Способ получения производных пролина

Авторы патента:

C07D207/16 - атомы углерода, связанные тремя связями с гетероатомами (из которых одна может быть с галогеном), например с эфирными или нитрильными группами

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

Союз Советскмх

Социалистических

Республик

К ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патентувЂ” (5!)М. Кл. (22) Заявлено 310378 (21) 2450455/

/2595500/23-04 (23) Приоритет 1102,77 (32) 13.02.76

С 07 0 207/16

Государственный комитет

СССР по дедам изобретений и открытий (31) 65 77 92 (зз) Опубликовано 230781,Бюллетень М 27 (53) УДК 547. 747. .07 (088. 8) Дата опубликования описания 250781

Иностранцы

Мигуэль Энджел Ондетти и Дэвид Вэйн Кашмэн (США ) (72) Авторы изобретения

Иностранная фирма

" Е.Р. Сквибб энд Санз, Инк" (США) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ПРОЛИНА

HS CH2-СН2,- С0 и COlk Х

HN t0R

СН2 СН

iii

S С=О

Изобретение относится к получению новых производных пролина, которые могут найти применение в медицине..

Известна реакция взаимодействия аминов с лактонами (1).

Цель изобретения вЂ” разработка на основе известного метода способа получения новых соединений, обладающих ценными фармакологическими свойствами.

Поставленная цель достигается тем, что согласно способу получения производных пролина общей формулы где R вЂ” алкил с 1-4С или оксигруппа; соединение общей формулы . 20 где R имеет вышеуказанные значения, 25 подвергают взаимодействию с тиолакто-. ном общей формулы в среде органического растворителя.

Сложный эфир формулы II ацилируют тиолактоном, например р -пропиотиолактоном,с6 -метил-р-пропиотиолактоном или другим подобным соединением,реакцию можно осуществлять в безводном растворителе, таком как тетрагидрофуран, хлорид метилена или подобном соединении в интервале температур от

О С до комнатной. Группа, соответствующая сложному эфиру, может быть удалена путем обработки анизолом и трифторуксусной кислоты при комнатной температуре.

Полученные соединения образуют основные соли с различными органическими и неорганическими основаниями. Такие соли включают соли аммония, соли щелочных металлов, подобные солям натрия и калия (которые являются предпочтительными) соли щелочноземельных металлов, подобные солям кальция и магния, соли с органическими основаниями, например дициклогексиламиновая соль, соли бензатина, й-метил-0-глюкамина, гидрабамина, соли с аминокислотами, подобные аргинину, лизину и подобным им соединениям. Предпочтительными являются нетоксичные, физиологически совместиьые соли, хотя

850001

Формула изобретения

HN СЖ1

Сн Сна в 1 =о

Составитель H. Бочарова

Редактор С. Патрушева Техред М,Голинка Корректор С. Щомак

Тираж 443 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, X-35, Раушская наб., д. 4/5

Заказ 6145/83

Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4 могут применяться также и другие соли, например при изолировании или очистке продукта, как показано в-примерах, относящихся к соли дициклогексиамина.

Соли получают обычным способом путем реакции продукта в форме свободной кислоты с одним или несколькими эквивалентами соответствующего основания, обеспечивающими получение требуемого катиона в растворителе или в среде, в которой соль является нерастворимой, либо в воде с удалением воды путем сушки вымораживанием. Путем нейтрализации соли нерастворимой кислотой, подобной катионообменной смоле в водородной фор- I5 ме например в смоле полистирольной .сульфокислоты, подобной Довекс (0оwex 50) и/или водным раствором кислоты и экстрагированием органическим растворителем, например этилацетатом, >0 дихлорметаном или подобным им соединением, можно получить свободную кислоту и, если имеется необходимость, .образовать другую соль.

П р н м е р 1. 1-(3-Меркаптопропаноил)-4-пролин трет-бутиловый эфир.

К раствору 4-пролин трет-бутилового эфира (3,42 r) в сухом тетрагидрофуране (10 мл), охлажденном в ледяной бане, добавляют пропиотиолактон (1,76 r). После выдерживания в течение 5 мин в ледяной бане и в течение трех часов при комнатной температуре реакционную смесь разбавляют этилацетатом (200 мл) и промывают 5%-ным бисульфатом калия и водой. Органический слой высушивают над сульфатом магния и концентрируют в вакууме до получения сухого вещества. Полученный в осадке 1-(3-меркаптопропаноил)-4-пролин трет-бутиловый эфир кристалли-lO зуют из смеси эфир-гексан, при этом выход продукта составляет 3,7 г,температура плавления 57-58 С.

Пример 2. Используя вместе

4-пролин трет-бутилового сложного эфира, применяемого в примере 1, 4-пролив получают 1/-3-меркаптопропаноил -4-пролин с т.пл. 68-700С после перекристаллизации продукта реакции из смесей этилацетата и гексана.

Способ получения производных пролина общей формулы 1 где R вЂ” алкил с 1-4С или оксигруппа, отличающийся тем, что соединение общей формулы 11 где R имеет вышеуказанные значения, подвергают взаимодействию с тиолактоном общей формулы !II! в среде органического растворителя.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Бюлер К.и Пирсон Д. Органические синтезы. "Мир", 1973, ч. 2, с.. 391.

Способ получения 2,2,5,5-тетраметилпирролидин-1-оксил-3- карбоновой кислоты или ее амида // 688497

Способ выделения -пролина // 639862

Патент 202955 // 202955

Способ получения дихлоргидрата этилового эфира 4-бис-(р- хлорэтил)-аминопролина // 196853

Патент 157685 // 157685

Способ получения сложных эфиров n-замещенных альфа- пирролидинкарбоновых кислот // 142647

Гетероциклические амины, способы их получения и фармацевтическая композиция на их основе // 2108325

Изобретение относится к гетероциклическим аминам формулы I: , в которой X означает -CH2-группу или -S-группу; B обозначает группу, выбранную из ряда, содержащего -CO-, CH2OCO-, -CH2OCS-, -CH2NHCO- и CH2NHCS-группу; D представляет собой бензгидрильную или фенильную группы, необязательно замещенные атомами галогена, а также гетероциклическую группу, выбранную из ряда, содержащего 1,3,5-триазин-2-ил, пиридин-2-ил и пиримидин-4-ил, и необязательно замещенную одним или двумя заместителями, выбранными из группы, включающей аминогруппу, моно- или ди-(C1C6) алкиламиногруппу, моно- (C3-C7)-алкениламиногруппу, моно-(C3-C7)-алкинил-аминогруппу и пирролидин-1-ил группу; У представляет собой простую углерод-углеродную связь или группу формулы: -CH2CH2 - или -CRaRb-, где Ra и Rb - атом водорода, (C1-C3)алкил или взятые вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют (C3-C6) циклоалкил; A выбран из группы, включающей (а) карбоксильную группу, необязательно этерифицированную (C1-C4) алкилспиртами, амидами формулы: -CONRcRd, сульфонамидами формулы: -CONHSO2Rf или гидроксиамидами формулы: -CОNHRgOH, где Rc и Rd, одинаковые или различные, представляют собой атом водорода, (C1-C6) алкил, бензил, пиридин-2-ил, или взятые вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют пиперидино-, морфолино-, 4-тиоморфолино-, 4,5-дитиазепино, 4-(C1-C4)алкилпиперазино; Rf представляет собой толил; Rg представляет собой (C1-C4) алкил; (b) (C1 -C3) алкил; (c) группу -NRcRd, где Rc и Rd определены выше, (d) цианогруппу, если "y" не означает простую углеродуглеродную связь в виде S-энантиомера, в виде диастереомеров, в виде различных рацемических смесей, а также к их солям с фармацевтически приемлемыми кислотами и основаниями

Производные карбапенема, их фармацевтически приемлемые соли и гидролизуемые in vivo эфиро (варианты), способ их получения (варианты), фармацевтическая композиция, обладающая антибактериальной активностью, производные пирролидин-4-илтиола и защищенные производные пирролидина-4- илтиола // 2117659

Изобретение относится к карбапенемам, предназначенным для использования в медицине для терапевтических целей

Производные пирролидина, способ их получения (варианты), фармацевтическая композиция, способ разделения энантиомеров и хиральная фаза для разделения энантиомеров // 2118316

Изобретение относится к производным пирролидина формулы (I), в которой либо R означает метилен-, этиленрадикал, >SO, >SO2 группы или атом серы; R1 означает пиридинил, фурил, тиенил, при необходимости замещенной одним или несколькими алкильными группами, нафтил, индолил или фенил, при необходимости замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из атомов галогена, алкил-, алкокси-, гидрокси- и диалкиламиногруппы; R5 означает атом водорода; либо R означает метилен, R1 - атом водорода и R5 означает фенил; либо R означает группу > CHR6, R1 и R5 означают атом водорода; R2 означает алкоксикарбонил, циклоалкил-алкилокси-карбонил- и др., R3 означает индолил- или фениламинорадикал, фенильное ядро которого замещено одним или несколькими заместителями, выбранными из ряда, содержащего атом галогена, алкил-, алкокси-, алкилтио-группу и др.; R4 означает атом водорода и алкилрадикал; R6 означает фенил-радикал в виде рицемической смеси или энантиомеров, а также их соли

Производные n-ацилпролилдипептидов // 2119496

1,4-дизамещенные пиперазины, пригодные при лечении астмы и воспаления дыхательных путей, способ их получения, лекарственные препараты на их основе и способ их получения // 2119913

Изобретение относится к 1,4-дизамещенным пиперазинам общей формулы (I), в которой В означает группу -CO- или CH2-OCO; D - гетероарил, выбранный из ряда, включающего 1, 3, 5-триазинил, пиримидинил и пиридинил, возможно замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из ряда, включающего моно-(С1-С6)-алкиламино, моно-(С3-С7)- алкениламино-, ди-(С1-С6)-алкиламино-, (С1-С6)-алкил-(С3-С7)-алкеламино- и пирролидин-I-ил-группы; Ra и Rb - атом водорода или (С1-С3)-алкил; n является целым числом от 1 до 4; их энантиомеры, рацемические смеси и их соли с фармацевтически приемлемыми кислотами и основаниями

Способ разделения смеси пролина с валином, или пролина с лейцином, или пролина с оксипролином // 2144530

Изобретение относится к способам выделения индивидуальных аминокислот из смеси и может быть использовано в химической, медицинской, пищевой и других отраслях производства

Арилтиосоединения, способ лечения и фармацевтическая композиция // 2156236

Изобретение относится к содержащим серу производным арила, обладающим антибактериальной и антивирусной активностью, в частности к арилтиосоединениям нижепредставленной формулы (I), их фармацевтически приемлемым солям и сольватам, фармацевтической композиции, обладающей антибактериальной и антивирусной активностью, и способу лечения бактериальных или вирусных инфекций

Ингибиторы процессов, связанных с dр-iv // 2156237

Изобретение относится к ингибиторам процессов, опосредованных действием DP-IV, которые характеризуются общей формулой: A-B (Группы I и II) или где В представляет собой n = 1 или 2; m = 0, 1 или 2; NH или NR, где R = низший алкил(C-C); A прикрепляется к Y; -Y = -N, -CH или C (когда -CO группа в A замещена группой CH= или CF=), R=H, CN, CHO, B(ОН)2, CC-R7 или CH=N-R8; R7=H, F, низший алкил(C1-C6), CN, NO2, OR9, CO2R9 или COR9; R8=Ph, ОН, OR9, OCOR9 или OBn; R9 = низший алкил (C1-C6); и либо один , либо оба могут отсутствовать

Производные 1-метилкарбапенема, способ их получения, фармацевтическая композиция на их основе и способ антибактериального воздействия // 2160737

Изобретение относится к новым производным 1-метилкарбапенема общей формулы (I), описанной в формуле изобретения

Способ получения соединений пирролидинилгидроксамовой кислоты // 2163235