Способ получения микрокапсул

 

ОПИСАНИИ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К АВТОРСКОМУ СВЙДЕТЕЛЬСТВУ

|»833243

Союз Советсккк

Сецкалкстмческка

Рес|тублкк (61) Дополнительное к авт: санд-ву— (51).М. Кл. (22) Заявлено 08.06.78 (21) 2628253/28-13

А 61 К9/50 с присоединением заявки Ж— (23) Нриоритет—

Гееудерстееннмб кемхтет

СССР ао делам хзабретеххх х еткрмтхх

Опубликовано 30.05.81. Бюллетен №20 (53) УДК 615.45: .:615.4 (088.8) Дата опубликования описания 3 i.05.81

Д. В. Чижиков и Г. Н. Наумчик (72) Авторы изобретения,lt, Всесоюзный научно-исследовательский г . иол >гический институт антибиотиков и ферментов медицинского назначения::, (7l ) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ МИКРОКАПСУЛ!

Изобретение относится к медицинской промышленности,а именно к технологии по лучения лекарственных препаратов, и может быть использовано при микрокапсулировании антибиотиков и ферментов в псевдо- ожиженном слое.

Известен способ получения микрокапсул путем смешивания ингредиентов, увлажнения псевдоожиженного порошка жидкостью и нанесения защитной оболочки 11).

Однако в результате действия увлажняющего, окисляющего и температурного процессов происходит снижение активности целевого продукта.

Цель изобретения — повышение активности целевого продукта.

Указанная цель достигается тем, что при осуществлении способа получения микрокапсулы путем смеши ва ния ингредиентов, увлажнения псевдоожиженного порошкт жидкостью и нанесения защитной оболочки, увлажнение псевдоожиженного порошка осуществляют маслом или поверхностно-ак:тивным веществом, при этом их вводят б количестве 6 — 400/р от.веса порошка, процес

;ведут при 16 — 22 С до образования ядер микрокапсул диаметром 1 — 2 мм.

Способ осуществляется следующим образом.

Порошок антибиотика или ферманта помещают в рабочую камеру аппарата псевдоожиженного слоя и псевдоожижают при малых числах пСевдоожижения (1,! — 1,5) .

Сразу же после начала псевдоожижения на псевдоожиненный порошок сверху (из пневматической форсунки) распыливают жидкое яри комнатной температуре масло (например касторовое, вазелиновое, подсолнечное, костр точковое, олеиновую кислоту, силиконовое масло, поверхностно-активные вещества).

При этом частицы порошка оказываются

: равномерно смоченными маслом и за счет сил когезии агломерируются в гранулы, размер которых зависит от величины капель масла и от обеего количества масла, вводимого в псевдоожинеяный слой порошка лекарственного вещества.

Полученные гранулы сохраняют хими ческие свойства йсходных веществ и биологическую активность биологически активных веществ. Наилучший эффект агломерирования достигается при следующих соотношениях ингредиЕнтов, вес.%:порошок лекарст венного вещества 15; масло 1 — 6.

833243

Причем жидкие невысыхающие или полувысыхающие масла могут агломерировать частицы порошка лекарственного вещества с образованием грунл размером 1 — 2 мм.

Причем прочность таких гранул оказывается достаточной для нанесения на них оболочки в псевдоожиженном слое.

В результате этого представляется возможность полностью отказаться от процесса сушки влажных гранул и, вследствие этого, не только уменьшить инактивацию лекарственных веществ, но и значительно сократить длительность всего процесса микрокапсулирования.

Размер гранул определяется с помощью ситового а пал иза, включающего использование вибратора и набора сит с отверстиями диаметром от 0,25 мм до 10 мм.

Лналогнчные гранулы получают при гранулированин порошков маслами в дражировочном котле, вращающемся со скоростью

40 об/мин (угол наклона 45 ), и с помощью тарельчатого гранулятора, вращающегося с той же скоростью. На гранулы, полученные предлагаемым способом, при 30 С наносят оболочку по известной технологии. Оболочка придает микрокапсулам не только защитные свойства, но и определяет форму и прочность микрокапсул.

Процесс образованця ядер проходит при комнатной температуре. Аналитические исследования показали, что главным инактивирующим фактором является нагрев лекарственного вещества в совокупности с такими факторами, как время, кислород воздуха и влага. Поэтому уменьшение или отсутствие указанных факторов положительно сказьцгается на сохранности лекарственных веществ на стадиях гранулированпя и микрокапсулирования.

l lyTcM использования смесей масло-поверхностна-активное вещество, взятых в различных соотношениях, можно добиться необходимого времени распадаемостн микрокапсул.

Таким образом, внесение в псевдоожижспный слой порошка лекарственного вещества мелкодисперсных капель масел, жирныv кислот, силиконовых масел или поверхностно-активных веществ (типа твин-80) нри комнатной температуре приводит к сохранению исходной активности препарата, повышению скорости образования гранул, отсутствию воздействия тепла, влаги и кислорода воздуха на препарат, возможности проведения всего процесса микрокапсулирования (процессов образования гранул — ядер микрокапсул, и нанесения защитной оболочки»а сформированные ядра лекарственного препарата) в одном аппарате, возможности точного задания времени распадаемости лекарственной формы в организме.

Пример l. 30 г лиофильно высушенного порошка террилитина из Aspergil lus terricola с удельной активностью 2 Г1Е/мг загружают в рабочую камеру аппарата псев37,7 доожиженного слоя и псевдоожижают воздухом комнатной температуры. На псевдо. ожиженный порошок сверху, через пневматическую форсунку, распыливают 12 г полиалкилгидросилоксаяовой жидкости (ГК7К—

94) таким образом, чтобы смоченный маслом порошок не осаждался на стенках аппарата. ,Расход масла l — 2 г/мин. Давление воздуха, идущего на распыление масла, 0,4 — 0,6 ати.

0,5 — 1,0 м/с.

Скорость псевдоожижающего воздуха

Продукт представляет собой округлые . гранулы желтого цвета с маслянистым блеском.

Выход по весу, r 41,5

Выход частиц размером 1 — 2 мм, о/о .92

Биологическая активность, ПЕ/мг 1,42

Выход по активности, о/о 99,2

На полученные ядра разбрызгивают

450 мл 6/о-ного водно-аммиачного раствоо ра шеллака при температуре в слое около

30 и получают кишечнорастворимые микрокапсулы террилитина, удовлетворяющие требованиям ГФХ, ст. 654, предъявляемым к таблеткам с кишечнорастворимой оболочкой.

Продукт представляет собой блестящие

25 округлые частицы темно-коричневого цвета, без запаха, обладающие хорошей сыпучестью..

Выход по весу, г 69

Биологическая активность, П Е/мг 0,8

30 Выход по активности, о/о 92

Пример 2. 30 r порошка липазы из

Penici l 1um sol i turn, соответствующей 1ИУ

4277, с удел ьной активностью 1200 П Е/м г обрабатывают 8 r вазелинового масла, как описано в примере I. Продукт представляет собой округлые гранулы коричневого цвета с маслянистым блеском.

Выход по весу, г

Выход гранул размером

l — 2 мм о/о 90

40 Биологическая активность, ЛЕ/мг 950

Выход по активности, 0/о 99,6

На полученные ядра в псевдоожиженном слое разбрызгивают 450 мл 7"/о-ного водноаммиачного раствора ацетофталата целлюло4 зы при температуре в слое около 30 С и получают кишечнорастворимые микрокапсулы лнпазы, удовлетворяющие требованиям ГФХ ст. 654, предъявляемым к таблеткам с кишечнорастворимой оболочкой, 50

Продукт представляет собой блестящие округлые частицы коричневого цвета, без запаха,. обладающие хорошей сыпучестью.

Выход по весу 70,5 r

Биологическая активность 450 ЛЕ/мг.

Выход по активности 88о/о.

Пример 3. 45 г противогрибкового антибиотика нистатина с удельной активностью

5100 ед/мг помен(ают в дражировальный котел, вращающийся ео скоростью 40 об/мин.

833243

Падние биологической активности, %

Препарат

Ядра, полученные. по известному способу

+ 6,8

+ 6,2

+ 2,0

+ 2;8

15 «+ 6,4

Террилнтин

Липаза

Нистатин

Леворин

52+ 8,1

l2 + 3,0

10+ 2,5

Соотношение силикон;твин-80, 1: 0

0 вес .ч.

Время распадаемост

60180-200 мин

На порошок с расстояния !0 — 20 см из пневматической форсунки распыляют 4,2 г твина-80. Скорость подачи твина-80 2г/мин.

Давление воздуха, поступающего на распыление твина-80, 0,1 — 0,2 ати. ! Н родукт предста вл яет собой округлые частицы светло-желтого цвета с малянистым блеском.

Выход по весу, г 48,8

Выход гранул размером ! — 2мм %: 86

Биологическая активность, Ед/м r 4600

Выход по активности,% 98,0

На полученные ядра в псевдоожиненном слое разбрызгнвают 300 мл 5%-ного раствора водного-метилцеллюлозы и получают микрокапсулы нистатина, удовлетворяющие требованиям ГФХ ст. 654, предъявляемым к таблеткам, покрытым оболочкой.

Выход по весу, г 64,5

Биологическая активность,.

Ед/м r 3300

Выход по активности,% 92

Пример 4. 30 r противогрибкового антибиотока леворина с удельной активностью

31000 Ед/мг обрабатывают в тарельчатом грануляторе 9 г олеиновой кислоты, как описано в примере 3.

Из результатов, .представленных B табл. 1 видно, что препараты при гранулировании по предлагаемому способу практически не инактивируются против 10 — 50"/р инактивации по известному способу.Предлагаемый способ значительно ускоряет процесс получения ядер микрокапсул (5 — 20 мин) по предлагаемому способу против 30 — 60 мин по известному способу.

Способ обеспечивает отсутствие воздействия тепла, влаги и кислорода воздуха на леПродукт представляет собой округлые гранулы серожелтого цвета с маслянистым блеском.

Выход по весу, г ° 37,7

Выход гранул размером

1 — 2мм, %

Биологическая активность, Ед/м г 24000

Выход по активности,% 96,3

На полученные ядра в псевдоожиженном слое разбрызгивают 450 мл 6%-ного водно аммиачного раствора шеллака и получают кишечнорастворимые микрокапсулы леворина, удовлетворяющие требованиям ГФХ, ст. 654, предъявляемым к таблеткам с кишечнорастворимой оболочкой. !

5 Выход по весу, г . 68,6

Биологическая актйвность, Ед/мг... !200

Выход по активности, % .89

Таким образом, лекарственные вещества, загранулированные по предлагаемому способу, в процессе гранулнрования практически не инактивируются.

Проводят сравнительное изучение инактивации лекарственных веществ в процессе гранулирования.

В табл. 1 дана сравнительная инактивация террилитииа, липазы, нистатнна и леворина в процессе получения ядер лекарственных веществ для микрокапсулирования.

Таблица 1

Ядра, полученные по предлагаемому способукарственное вещество и связанное с этим уменьшение инактивации и повышение выхода на стадии гранулировании; возможность регулирования на основе смесей масло (силикон) — поверхностно-активное вещество

45 твин-80), взятых в различных соотношен-, . ниях, скорости распределения микрокапсул . лекарственных веществ.

В табл. 2 приведена "зависимость распа. даемости микрокапсул нистатина, получен. ных по предлагаемому способу от соотноше. ния силикон: твин-.80.

Таблица 2

833243

Формула изобретения

Определение распадаемости проводят в воде в условиях, рекомендованных ГФХ.

На ядра наносят оболочку из метилцеллю. лозы. Масса оболочки составляет 28о/о от веса ядер.

Способ получения микрокапсул путем смешивания ингредиентов, увлажнения псевдоожиженного порошка жидкостью и нанесения защитной оболочки, отличаюи4ийся тем, что, с целью повышения активности целевого продукта, увлажнение псев, доожиженного порошка осуществляют маслом или поверхностно-активным веществом, прй этом их вводят в количестве 6 — 40/ь

5 от веса порошка, процесс ведут прн !6 — 22 С до образования ядер микрокапсул диаметром 1 — 2 мм.

Источники информации, принятые во внимание прн эКспертизе

1. Ажгихин И. С. Технология лекарств.

1о М l9?5 с. 377 †3

Составитель Л. Соловьев Редактор С. Таранеико Техред А. Бойкас Корректор Г. Решетник

Заказ 3845/4 Тираж 687 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий! 13035, Москва, Ж вЂ” 35, Раушская наб;, д. 4/5

Филиал ППП «Патент», г. Ужгород, ул. Проектная, 4