Полиуретанмочевиноацилсемикарбазиды для изготовления аллоимплантатов временного действия

 

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

„„5U „„995501 А1 (н)6 СО 8 G 18/12

ГОСУДАРСТВЕННОЕ ПАТЕНТНОЕ

ВЕДОМСТВО СССР (ГОСПАТЕНТ СССР) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ (NH-R1-СОN Н N Н СОМ Н-Rг-N Н СО-О-ВЗ-CONH-Вг-NHCO-)х, где х-5-15;

В1=-СН-, -Сн-, -СН-, -СН-, -ГНСНз СНгС6Нв CHzOH СНгОСОСНз СнгСвН40Н

-ЧНсомнСН-, -Сн-СО-NH-СН-, -СН-Со-И С-, НС СНз СН2Свнв СН2СвНВ (-НгСвНв ЬЬОСОСНз.

"ЧНСОЙН СН2, -СНСОЙНГНСОИН-СНг-, СН2Свнв Снз СН2Свнв

R2=-С6Н4-СН2-С6Н4-, -(СН2)-6; R3 t(CH2)4-0)14, t(CH2)4 Ù1 (21) 2939448/05 (22) 16.06.80 (46) 15.10,93. бюл. М 37-38 (71) Институт органической химии АН Украинской CCP

{72) Д.В.Васильченко, Г.А.Пхакадзе и

Т.Э.Липатова для изготовления аллоимплантатов временного действия.

2 (54) ПОЛИУРЕТАНОМОЧЕВИНОАЦИЛСЕМИКАРбАЗИДЫ ДЛЯ ИЗГОТОВЛЕНИЯ

АЛЛОИМПЛАНТАТОВ ВРЕМЕННОГО

ДЕЙСТВИЯ (57} Полиуретаномочввиноацилсемикарбазиды общей формулы

995501

Изобретение относится к химии полимеров, а именно к полиуретаномочевиноэцилсемикарбазидэм, Эти полимеры используют в экспериментальной биологии и реконструктивной хирургии в качестве материалов для изготовления аллоплантэтов временного действия, предназначенных для замещения дефектов органов и тканей, Известны сегментированные полиуретаны для изготовления аллоимплантвтов временного действия, содержащие в основной цепи остатки аминокислот и дипептидов, гексаметилендиизоцианата, а также форполимера на основе полиокситетраметиленгликоля.

Недостаток этих полимеров — невысокие механические характеристики, Так, полимерные пленки, изготовленные из этих полимеров, имеют прочность нэ разрыв (1,46-8,63) х 10 Н/м и относительную деформацию 75 — 98 j

Целью изобретения является создание новых полиуретанов для изготовления аплоимплантатов временного действия с повышенными механическими характеристиками, а также расширение ассортимента биодеструктивных полимеров, Поставленная цель достигается новой химической структурой общей формулы

-N Н-R1-C0NHNH C0NH-Rz-NH СО-0-Вз

-C0NH-R2-NHC0-)х, где х = 5-15, p) -сн-, -Сн-, — сн —, — сн- „-Сн1 I 1 I 1 .Ck> СНгсбНб СНгОН СНгОСОСН СНгСбнбОН

-СНСОННСН-, -СНСО-Nk-СН-, -СН-СО-Nk-СН1 I

СНг СНб СНгсбНб СНгсбНб СНгсбНб . Ck)OCOCkq

-СН-CQMkCk —, -Ck-CONHCkCONHCH г г

Сн,С н, СНъ СНгС6Нб

Rq = -C6H4-СН2-С6Н4- (-СН2 )6

Йз= f(CH2)4-0-)г4, f(CHz)4 0-Ь

Полиуретаномочевиноацилсемикарбазиды получают реакцией гидроксилсодержащих соединений (полиокситетраметиленгликоля, мол.м. 1000 и полиокситетраметиленгликоля, мол.м. 1500) и диизоцианатов (гексаметилендиизоцианата и дифенилметэндиизоциэната) с последующим введением - удлинителя цепи - гидразида аминокислоты, гидразида дипептидэ или гидразида трипептида в растворе диметилформамида при эквимолекулярном соотношении реагентов при 20 — 25ОС. Полученный раствор полимера выливают в воду, выделившийся полимер отфильтровывают, многократно промывают водой и высушивают.

Полимеры представляют собой белые хлопьевидные или порошкообрэзные вещества, растворимые в диметилформамиде, гексаметилфосфамиде, диметилсульфокси- де, а также в смесях названных растворителей с диоксаном или этилацетатом. взятых в

55 соотношении 1:1, пиридине и м-крезоле, в воде данные соединения набухают от 4 до

12 вес,о .

Пример 1, 080 г (00030 моль) дибромгидрата гидразида 1 -аленина растворяют в 20 мл свежеперегнанного диметилформамида и добавляют к полученному раствору 0,84 мл (0,0060 моль) триэтиламина, Через 15 мин выпавший бромгидрат триэтиламина отфильтровывают и промывают

10 мл диметилформамида, Полученный раствор гидразида L-аланина ггрибавлягот по каплям в течение 30 мин при перемешивэнии к раствору 4,50 г (0,0030 моль) форполимера на основе полиокситетраметиленгликоля (мол.м. 1000) и дифенилметандиизоцианата в 30 мл диметилформамидэ при 25 С, Полученный таким образом реакционный раствор оставляют на 12 ч. Затем при непрерывном перемешивании его выливают в 0,6 л холодной воды.

Целевой продукт выпадает е осадок в виде крупных белых хлопьев, Выпавший в осадок целевой продукт отфильтровывают, после чего промывают водой от отсутствия запаха диметилформамида и высушивают до постоянного веса при температуре 40 С.

Выход целевого продукта составляет 4,4 г (91,5 ).

П р и и е р 2. Полиуретаномочевиноацилсемикарбазид получают по примеру 1 из

6,60 г (0,0193 моль) дибромгидрата гидразида 3 -фенилаланина. 5,36 мл (0,0386 моль) тризтиламина и 28,95 г (0,0193 моль) форполимера на основе полиокситетраметиленгл и коля (мол, м. 1000) и дифенилметандиизоциэната в 175 мл диметилформамида, Выход 29,5 г (91.0,).

Пример 3, Полиуретаномочевиноацилсемикарбазид получают по примеру 1 из

2,0 r (0,0071 моль) дибромгидрата гидразида (=серина, 1,98 мл (0,0142 моль) триэтиламина и 10,65 r (0,0071 моль) форполимера,на основе полиокситетраметиленгликоля (мол.м. 1000) и дефинилметандиизоцианата в 70 мл диметилформамида, Выход 10,8 г (93,9 ).

Пример 4, Полиуретаномочевинаацилсемикарбазид получают по примеру 1 из

3,24 г (0,010 моль) дибромгидрата гидразида

О-ацетил-L-серина, 2,78 мл (0,020 моль) триэтиламина и 15,0 г(0.010 моль) форполимера на основе полиокситетраметиленгликоля (мол.м. 1000) и дифенилметандиизоцианата в 130 мл диметилформамида. Выход 16,7 г (96 3о )

П р и и е р 5. Полиуретаномочевиноэцилсемикарбазид получают по примеру 1 из

3,57 г (0,0100 моль) дибромгидрата гидрази995501 да L-тироэина, 2,78 мл (0,0200 моль) триэти- Пример 12. Полиуретаномочевиноаламина и 15,0 г (0.0100 моль) форполимера цилсемикарбаэид получают по примеру 1 иэ на основе полиокситетраметиленгликоля 1,65 г (0,0035 моль) дибромгидрата гидрази(мол.м. 1000) и дифенилметандииэоцианата да L-фенилаланил-О-ацил-1=серина, 0,97 мл в 150 мл диметилформамида. Выход 16,2 r 5 (0,0070 моль) триэтиламина и 6,43 r (0,0035 (95,6 ). моль) форполимера на основе полиокситетПример 6. Полиуретаномочевиноа- раметиленгликоля (мол.м, 1500) и гексамецилсемикарбазидполучаютпопримеру1из тилендиизоцианата в 100 мл

1,0 г(0,0029 моль) дибромгидрата гидраэида диметилформамида. Выход 13,5 г (95,6 ).

L-аланил-1=-аланина, 0,80 мл (0,0058 моль) 10 Пример 13.. Полиуретаномочевиноатриэтиламина и 4,34 г (0,0029 моль) форпо- цилсемикарбазид получают по примеру 1 из лимера на основе полиокситетраметилен- 1,65 r (0,0035 моль) дибромгидрата гидразигликоля (мол.м. 1000) и да L-фенилаланил-0-ацил-Е;серина, 0,97-мл дифенилметандиизоцианата в 55 мл диме- (0,0070 моль) триэтиламина и 6,43 г (0;0035 тилформамида. Выход 4,4 г (90,6ф). 15 моль} форполимера на основе полиокситетПример 7. Полиуретаномочевиноа- раметиленгликоля (мол.м. 1500) и гексамецилсемикарбазид получают по примеру 1 иэ тилендиизоцианата в 70 мл

7,0 г(0,0143 моль) дибромгидрата гидразида диметилформамида. Выход 6,9 r (92,6 ).

1=фенилаланил L-фенилаланина, 3,98 мл Пример 14. Полиуретаномочевиноа(0,286 моль) триэтиламина и 21,47 r (0,0143 20 цилсемикарбазид получают по примеру 1 из моль) форполимера на основе полиокситет- 1.00 г(0,0021 моль) дибромгидрата гидразираметиленгликоля (мол.м. 1000) и дифенил- да L-аланил-L-фенилаланил-глицина, 0,59 метандиизоцианата в 150 мл мл (0,0042 моль) триэтиламина и 3,92 г диметилформамида. Выход 13,7 г(90,7 ). (0,0021 моль) форполимера на основе,полиПример 8. Полиуретанамочевиноа- 25 окситетраметиленгликоля (мол.м . 1500) и цилсемикарбвзид получают по примеру 1 из: гексаметилендиизоцианата в 50 мл диме2,35 г(0,0050 моль) дибромгидрата гидрази- тилформамида. Выход 4,2 г (91,31ь). да L-фенилаланил-0-ацетия-L-cepwa, 1,39 П р и м-е р 15. Полиуретаномочевиноамл (0,0100 моль) триэтиламина и 7,50 г цилсемикарбазидполучаютпопримеру1иэ (0,0050 моль) форполимера на основе поли- 30 2,35 r (0,0050 моль) дибромгидрата гидразиокситетраметиленгликоля (мол.м. 1000) и да L-аланил-1=фенилаланилглицина, 1,39 мл дифенилметандиизоцианата в 80 мл диме-. (0,0100 моль) триэтиламина и 6,68 r (0,0050 тилформамида. Выход 8,9 г (98,5 ).: моль) форполимера на основе полиоксиПример 9. Полиуретаномочевиноа- тетраметилейгликоля (мол.м. 1000) и гексацилсемикарбазидполучаютпопримеру1из 35 метилендиизоцианата в 70 мл

2,50г(0,0063 моль}дибромгидратагидрази- диметилформамида. Выход 8,2 г(99,3Я. да (=фенилаланилглицина, 1,74 г (0.0126 Физико-химические свойства полиме" моль)- триэтиламина и 9,422 r (0,0063 моль) . ров приведены. в табл. 1. Для определения форполимера на основе политетраметилен- прочности на разрыв (напряжения), относигликоля (мол.м. 1000) и дифенилметандии- 40 тельной деформации и модуля упругости зоцианата в 65 мл диметилформамида. полимерные пленки размером 30х4х0,8 мм

Выход 10,5 r (96,04 ). подвергают механическим ксщатаииям не

Пример 10. Полиуретаномочевино- разрывной полуавтоматической мащине со ацилсемикарбазид получают по примеру 1 . скоростью разрыва 10 мм/мин. Данные меиз 2,00 г(0,0048 моль)дибромгидрата гидра- 15 ханических испытаний сведены в табл. 2. зида L-аланил-L-фенилаланил-глицина, 1,32 Полимерные пленки получают из 20 мл (0,0096 моль) триэтиламина и 7,16.r ных растворов полиуретаномочевиноацил(0,0048 моль) форполимера на основе поли- семикарбазидов в диметилформамиде на окситетраметиленгликоля (мол.M. 1000) и полированной фторопластовой подложке дифенилметандииэоцианата в 85 мл диме-.50 путем упаривания растворителя при 40тилформамида. Выход 8,0 г(92,8®, . 60 С и остаточном давлении 6-10 (гектопаПример 11. Полиуретаномочевино- скалей) в течение 6-8 ч. ацилсемикарбазид получают по примеру 1 Образцы полимеров - пленки размером иэ 2,37 г(0,0069 моль)дибромгидрата гидра- 20х10х0,8 мм имплантируют подкожно крозида L-фенилаланина, 2.93 мл (0,0138 55 ликам. Образцы исследуют спустя 1 неделю, моль) триэтиламина и 12,74 г (00069 моля) 2 недели, 1 месяц и 3 месяца после операфорполимера на основе полиокситетраме-. - ции. Прилежащие к полимерным имплантатиленгликоля (мол.м. 1500) и гексаметилен- циям ткани вырезают и определяют диизоцианата в 35 мл диметилформамидэ, морфологическую реакцию тканей на данВыход 13,3 г (95,1;4). ные полимерные образцы. Она проявляется

995501 таблиеа 1

Физико-химические свойства полиуретаномочевиноацилсемикарбазилов тного ан о о вычис

Г.

8,74

8,78 !

8.58

8.62

8,62

8,67

8,50

9,35

8,88

9.г i

9,26 в умеренно выраженном асептическом вос.палении, которое обычно затухает через 2 недели — 1 месяц после операции, Это указывает на то, что исследуемые полимерные имплантаты не обладают гистотоксическим действием.

Характеристическая вязкость полимерных образцов. подвергнутых имплантации кроликам, снижается на 30-50 от исходного значения в зависимости от срока нахождения аллоимплантата в организме животного и от содержания в основной цепи полимера аминокислот и пептидов, Одновременно происходит снижение механических показателей, Биодеструкция соединений в организме животных подтверждается также результатами изучения морфологии полимеров методом электронной микроскопии. ИК. спектральный анализ показывает, что при воздействии на полимеры, содержащие в основной цепи звенья ди и трипептидов, водных растворов протеолитических ферментов происходит снижение относитель5 ной интенсивности полос карбонильного поглощения в области 1640-1660 см, что соответствует разрушению пептидной связи.

При воздействии на полимеры организ10 ма жиВотных в ИК-спектрах наблюдается снижение относительной интенсивности полос карбонильного поглощения 16101620 см, I640-1660 см и 1705-1720 см что соответствует разрушению семикарба15 зидной, пептидной и уретановой связей.

Таким образом, полиуретаномочеаиносемикарбаэиды обладают улучшенными механическими характеристиками и пригодны для изготовления аллоимплантатов времен20 ного действия.

995501

Таблица 2

Данные механических испытаний предлагаемых полиуретаномочевиноацилсемикарбааидов

Тираж Подписное

НПО "Поиск" Роспатента

113035. Москва, Ж-35, Раушская наб.. 4/5

Заказ 3181

Производственно-издательский комбинат "Патент", г. Ужгород, ул.Гагарина 101

Составитель

Редактор M. Кузнецова Техред M. Моргентал . Корректор Ливринц