Способ получения бензамидов

 

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ БЕНЗАМИДОВ общей формулы ClO- lH-6l -k 0(Нз В где R- циклопропил или циклопропилметил , водород или аминогруппа, R- сульфамоил или этилсульфомоил , отличающийся тем, что, соединение общей формулы Odlla 1 : где R и R имеют указанные значения , и хлор или карбэтрксиоксигруппа , взаимодействует с хлоргидратом 1,5дихлорпентиламина в присутствии растворителя с последуиядей обработкой полученного бензамида общей фор (Л мулы do -WH-dHz odHj - d R и R имеют указанные значегде ния, О амином общей формулы R NH2 : ;о 4;; 1 где R имеет указанные значения, при температуре от до температуры кипеНиз реакционной смеси.

09) (l1) СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИК

pe С 07 0 207/09

v

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К 0АТЕНТУ

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОЧИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫТИЙ

R - водород или аминогруппа, R 1- сульфамоил или этилсульфомоилр отличающийся тем, что, соединение общей формулы

7t3

Ф с

Вю

О ° 1

ЪЮ (21) 2991492/23-04 (62) 2712702/23-04 (22) 09.10.80 (23) 19.01.79 (31) 7801633 (32) 20.01.78 . (33) Франция (46) 30.08.83, Бюл. 9 32 (72) Милль Томине, 1(ак Аше .и ЖанКлод Монье (Франция) (71) Сосьете д>Этюд Сьянтифик э. Эндюстриель де л Иль-де-Франс (Франция) (53) 547.743.1.07 (088.8) (56) 1. Бюллер К., Пирсон Д. Органические синтезы, M., "Мир", 1973, -т. 2, с. 384 °

2. Эльдерфильд Р. Гетероцикличес кие соединения. М., "Иностранная литература", 1953, т. 1, с. 264. (54)(57) СПОСОБ П011УЧЕНИЯ БЕНЗАМИДОВ общей формулы где R — циклопропил или циклопропил- метил, О<Н3 где R и R — имеют указанные значения, R4 — хлор или карбэтоксиоксигруппа, взаимодействует с хлоргидратом 1,5дихлорпентиламина в присутствии растворителя с последующей обработкой полученного бенэамида общей формулы з д / 0 — ЫН вЂ” (H

О Н3 . (С1 где R H R. имеют указанные значения, амином общей формулы

R НН где R имеет указанные значения, при температуре от 60 С до темпераа туры кипения реакционной смеси.

1039440

Изобретеиие относится к способам получения новых химических соеди- нений, которые воздействуют на центральную нервную систему и могут найти применение в медицине.

Известны способы получения амидов путем взаимодействия аминов с производными кислот (1) и образования пирролидинового цикла взаимодейст вием 1,4-дигалогеналканов с амином P2) .

Цель изобретения — получение новых соединений, обладакщих ценными фармакологическими свойствами.

Поставленная цель достигается тем, что согласно способу получения бензамидов общей формулы

®з

Вг C0 — мя- нг

0Сн3 где R — циклопропил или циклопро-! пилме тил, R - водород или аминогруппа, Р" - сульфамоил или этилсульфамоил, рЪ

Со

oem> где R и и имеют указанные значения, к - хлор или карбоэтоксиоксигруппа взаимодействует с хлоргидратом 2,5-дихлорпентиламина в присутствии растворителя с последующей дбработкой полученного бензамида общей формулы рЭ

В 1 0-ЯН-1 .Н

01Нэ б где R" и R имеют указанные значе„ния амином общей формулы

Нг где R имеет вышеуказанные значения, при температуре от 60 С до температуры кипения реакционной смеси, В качестве растворителей, инертных по отношению к реакции аминирования, используются, например, спирты, многоатомные спирты, кетоны, бензол, .толуол, диоксан, хлороформ, диметиловый эфир диэтиленгликоля.

Можно испольэовать также избыток спольэуемого в качестве исходного ещества амина.

10

Реакционную смесь во время аминирования нагревают, например до точки кипения указанных растворителей.

Пример 1. N-(1-Циклопропил-2-пирролидинилметил)-2-метокси-5-сульфамоилбензамид..

Хлоргидрат 2,5-дихлорпентиламина.

В колбу емкостью 10 л, снабжен-. ную механической мешалкой, холодильником, связанным с барботером, содержащим серную кислоту, и трубкой для ввода газа, вводят 1010 r (10 моль) тетрагидрофурфуриламина и пропускают ток хлористого водорода, предварительно высушенного бар15 ботированием, через серную кислоту, поддерживая температуру 100-110 С. о

Сначала реакция экзотермическая.

Когда расход газа идентичен на входе и на выходе, вынимают трубку, оставляют охлаждаться до 60 С., и доо бавляют 4 л хлороформа при перемешивании. Температуру понижают до

30 С, и прикапывают 1500 мл хлористого тионила. После кипячения в течение 2 ч с обратным холодилу ником осаждается хлоргидрат 2,5-дихлорпентиламина. его отфильтровывают, промывают хлороформом и сушат и и 70 С. о

Получают 1512 г (выход 78,5% продукта с т.пл. 160оC.

2-Метокси-5-сульфамоилбензоилхлорид.

В колбу емкостью 1 л, снабженную механической мешалкой, капельной воронкой и холодильником, вводят 23,1 r

Ç5 (0,1 моль) 2-метокси-5-сульфамоилбензойной кислоты в 400 мл дихлорэтана и 1 мл диметилформамида. При перемешивании быстро добавляют 11 мл (0,15 моль)хлористого тионила и кипятят с обратным холодильником дО полного растворения.

После охлаждения до 50 С фильтруют. Полученный хлорангидрид высушивают в эксикаторе под вакуумом.

Получают 20,2 г 2-метокси-5-сульфомоилбензоилхлорида с т.пл. 167 С (с разложением).

Найдено,%: С1 14,6.

Вычислено,Ъ: С 14,2.

N-(2,5-Дихлорпентил)-2-метокси-5-сульфамоилбензамид.

В колбу емкостью 2 л, снабженную мешалкой, термометром, холодильником и капельной воронкой,. вводят 77,5 r (0,4 моль) хлоргидрата 2,5-дихлорпентиламина, растворенного в 500 мл дихлорэтана, затем 112 мл триэтиламина. Поддерживая температуру 20О С, приливают раствор 00 г (0,4 моль) 2-метокси60 -5-сульфамоилбензоилхлорида в 1 л метилэтилкетона.

После протекания реакции в течение 1 ч осадок хлоргидрата триэтиламина отфильтровывают и фильтрат, 65 выпаривают под вакуумом досуха, 1039440 осадок растворяют в 1 л воды. Остаются кристаллы, которые отфильтровывают и промывают 2. раза в 100 мп изопропанола. Эти кристаллы добавляют к остатку после выпаренного. фильтрата и перекристаллизуют твердое вещество иэ 1600 мл изопропанола. отфильтровывают, промывают изопропанолом и сушат в сушильном шкафу при 40 С. Получают 102 г,(68,4Ъ)

N-(2,5-дихлорпеитил)-2-метокси-5-сульфамоилбензамида с т.пл. 148 С. . Найдено, Ъ: С Р -19, 4.

Вычислено,%: С 19,2.

М-(1-циклопропил-2-пирролидинилметил)-2-метокси-5-сульфамоилбенэ- .IS амид.

В колбу емкостью 250 мл вводят

36,9 r (0,1 моль) N-2,5-дихлорпропиламина. Кипятят с обратным холодиль-. ником 6 ч, оставляют стоять в те- р чение ночи, затем вновь кипятят с об" ратным холодильником 5 ч. Полученную суспензию выливают в 300 мл воды и 50 г льда. Осадок белого цвета пРомывают водой и сушат в сушильном . 25 шкафу при 60 С. Получают 29,5 r (83,6Ъ) продукта с т.пл. 163 С.

Продукт растворяют в 2 л ацетонитри-. ла и фильтруют в присутствии газовой сажи. Фильтрат оставляют кристаллизоваться.

Получениые кристаллы отфильтровы- . вают, промывают ацетонитрилом и cy»: шат при 40 С. Получают 67 г (выход

74,9Ъ) сульфамоилбензамида с т.пл..

180ос 35

Найдено, Ъ.:С 54,1,:Н 6,6, К 11,7, |с 9|2 °

Вычислено, Ъ: С 54, 4, Н б, б, N 11, 9

69,2.

Пример 2. М-(1-Циклопропил- 4Q метил-2-пирролидинилметил) -2-ме TQKcR

-4-амина-5-этилсульфанилбензамил.

2-Метокси-4-амин-5-этилсульфанилкарбоэтоксибензоат.

В колбу, снабженную перемешивателем, термометром, холодильником и капельной трубкой, вводят 77,7 r

2-метокси-4-амин-5-этилсульфанилбензойной кислоты;500 мл безводного диок.сана и по каплям 30, 3 г триэтиламина.

Смесь охлаждают до 20 С, после. чего вводят в нее по. каплям 32,5 r этилхлорформиата. Смесь перемешивают

1 ч, затем фильтруют, а полученный фильтрат выпаривают под вакуумом.

Остаток обрабатывают 500 мл тетрахлорметана. Кристаллы отфильтро-. вывают, промывают в тетрахлорметане и затем сушат.

Получают 74 г (74,5Ъ) 2-метокси= "

-4-амин-5-этилсульфанилкарбэтоксибен- 60 зоата с т.пл. 77©С.

Найдено,Ъг 5 9,40, Вычислено,Ъг 5 9,66.

М-(2,5-Дихлорпентил)-2-метокси-4-амин-5-этилсульфанилбензамид. gS

В колбу, снабженную перемешивателем, термометром и холодильником вводят 4,33 г 2,5-дихлорпентиламинхлоргидрата 65 мл диметилформамида, 2,27 r триэтиламина, а затем

7,47 2-метокси-4-амин-5-этилсульфанилкарбэтоксибензоата.

Смесь перемешивают 1 ч при температуре окружающей среды, после чего в нее. вводят 1000 мл воды и 10 мл соляной кислоты.

ПолученНую суспензию выпаривают под вакуумом, после чего остаток растворяют в 100 мл воды.

Образовавшиеся кристаллы отфильтровывают,, промывают в воде, затем сушат в сушильном шкафу при 50 С.

Получают 6,5 r й-(2,5-дихлорпентил)-2-метокси-4-амин-5-этило сульфанилбензамида с т.пл. 109 С (выход 73Ъ).

Найдено, Ъ: С 17,4.

Вычислено, Ъ: CO 17,9.

N-(1-Циклопропилметил-2-пирроли-. динилметил)-2-метокси-4-амин-5-этилсульфанилбензамид

В колбу, снабженную перемешивателем, термометром и-холодильником, вводят 31,7 г й-(2,5-дихлорпентил) -2-метокси-4-амин-5-этилсульфанилбензамида и 39,7 г циклопропилметиламина.

Раствор выдерживают при комнатМой температуре в течение несколь их часов и нагревают до 60 С в течение 8 ч.

Затем смесь выливают в 350 мл воды, после чего обрабатывают s

50 мл 40Ъ-ного йаОН.

Образовавшиеся кристаллы отфильтровывают, промывают в воде и сушат в сушильном шкафу при 50 С после чего рекристаллиэуют в 180 мл 90Ъного этанола. Ю

Получают 18,8 r й-(1-циклопропилмеметил-2»пирролидинилметил)-2-метокси-4-амин-5-этилсульфанилбензамида с т.пл. 178 С (выход 59Ъ). ,Найдено, Ъг С 57,7, б 8,06

Вычислейо,Ъ: С 57,7; 5 8,11.

Продукты согласно предлагаемому способу используются в форме жела; тиноэных капсул, таблеток, пилюль, гранулированных таблеток, растворов для инъекций, которые готовятся известным образом. Можно использовать инертные вещества, такие как лактоза, стеарат магния, крахмал, тальк, целлюлоза, левилит, лаурилсуль" фаты щелочных металлов, сахароза, и эксципиенты, используемые для изготовления лекарств в медицине.

Соединения вводят в дозах 50—

750 мг в день в один или несколько приемов, П р и м е.р 3. Состав желатиноэных капсул, мг:

1039440

Способ введения

Соединение

Внутривенно Интраперито- Подкожно Перорально неально

203,5-220 380-396

1260-1325

52,5-54,6

152-155

555

ВНИИПИ Заказ 6250/61 Тираж 418 Подписное

Филиал ППП "Патент", г . ужгород, ул. Проектная,4

N - (1-Циклопропилметил-2-пирролидинилметил

-2-метокси-4-амино-5-зтилсульфанилбензамид 50

Микрокристаллическая целлюлоза с. 50

Метилцеллюлоза 1500 ср 1

Стеарат магния 5

Тальк 2

Пример 4. Состав раствора для инъекции й-(1-Циклопропилметил

-2-пирролидинилметил

;2-метокси-4-амино-5-этилсульфанилбензамид 100 мг

Соляная кислота 1 н, 0,250 мл15

Хлористый натрий на 2 мл 8 мг

Для приготовления таблеток соединение смешивают с крахмалом и лактозой методом последовательных разбавлений, смесь гранулируют с 20 метилцеллюлозой. Левилит, стеарат магния и тальк добавляют к гранулам до прессования.

Можно заменять метилцеллюлозу любым другим соответствующим аген- 25 том гранулирования, таким как, например, этилцеллюлоза, поливинилпирролидин, крахмальный клей. Стеа рат магиия может быть заменен стеариновой кислотой.

Для приготовления. растворов для инъекций, соединение растворяют в соляной или ленулиновой или глюконовой или глюкогептоновой кислоте.

Раствор, приготовленный стерильным способом, делают изотоническим с помощью хлорида щелочного металла, такого как хлористый натрий затем добавляют консерванты. Его можно готовить и без добавки консервантов, причем ампулу заполняют 40 под азотом и стерилизуют в течение получаса при 100 С.

Фермакодинамические испытания, в особенности изучение способности оказывать противорвотное действие 45 антагонизм и.апоморфину у собаки (подкожно) в 5-20 раз выше, чем к известным соединениям, показали что соединения оказывают более сильное воздействие на центральную нервную систему. Соединения по изобретению характеризуются слабой токсичностью и отсутствием вторичных нежелательных эффектов, таких как каталепсия.

Острая токсичность соединений изучалась на мышах. Летальные дозы представлены в таблице (LDs< у мышей (самцы мг/кг)

Соединение 1 N-(-циклопропилметил-2-пирролидинилметил) -2-метокси-4-амино-5-зтилсульфанилбензамид имеет нулевую каталитическую активность, Соединение 2 N-(1-циклопропил-2-пирролидинилметил) -2-метокси-5сульфамоилбензамид имеет каталитическую активность от 20% до 200 мг/кг.

Измерение противорвотной способ" ности по отношению к апоморфину осуществлялось на собаках методом

Ch e m u Ensor.

Соединения вводились подвижно за

30 мин до апоморфина в дозе 100 мг/кг

Получены следующие результаты:

Соединение 1 2

ЕД 0 У собаки, мг/кг 0,4 8

Соединения изобретения практически лишены каталептической активности, Бензамиды вводятся подкожно самцам крыс. Критерием каталептического состояния являются .неподвижность животного в течение 30 с,передние конечности которых раздвинуты и осторожно помещены на деревянные кубики высотой 4 см, что ставит животного в непривычную и неудобную позу. Каталептическая активность измеряется при максимуме эффекта, т.е. спустя 5-6 ч после введения ,продукта.