СОО

X=CE

Соосн(с Н5) (А) Раствор 3,63 г соединения !О формулы (Ч!) и 4,14 г 2-меркаптобензотиазола в толуоле кипятят с обратным холодильником в течение 45 мин и концентрируют. Остаток растворяют в небольшом количестве метиленхлори- f5 да и разбавляют петролейным эфиром для кристаллизации 2,90 г соединения формулы (VI!). Т.пл. 83-86 С. (Б) Раствор 1,36 г соединения формулы (V!I), 400 мг ацетата серебра ;р и 1 мп уксусной кислоты в 21 мл этилацетата перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч, отфильтровывают нерастворимый материал. Фильтрат концентрируют, а остаток хроматографируют на 15 r силикагеля, деактл— вированного 10Ъ воды. Элюирование смесью бензола и этилацетата (95:5) приводит к получению 460 мг соедине- . ния формулы (Vll) (X=CH)COO ). (В) К раствору 785 мг соединения ЗО формулы (Ч!I!) (Х=СН СОО ) в 1,4 мл пиридина, содержащего 20Ъ воды, прибавляют 1,4 мл раствора 760 мг йодбензолдихлорида в пиридине, смесь перемешивают при комнатной температу- 35 ре в течение 1,5 ч и смешивают с 50мп этилацетата. удаляют нерастворимый материал и выпаривают фильтрат прн пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на силикагеле, ис- 4(,. пользуя смесь бензола и этилацетата (1:1) в качестве элюирующего растворителя. Получают 409 мг соединения формулы (IX) Х=СН СОО ). (Г) Раствор 6,66 г соединения фор- 4 мУлы (Vll) и 3,33 r хлорной меди в 100 мл метиленхлорида перемешивают при комнатной температуре в течение

3 ч. Отфильтровывают нерастворимый материал и выпаривают фильтрат при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на силикагеле, деактивированном 10% воды. Получают

2,72 r соединения формулы (Vill)

fX=CPj IIbI o OM 50%. (Д) К раствору 2,45 г соединения 5 формулы (V I I I ) TX=C Р) в 4, 5 мл пиридина, содержащего 20% воды, прибавляют 4, 5 мп раствора, содержащего

2,45 г иодбензолдихлорида в пиридине, при охлаждении льдом, смесь пере-gp мешивают при комнатной температуре

1 ч. Реакционную смесь разбавляют

200 мл этилацетата, отфильтровывают нераствори!и!й материал. Остаток хроматограФируют на 45 г cHJIHKRI щось солон, О сооан2 I hro2

ЬОСЦСОЩК, Р.

3

СООСН ИО„

PhOC 2CONH сН ососн

) 1 1 сн, соосн pro

püoñíãсокн 3 сН сосн -.сн, соосн, Ivo

2 (А) По методике примера 1 (А) кипятят с обратным холодильником 1, 02г соединения формулы (X ) и О, 35 г 2-Меркаптобензотиазола в 30 мл толуола.

Получают соединение Формулы (Х I ) . (Б) Полученную реакционную смесь смешивают с 5 мл уксусной кислоты и 0,7 r ацетата серебра и обрабатывают, как в примере 1(Б) . Получают смесь 0,54 г соединения формулы (X I I ) и 0,18г п-нитробензил-7- с! -Феноксиацетамидо-3-метил-3-ацетоксицефам-4-карбоксилата. (B) По примеру 1 (B) раствор

0,45 г соединения формулы (XII) в смеси с 2 мп пиридина и 0,4 мп воды смешивают с 1,5 мп раствора 520 мг йодбензолдихлорида в пиридине и перемешива от при комнатной температуре 3 ч. Получают 0,39 г соединения формулы (ХI!!) в виде пенистого материала.

Получение оксазолиноазетидиновых соединений формулы (i) из пенициллин-1-оксидов формулы (IV) и условия указанных одновременных реакций раскрытия цикла и рециклизацни представлены в табл. 1 и 2.

Подробно процесс взаимодействия рассматривают на примере, приведенном в таблице 1, 9 10.

Ц (3!

Ц о

Ц о а о м

04 л

10 с о а

ОЪ сО

"О ф7 х

ОО

О 1

««\ х

О

I4I

««Ъ т

<.Д

СЭ

C«I

««I х

4 Э

ICl («Ъ х

4.Э

CI

° «Ъ х

««

4 Э о

ООЪ

«Р х

О

LA

<А г

О

О нъ

44Ъ х

О

Al т

4 Э

СЭ

4I х

4 Э

СЭ

04 Э

С(Х о

Х

ОЪ

OO

««Ъ х

4Э .С

О ЭС4 х

4Э

О\

QD

° CI т

4 Э .С

О4 )«(Х (Э

+ нъ

СО

Ч(Х (Э

4-4«4 т

4 Э

Ю

<с(Ф

CD

ОЪ

О\

CO

«4 Ъ х

4 Э г

О ( х .С

С( х

СЭ

44

« ( т

4 Э

«« х

4 Э

4А х

4 Э х

ОФЭ х х

О х

С, т т

О м

ОЪ с

СО м

О Ъ с

СО о (с(с

«-4 о (Л (с4 с

ГЧ с

C) (Ъ( о (с(с о с

C) 44 ( фЪ т

Ф

4 Э

4

ОЪ х

Ф

4 Э

С(.С

О х

4 )

4 Э

Ф

0 к (С(1

I rl

Х

«Э о .С

0!

Х

СЭ .С

4«Ъ т

4-Э !

CD

С 4

4с4

«Ч (1

1 1

° 1 1! I

1 Я I

I 04

1(D I

1Х 3С1 ! > 4(3

le й, 1 I

3:3

3I 4

1I(3 и (аo

16 3

13= 4(3 1 (Е а(I Э:Э

1 ч

Г

1 (Ф

12 (X

I 33, (4

144; ... O43; (ъ

I y

1 и

I — — 4

I !

I 1 (4 I

I 1

1 ! ! x

1 Щ 1 ! (.4 I

I Ф I ! (!I I

1 (34 1

I

1 !

1

Г 33

1 !

1 44 1 ! 1

1 1

A )

13 1

1 Х 1 а о ! .! о (4(3 1

04 !

1 . 1

I I

I . 1

— I

3 ! " (I ! i !

1 — 4

1 I

I I

I I

1 (1

1 — — 4

1 1

I 1

1 I

I 1

I I

1 I

1 I

Е

r. I

1 W I

ФЕ!

791243 о м о ч о ю ( U (с(о

СЭ

C(l

«« нъ

\«Ъ 4Э

С3

4=4 Х

С и

С«1 с о о

Ct

433 .С

K О т о .4 (3I

1 о

Е4

ОЪ

«4 о

М СО

1 1 (с(«с( (Ч (с(««ъ ФЪ .с .с

CL О

Q ОС( + Яч х

D 4Э

+ +

ОЪ ОЪ

Ш ОЭ

«О «4Ъ х х

О 4.Э

С Х

О О м м

ОЪ 4Л с с ф CO

С( х 431

% т о

4

1 чГ

Э. 0

Г

44Ъ 34 « «

0 0 ! 4 а

«О

«с((с(о о

04

Р

«ф СО м м

ЭЛ ОЪ с

СО CO

f х z

t о

Э 0

33 Z

4 а

CD го 4Ъ

791243

Таблица 2

_#_Aro — М сн, уснссн х

1 (П соотг

Ф 1

I

СООВ2

Тем- Bpe(i i), г

R

Растворитель (мл)

Реагент (г) Иолекулярные сит 5

r пе- мя рату- реако ра,С ции, мин

То же 0,24 РВСН (3) РРН (0,126) D,3 То же 30

-CHPh

То же

1,06 Ptñí3(30) ГРН (0,59) 3,3 -"- 1О

То же

П р и м е ч а н и е: DMA - й,й-диметилацетамид, P h — фенил, ds - сушка с помощью водяного сепаратора типа

Дина-Старка, ро!ymer - стирол-цивинилбензольный сополимер, содержащий дифенилфосфоранилфенильную группу.

-СН ОРИ сн ф нО,.-ОССН О, 39 РВСН (5) P (i -СН) (018) 1,2 Кипе- 40 ние

791243 NP: Усосе, енса т.пл. ИК: "

f,,<

161-163

-Pl

-Н

1785, 1753, 1634.

67-68

° I

1785,1750, I660,1640, -CHxPh

1790,1760, 1639,1510, 1340.

117 118

-СНРЬ

1773,1735.

1628,(in NujoI) 63-65

2960,1771, 1735 1640.

-СН Ph

-С Н

1788,1748, 1647,1172.

-СН РЬ

1.73ЬгьЗН, 4.98brslH, 5 12s2H, 5

5 ..734(З.BН

99,5-100

1784,I752, 1647,1171.

-CHPh

1788,1749, 1658, 1601, 1 173

-СН OPh

138-139

1780,1750, 1630

-С Н -СН3-В

2840,1780, 1750, 1630, 1610, 107-108

-С,Н,ОСН,, -р

-СН (:,Ьн мО 1, 86,5-88

R, Л

СНг

II Ю З

cooR

Таб.|и ;а3

1.93d(1Hz) ÇH, 4.86ь IН, 5.23brs2H, 5. 36d(ÇHz) IН, 6. 2d (3Hz) I Н, 7. 3-8. 2rn5H.

1.88d(1Hz)ÇH, 3.62sÇH, 4.86s IН, 5.17mlH, 5.27nf1H, 5.40d(3.5Hz)! Н, 6.070(3.5Hz)

IН, (7.4-7.7m,7.9-8.2m)5H, 1. 83ЬгьЗН, 4. 85s IH,5 . 10mÇH, 5.20mlH, 5.33d(ÇHz) IH, 6.00d(ÇHz) IH, 7.2-80mlOH, 1 ..90d(1Hz) ÇH, 4.92ь1Н, 5.13d(1Hz) IН, 5.2Sd(IHz) IН, 5 . 17sZH, 5 .28d (3H z) IН, 6. 03d(ÇH z) I Н .

1.79d(1.5Hz)ÇH, 4.92slH, 5.07brslH, 5.17d(1 ° 5Hz)IН, 5.32d(ÇHz) IН, 5,930(Знг) IН, 6. 88s I H 7 . 2-8. Oml 5H.

1.46s9H, 1.78ьЗН, 3.7ls2H, 56s1Н, 4.96-5.23mÇH

5.83d(4Hz)IН, 7.30s5H.

3.60s2H, 4 .73slH, 5.10bгslН, .09d(3.8Hz)lH, z)1H 7.27-7.33mlOH

1.70brsÇH, 3.52s2H, 4.82slH, 4.96slН, 5.08d(З.BHz)IН, 5.10brslH, 5.73d(Ç.SHz)IH, 6.92s IH, 7.25s5H, 7.32slOH.

1.78ЬгьÇH, 4.67s2Н, 4.80s IÍ, 5.05brsl Н, 5. 18s2H, 5. 155.23m2H 5.880 lн, 6.83-7,44mlOH.

1.77d(0.5Hz) ÇH, 2. 38sÇH, 4.92slH, 5.07mlH, 5.18mlH, 5.320(ЗНг)1Н, 6.00d(ÇHz)IH, Ь . 92s l H.

1.80d (0.5Hz) ÇH, 3. 83sÇH, 4.92slH, 5.07mIH, 5. IBmlH, 5. 32d(ÇHz) 1Н, 5.98d (ÇHz) 1Н, 6.90s IH.

791243

ЯМР: б

Т.пл., С

c ce> „

ИК: си wax

Rpi

- с,Р Н 4 0д

1785,1750, 1640,1600, 1530 1350.

133-135

-С Н4С1 -р

130-131

1780,1750, 1630,1600.

148-149

-С н Сн-р

2240,1780, 1750,1630, 1610.

\ /

О ямР: d cI>ce р R Я и/и

1 -Ph -СН

-Br Стекло- 1788,1753, видн ..1640

1780,1747, 1630

3 -"- -Cqh

-Ce

4 -"- сн рн

-Br

1785,1752, 1735

5 -"- -см ри

6 -"- То же

-ОН

-С1 105-106 1784,1751, 1633 °

7 -"- -снрь

1788, 1757, 1636.

Пена

-вг

8 -"- То же

2 То -сН СсЕ то же

2. же

Сй сне сор

СООИ2 т ил. С ИКМ

max

Продолжение табл. 3

1.83d(0.5Hz) ÇH, 4.97slH, 5.10mlH, 5.25а1Н, 5.40d(ÇHz)

1Н, 6.04d(ÇHz) 1Н,6.88s 1Н, 8.10А в 4н.

1.80d(0.5Hz) ÇH, 4.92s1Í, 5.05brslH, 5.18mlH, 5,32d(ÇHz)

1Н, 5.98d(ÇHz)1H, 6.87slH, 1.83brsÇH, 4 .97s 1H, 5 ..08brs l Í, 5.23mlH, 5.40d(ÇHz) 1Н, 6.07d(ÇHz) 1Н, 6.88s lH, 7.SOAKS Â 4Н.

Таблица 4

3 55sÇH, 3.98s2H, 4.97slH, 5..28d(3нг)1Н, 5.32slH, 5.55slH, 5.90d(ÇHz)1Н. (7.1-7.4 7.7-7.9)m5H.

4. 12s2Н, 5, 20s l Н, (4. 58d+ +4,92d) ABg (12Hz) 1Н, 5. 40d (4Hz) 1Н, 5. 53s l Í,5.78s IH, 6.06d(4Hz)IÍ, 7.1-8.1 5Н.

4.17s2H, (4.98d+5-23d)ABg (10Hz)2Н, 5.10slÍ, 5.275.43mZH, 5.62slН, 6.034(4Hz)1Н, 7.05-8.09mIGH.

T L C: R f = 0 . 1 8(С Н /tl)(4; 1 ) /

S i G pl a te) 4.00s2H, (5.00d 5.23d)ABg (12Hz), 5 loslH, 5,33+ 5.67)s ,1Н,5,37d(ÇHz)IH, 6.02d(ÇHz)IН, 7,2-7.1т10Н,.

3.05brslH, 4; 15s2H, 4.97slH, (4.97d+5.25d)ABg(12Hz)lH, (5.23 5.43)ь1и, 5.270(Знг)1н, 6.02d(ÇHz)lн, 7.2-8.GmlOH.

4.13s2Н, 5.17slH 5.35slH

5.62slÍ, 5.38d(ÇHz)IН, 6.03d!3Hz)IН, 6.93slH, 7.28-Im15H

4.03s2H, 5.15slH, 5.27ь1Н, 5.58slH, 5.33d(3Hz)IH, 6..00d(ÇHz)IН. 6.00slH, (7 1-7-3m+ 7.8-8-0m)15H

791243

18!!родолжение табл. 4

В1 RX о т ° пл ° С

9 -"- -СНРh

3370, !782, !

755, 1635.

10 -"- То же он

-OCOCF

-оно

1787, 1755, 1636.

-SPh

Ф

1786, !752, 1634. и 11

1788,1758, 1637Получен из соединения 13 окислением м-хлорпербензойной кислотой

Т а б л и ц а

1 I

О

СООН

СНСЙ

Зси юах

Я(,1Р,3!Свсе

Х T.пл» С

-сн. > мо

1788,1756, 4. 12s2M, 5. 02s IH, 1678, 1633,5.27d(3Hz) IH, 5,48d(12Hz) IH

1610,1580 5.90d(3Hz) IН, 7.10-8.03т

9Н, 5.05 2Н. си„ МО

TLc: Rf=0 . 35 (сьнь!cMBco0$ws (2:1)/SIO plat J

-Br

-Ph

2975,1792, 1.45s9H, 3,73(2Н, 4,06s2H, 1742,1650 4,76slH, 5.11d(4Hz)1Н, 5.41d(IOWz)2Н 7.31ь5Н.

63-66

-Cl — CHPh -С Н j Ф 9 1

1783, 1752

1632, 1602, 1173

3.92s2H. 5.15s IH, 5.12si5.53s IH, 5. 27d (4Hz ) I Н, 5. 90d(4Hz) I Н, 6. ° 85slH, 7,2 7.4в, 7.8-8.0m.

-7.4m, 7.8-8.0m.

2 .50-3.35brslH, 4.18s2H, 5.08sIH, 5.22slH, 5.28d(3Hz)IH, 5.50slH, 6.08d(3Hz) !Н, 6.93ь1Н, 7;2-8.0ml 5Н.

1785,1747, 1634,1604, 1173 °

4,72s2H, 5.03s IH, 5,33s+

+5,53brslН, 5..35mIH, 6.02d(3Hz)

IН, 6.90slH, 7.2-7.5m, 7.7-8.0m.

4,95s2H, 5.03slH, 5,32d(3 5Hz) IH, (5.43brs 5.58brs) IH, 6,00d (3. 5Hz) I H 6. 90s l H 7. 2 — 7. 5я, 7.0-8.0m

3.55s2H,5.00s IH, 5.13d(3Hz) IH

5.17slH, 5.30slH, 6,63d(3Hz) IН, 6.80slH, 6.95-8.0m20H.

3 ° 52s2H, 5.00slH, 5.12-5.42m3H, (5 .92d 6 .02d) (3Hz) IН, 6.80s IH, 6.95-8.0m20H.

3.65s3H 3.97s2Н 5.03s IH

5. 13s IН, 5. 50s IH, 5. 23d (3Hz) 1Н, 5,93d(3Hz) IН, 6.75slH, (7.1-7.4m

+ l b-7.Um)15H.

Rqq

У О сн, Дся1сн х

791243 го

Ф й

gI>IP; d

2970,1785, 1742,1649

55-56

То же То же

-ОКО

86-89

2940,1780, 1742,1650

-ОН

1787,1751

1648,1607

-жанр

87-88

1785,1749, 1644.

92-99

То же

3608,1780, 1750,1647, 1604.

69-70 . 5

-ОН

1740,1751, 1645,1602. аг-аз

-CHPh

-CI

Стекловидн.

>!

То же

1643, 1603

3608,3430Ьг

1780,1749, 1645,1602, 40-55

-ОН

Стеклов идн.

-ОНО

1790,1750.

30115,1785, 1745,1605, 1595,1495, -CHPh

То .же

То же

-РН ОРН .СН. -МР ° OCOC!!

Продолжение тлел. 5

1,48s9H, 3.76s2H, 3.95с2Н, 4,81slН, 5.16d(4HZ)

5,45d(18Hz)2H, 5,83d(4Hz)1Н, 7.33s5H.

1,45s9H, 3,73s2H, .4.6ls2H, 5..1бс!(4Нл)IН, 5.50!1(6Hz)

2Н, 5,85d(4Hz)IH, 7.30s5H, 4,91s2H.

1.45s9H, 3 ° 71s2H, 4.10s2H, 4.63slH, 5.03-5.20m2H.

5.36slH,,5,86d(4Hz)IH, 7.31s5H.

3,62s2H, 4.03s2H, 4.93slН, 5,15m3H, 5,25slH, 5.50slH, 5..90d(3Нz)IН, 7.08-7.45mlОН.

3.63s2H, 3.87s2H, 4.93slН, 5.13s2H, 5.33d(24M)2H, 5.10d(4Hz)IН, 5.75d(4Hz)IН.

2.13brslH, 3.63s2H, 4.10s2H, 4.82slÍ, 5.10-5.17п>4Н, 5.35slH, 5.83d(3.5Hz) IH>

7 . 20-7 50п>10H °

3,55s2H, 4,02s2H,5.03slH, 5.12d(3Hz)1H, 5.18slH, 550slH>572d(3Hz)

6.92slH, 7,15-7.45 15Н.

1784, 1749,3.55s2H, 3.87s2H, 5.035.08m3H 5.48s l H

5.67d(3,5Hz) I Н, 6.90s I fj, 7.03-7.53ml5H.

>,2.67brs IH, 3.56s2H, 4.07brs2H, 4,90slH

5.05brs2H, 5 35slH, 5 75d(3Hz)IН, 6.90slH, 7.08-7.48m15H.

1785, 1747, 3.55s2H,4.85ABg3Н, 1642,1602, 5.12d(4Hz)IН, 5.33slH, 1278. 5 52slH, 5 75d(4Hz)IH, б 93slH 7.07-7.57ml5H

2 07s3H, 4.67s2H, 4.77s2H> 5.02slH, 5.23-5 37п!3Н, 5.30s2H, 5.57brslH, 6.00d(IHz)IН, 6,85-7 33m5H, 7 53-8,27g (4Hz)4H.

1.98s3H, 4.60s2H, 4.66s2H, 5.03slH, 5.22d(2.4Hz)IH, 5.28brslH, 5.52brslH, 5.93d(2,4Hz)1Н, 6.97 slH, 6,8-7.7m15H.

791243

0 сооя, Д1.1Р.,Р с ЭСЕ, -СИО Ь

-CHPh

3010,1790, 1750 1605

1590,1"95.

То же ОСНО

l 790., 1 750, 1730.

То же

-ОН

3600-3200, 1785,1745, «1!

- бйфО .-Р

То же

То же

1785,1745.

1635

-ОНИ СН -р

4 3

То же

"OH

-C l

«11

То же

"Г

Му

„Л

Ъ

СН, П мснсснх

R Х Т. Пл. С ИК: ъ1 3ф

r X

-СИРАЯ -c l 163-165 179ю.1748.

164 О.

161-162 1788, 1750, 1631.

-CI 132-133 1790,1752, 1632.

135-136 1775,1743, 1 б б 8.

127-128 1780,1750, 1630.

145-147 2230, 1738, 1751, 1635

1612.

148-150 2228, 1785, 1752 ° 1635 °

1611.

Таблица 6

4.lls2H, 4.60s2H, 5.09slH

5.2ld(3Hz)1H, 5 ° 24slH

5.58brslH, 5.87d(3Hz)1H, 6.93slH, 6.7-7.7ml5Н.

4.63s2H 4.74s2H, 5. 03s l H

5.26d(3Hz) 1Н, 5.33brs 1H.

5.57slH, 5.950 (Знг) 1Н, 6 ° 99slH, 6.8-7.6m15Н, 7.84s l H

4.18s2H, 4.63s2H,5.03s1H, 5.19slH, 5.29d(3Hz) 1Н.

5,48slH, 5.98d(3Hz)1H, 6 98s l Í, 6.8-7. 7М 5Н.

4 ° 5s2H, 5.30s 1H, 5.40d (3Hz) 1Н, 5.40d(26Hz) 2Н, 6.03d(3Hz) 1Н, 6.83slH, 7.13«8.50m14H.

4.00s2H, 5.18slH, 5,40d(3Hz) 1Н, 5.434(28Hz)2Н, 6.01d,3Hz)1Н, 6. 85s l H, 7. 10-8. 40m14H.

"-"--------TLC:Rf 0.2 (с н .сн CQOC)H)(1:a)j

2.40s3H 4.11s2H 5.28s 1 Í, 5 . .3 1 d (3Hz) 1Н, 5. 35d (26Hz) 2Н, 5. 96d (3H z) 1H, 6.88s l H, 7 . 06-7. 96 в14Н.

2.40s3H, 3,9бь2Н, 5.15ь1Н, 5.3ld(3Hz)lН, 5.38d(26Hz)2Н.

5 95d(3Hz)1H, 6.88slH, 7..06-7.95m14H.

2.405 3Н, 4. 1ád(4Hz) 2Н, 5.2 ls lH, 5,25с1(24нг)2Н, 5.30d(3Hz)lH, 6.03d(3Hz)1H, 6,90slH 7.08-8.36ml4н.

4.12s2H, 5.15slH, 5.28slH, 5 .37d(3Hz)1Н, 5.58slH, 6.02d(3Hz)2H, 6.83slH, 7.1-7.4 1юн, (7.634 +7.954) АВд(8нл)4Н.

3.97s2H, 5.15с2Н, 5.35с1(3нг)1Н, 5,63 1Н, 5.93d(3Hz)lH, 6.82slÍ, 7.2-7.4mlOH (7.63d+-7.93d)Aюg(ЗHz)4H.

791243

Продолжение табл. 6

Т

Ф икФС"СЕЬ

inax ямр. оиоез

135«136 3450,2230, 1785,1750, 1635,1610..«1!

-он

134-135 1785,1752, 1633, 1600.

С6 4СЕ D CHPH

-CI

137-139 1785,1752, 398s2H, 5. 17s2H, 5. 32d (ÇHz) 1Н, 1635,1600. 5.62slН, 5.98d(ÇHz)1H

6.87slH, 7.1-7.5m12H, 7.804(7Hz)2Н

То же

То же

-ОН

3.2Ьг1Н, 4.17brs2H, 5-54mÇH, 5.41-5.47mlH, 6.00d(ÇHz) IН, .6.83slH, 7-7.3m12H, 7.77d(8kz)2H.

Таблица 7

Р и/и R снсе . сэсе, Х Т плС ИКУ i ЧМР8

1790,1733, 1.93sÇH, 3 78s3H, (4.37di4.68d)

1636, ABg(10Нz) 2Н, 5.48d(ÇHz) IН

5.51d(ÇHz) IH.

-Br

1 -PI1

-CH3

1790, 1733, 2 ° 35s3Í Э. 70ьЗН, (3. 95d 4. 08d)

1636. ABg (10 Hz) 2Н, 6 . .25d (ÇH z) 1Н, 6.29d (ÇHz) 1Н.

2 То же То же То же

«11» -Сн CCII -Вr й

Тб же То же

1786,1726; 1.93s3H, (4.43d 4.77d)ABg

1632. (12Hz)2Н, 4.9-5.4ABg2H, 5.38d (3Hz)1H, 6.15d(ÇHz)IH, 7 .2-7,1т10Н.

-сн р1 -C I Пена

В

К О с р =ССН Х своа

4.22d(5Hz) 2Н, 5.12s IH, 5.23s 1.Н, 5. 374 (3Hz) 1Н, 5,48s 1k, 6.12d(ÇHz) IН, 6.90slH, 7.2-7.5mlPH, (7.67d 7.97d)ABg(SHz)4Н.

4. 12s2H, 5. 13s I H, 5;28s l H, 5.31dlH, 5.57s IH, 5.93d(ÇHz) IН, 6. 87s l Н, 7. 2-7. 5а12H, 4.67d(9Hz)2H.

2 . 02s ЗН, (4 . 350 4 . 76d) ABq (lPHz)2H, (4 70+5.06d)ABa(13Hz)

2Н, 5.52d(4Hz) IН, 6.36(4Hz) IН.

7.05-8,15m5H.

2.45ЬЭН, (3.80а+4.10d)ABg (10Hz)2Н, (4.67d 5.03d)ABg(13Hz)

2Н, 5.52d(4Hz)IН, 6.35d(4Hz)1Н, 7.05-8.15в5Н.

791243

Продолжение табл. 7 ямР, 8 свс х о WK:× . Д 1 .. - СнСВ.

Т „nn., ЪСВМ

9 р а/

2.37sÇH, (3,874+4.074)ASg(9Hz)2Н, (5.07d+5.27d)ABg(13Hz)2H, 5.424(4Нг)IH, 6.234(4Нг)1Н, 7.3-8.2mlOH.

-ОСНО -- 1780 > 1725, (1.82s+2.20s) ÇM, 4.65s ÇH/2, 1630. 4,9-5. 4m5H/2, 5. 304 (4Hz) 1Н, 6.07d(4Hz)1Í, 7 2-8.0mllН.

2.20sÇH, 4.73s2H (5.10d+

+5. 33d) ABg (12Hz) 2Н, 5. 40d(4Hz) 1Н °

6.17d(4Hz) IН, 7.27-8.07ml 1Н.

То же

1780,1740, (1.83s l .95s) ЗН, (2.07si2 20s) ЗН

1630. 4.67s!H, 5.0-5.5mÇH, 5.43d(4Hz)1Н, 6.20d(4Hz)IН, 7 ° 3-8 . l в1 ОН .

-ОСОСН

1780,1728, 2.27sÇH, (3.86d+4.12d)ABg(11Hz)

1665. 2Н, 5. 33d (3Hz) 1Н,6. 00d (ÇHz) I Н, 6,87s IH 7.12-7.97ml 5Н.

-CHPh

Пена

То же

1780, 1728, 1.92s ÇH, (4. 28d+4. 70d) ABg (11Hz)

1665. 2Н,5, 33d(ÇHz) l н, 6.00d(ÇHz) IH, 6.90slH, 7.12-7.97m15H.

То же То же

1789,1730, 1.95sÇH, (4.18d 4.63d) ABg(10Hz)

1633. 2Н, 5. 37d(3Hz) 1Н, 6.08d (ÇHz) 1Н, 6.98slH, 7.1-8.0m15H.

-Br

То же

1789,1730, 2.31sÇH (3.77d+4 Ojd)ABg(10Hz)1H

1633, 51370(Знч)lн, 6.08d(ÇHz)lн, 6.92slH, 7.1-8.0m15H.

14

«11

1788,1730 (1,83s+2.16s) ЗН, (4,7s+5,23s) ZH, 1633, 1603, (5 35d+5. 40d) (ÇHz) 1Н, 1580. 6.80d(ÇHz)IH, (6.93 +6.95s)IH, 7.1-7 6mlÇH, 7.7-8.1m3H

-ОСНО

1781 1741 (l. 68 2.25s) ÇH,(3.63s 3.55s) гн

1644,160г, (3.80ь+4.77s)2H, 5 10-5 г0 4н, (5.93d+6.12d)dd(3Hz)1Н, 16 - CH>Ph - Сн,аь - C I

7 15-7.53mlOH

П р и м е ч а и и е: пары 1 и 2; 3 и 4; 5 и 6; 8 и 9 11 и 12 13 и 14 являются геометрическими изомерами.

Ь -"- То же То же То же 1786, 1726, 2.30sÇH, (3.926 -4. 15d)ABg

1632. (12Hz)2H, 4. 9-5.4ABg2H, 5.38d (3Hz)1Н, 6.15d(ÇHz)IН, 7.2-8,lmlOH.

791243

Формула и зобретения

Составитель 3 .Ë ãûïîâ à

Редактор И.Михеева Техред М, Рейвес Корректор О. Кбвинская

Заказ 9110/73 Тираж 495 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, X-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент", r. Ужгород, ул . t. ðñeêòíàÿ; 4

Раствор 38, 51 г дифенилметил

6- 4-бензамидопеницилланата-1-оксида и 22,11 r трифенилфосфина í смеси 308 мп толуола и 308 мл 1,2-дихлорэтана кипятят с обратным холодильником в течение 3,5 ч, а воду удаляют с помощью сепаратора Дина-Стапка, S содержащего молекулярные сита (5А).

После охлаждения концентрируют реакционную смесь до 150 мл, очищают хроматографически на 500 г силикагеля, деактивированного 103 воды, исполь- 10 зуя смесь бензола и этилацетата (19: 1} и смесь бензола и этилацетата (4:1) в качестве элюирующего растворителя. Элюат, содержащий целевой продукт, кристаллизуют из эфира, 35 получая 28, 15 г дифенилметил (2R) -3-метил-2- /(1К, SS)-3-фенил-7-оксо-4-окса-2, 6-диазабицикло- (3, 2, 0 }гепт-2-ен-6-ил/-3-бутеноата с выходом 81,2%. Т.пл. 116-118 С. 20

Аналогично получают другие соединения, приведенные в табл. 1 и 2.

В табл. 3-7 приведены физические константы синтезированных соединений.

1. Способ получения оксазолиноазетидиновых соединений общей Формулы 1

R л

С 2

И

pr-caccEzX, С09 где R - алкил, арилоксиалкил, аралкил или арил;

СО — свободный карбоксил или защищенный в виде алкильного, аралкильного или арильного эфира, возможно замещенного электроноакцепторной группой, карбоксил;

Х вЂ” атом водорода, или галогена, или окси-, ацетилокси-, трифторацетилокси-, арилтио-, или 1-метилтетразол-5-илтио-радикал, или радикал формулы-ONO отличающийся тем, что соединение общей формулы IV

О ш,х

О С08 где R, СОВ и Х имеют значения, указанные выше;

s о;

С-CH связи находятся в цис-поло3 женин, подвергают нагреванию при температуа ре 70-130 С в растворителе, в случае необходимости в присутствии десульфирующего и/или дегидратирующего агента.

2. Способ по п.1, о т л и ч а юшийся тем, что в качестве десульфирующего агента используют триарилфосфи н.

3. Способ по п.1, о т л и ч а юшийся тем, что в качестве дегидратирукщего агента используют молекулярное сито.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Патент США Р 398764, кл. 260-307 F, опублик. 1976.