Способ получения производных пролина

 

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ПРОЖИЛ общей формулы I HiXi Х2% R: COOK Ktj-S-CH7-CH-CO--N водород или низший алR где кил -, низший алкил или R, R и R. и R вместе входят в полиметиленовую цепь до завершения 5- или 6-членного кольца низший алкил, галоидзаR , мещенньБ низший ал кил. К. - водород, низший алканоил или группа, дающая бис -симметричный дисульфидный продукт общей формулы II j -S-CHg-СН-СО-КL- COOR X и Xj одинаковые , кислород или сера, отличающийся , что замещенньй пролин общей формулы III RiXi XeRe - COOR UNСО где R, R, R,j, XT и Xg имеют укаR .. R. занные значения, подвергают взаимодействию с хлорангидридом кислоты общей формулы IV Ri,-S-CH2-Cli-COOH €Д где RJ и R имеют указанные значения Од dd 00 с последующим вьщелением целевого продукта или соединения общей формулы (I) , где R. - низший алканоил, гидролизуют и затем окисляют иодом для получения Бис -симметричного дисульфидного продукта.

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУЬЛИН з(д) С 07 D 207 16

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

И ПАП.НТУ

ЪЬь, i;» 1Л1 -) 2 2 нх — 1 —, ооой

a",(P

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ. СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕЧИЙ И ОТНРЫТИЙ (21) 2860149/23-04 (22) 21.12.79 (31) 972314 (32) 22.12.78 (33) США (46) 23.09.84. Бюл. Ф 35 (72) Джон Кранчо (США) (71) Е.P. Сквибб энд Санз,Инк (СИА) (53) 547.718.07 (088.8) (56) 1. Вейганд — Хильчетаг. Методы эксперимента в органической химии".

M. "Химия", 1968, с. 431.

2. Патент СССР Ф 747422, кл. С 07 D 207/16, 1976. (54) (57) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ПРОЛИНА общей формулы Т

В1Х1 Х2В2

Р, 1 ⠄— s — сн — сн — со-и (.os

R — водород или низший алкил;

R u R. — низший алкил или R, 1 и R вместе входят в полиметиленовую цепь до завершения

5- или 6-членного кольца, R — низший алкил, галоидзаь мещенный низший алкил;

К вЂ” водород, низший алканоил или группа, дающая бис -симметричный дисульфидный продукт общей формулы II

Й Жi >2R.g

3 !

-З- СН; СН-С 0-И СООТГ

y, H y — одинаковые, кислород или сера, отличающийся тем, что замещенный пролин общей форму- лы III где R, R, R Х „ и Х имеют указанные значения. подвергают взаимодействию с хлорангидридом кислоты обшей формулы IU

1

Rö. 8 СН2 СН Соон где R u R имеют указанные значения, з 4 с последующим выделением целевого продукта или соединения общей формулы (I), где К. — низший алканоил, гидролизуют и затем окисляют иодом для получения Бис -симметричного дисульфидного продукта.

Изобретение относится к области получения новых производных пролина, l

Известна реакция яцилиро1зания язотсодержа11гих соединений гялоидЯП1 IIЦpi IIQ1гп1 кll CJIÎT р 1 3 ° Целью изобретения является разработка па OCHOIIe известного метода способа получения новых соединений,, облад"=IoilIIIx ценными фармакологическими свойствами.

Постанленпс1я цель достиг а с . ся с и 0 с 0 б О м иолу 1 е 1 п1 11 H p o I i 3 H 011; I Ibid и р Олипа общей формулы

R ВОПОООдр НИ31ПИЙ Я I где кил, низший алкил или и и К. Вместе 1зхо1 i

JI5IT В ПОЛИМЕТКЛF IIOH "ч Ю и R. ц е и ь д о 3 я и 0 р Ilb3 i- и я

5- или 6-чле:ного кольца, к — пизшии аз кил. Г;;0«

Замещешп гй Hизш -,. ;.. ялкил

P.„ „ — — водород, низший алка ноил или группа.. образующая 5и= -симметричный дисул,фиц— ный продукт общей

ФОРМУЛЫ!

Х, и Х вЂ” одинаковы, кислород ил г сера заключающимся в том, что аме— щенпый пролив общей формулы

HN С ООВ.

МЫЕ СОЕ 11НЕH.":tl ":.I IHHLI-BB;.Ш вЂ”. С H ПОСЛЕ— донятель,-..c 0òb превращения ангистен—

3-, ПОГЕН .... I,OPI=,I -,, Я НГИО—

=:iIГи ":. .::н —:.И1пгр Врящяю

Е ------. яп гиотeH—

ТЕНЗИН Х щий фермент (A0

;1 Зи 1 ТТ., поданля цяющий фермент кл.нчая 06pязона

Я =1!1 КОТ(НЗ«i «ilPEВРЯ и уменьшая или исНИЕ ВЕЩЕСТНЯ,. ПОВЫшягзщего кровяное давление, янГИО."е:1зина тт, Таким обвазом. путем введения состава., содержащего одно или набор СОЕцинений формулы (I),. облегчают протекание гипертонии, сззязянпой с ангиотензином, у млеко— пи-яюших, страдающих от Нее,. Для

С..ижения кровяного давления пригодна однокрятная доза„, предпочти-,åëüно состоящая из 2- : отдельньгх ежедне.зпых дозировок,назначаемая на основании О, I-100 мг/кг >1ги1зого веса

В день (1 — 15 мг/кг живого веса в день) . Вещество вводят орально,но можно использовать пярентеряльные гути ннепения (подкожный, внутримышечный, внутривенный или внутрибрюшинный) .

115668 где Е и и имеют указанные значения,. с последующим вьгцелением целевого продукта или соеци«ения общей формулb!,,I ) „ гуте R,, — н .1зший лканоил. гидролизуют и зятек окисляют иодом для получения о «. --= -,;i.;:. етричного дисульфипного продукта, Соединения формулы () подалляют и пренрацегизе пекапептидного ангиг:.тен

ЗИНЯ ь Н Ян I ИО i. ЕН3"-1Н .I. 1, ПОЭТОМУ

0liH лолезн" для ле ieния гипертонии, Р

СНЯЗЯННОй С аПГИотЕНЗИНгоМ. ДЕйетВИЕ (tI,-"рмен * а р ениня 11я я н 1 коте ЗиноГен,:.

; с;1ндог;-об" п11Н г; и;-1я -,.Ie кроьзи ilpH— годит к образованию ангиоIHHÇHHà Т, который превращается под действием ангиотензинпревращающего фермента (ЛСЕ) н ангиотензин II. Последний чв ляг-.i ся активным с с суд ос оживающим веществом. которое считается возбудителем различных форм гип ртонии у р ЯЗличнь1 - вид OH I ä-Гек (1-.» 3 юши» например у крыс и собак. Предлагаегде R, Е,, R, Х„и Х имеют аука†занные значения, подвергают взаимо— действию с хлорангидридом кислоты общей формулы

1

К вЂ” 5 — СН2 — CH — СООТГ

В таблице указаны предлагаемые соединения, которые примерно В

3--5 раз являются более активными по сравнению с каптоприлом (2 ), 55 что определено I данными, а также имеют более длительный срок действия (процент ингибирования определен спустя 24 ч после ввода

1115668

4 чем выше процент ингибирования остающийся спустя 24, тем более длительный срок действия имеют соединения . крысам дозированных количеств соединения) . Чем ниже концентрация, тем более активно соединение, Соединение

Процент ингибирования +

СИЗ

СН2

О, 005 (а птоприл) СН !

HS СБ2 СН СО

C0GH О, 0008

О О сн, НЯ вЂ” СН tH СО М QOQH О 002

1-) З

НЗ -СН вЂ” СИ вЂ” СО—

СООК О, 002

3 представляет собой концентрацию соединения, подвергаемого о испытаниям (Mr /мл), обеспечивающую 507.-ное ингибирование ангиотензинпревращающего энэима,изолированного от легких кро лика.

Процент ингиб»рования ангиотенэ»нпревращающего энэима, остающегося спустя 24 ч в крысах, »эмеряется через давление крови после внутревенного вливания анг»отенэ»на I. 40

Дозировка соединения 10 мг7кг эквивалент каптоприла.

Пример 1. 57(S), SSg-7-(Ацетилтио)-2-метил-1-оксопропил-1,4-диокса-7-азаспиро-(4,4)-нонан-8-карбоновая кислота.

А. N-Карбобензилокси-4-окси-L-пролин.

26,5 г (0,20 моль) 4-окси-L-пролина и 32,8 мл (0,23 моль) бензил- хлороформата подвергают реакции в

200 мл воды и 100 мл ацетона в присутствии 20 r (0,02 моль) бикарбоната калия и 69,2 r (0,50 моль) карбоната калия, а затем обрабатывают 55

90 мл концентрированной соляной кис. лоты, чтобы получить N-карбобензилокси-L-пролин. Этот продукт подвергают реакции с циклогексиламином, чтобы получить циклогексил-аминовую соль в количестве 69 г, т.пл. 193-195 С. Соль (34 r) ней45 трализуют N-соляной кислотой, получая 27 г свободной кислоты в виде бесцветного стекла, (oL) " 70

26 (с, 1Х в хлороформе), Б. N-Карбобензилокси-4-кето50

-L-пролин.

21,5 r (0,81 моль) N-карбобензилокси-4-окси-L-пролина окисляют. в

1 2 л ацетона с помощью 83 мл 8 N

-q>oMoao» кислоты в серной кислоте.

Для того, чтобы способствовать последующей фильтрации солей хрома, к ацетоновому раствору добавляют

30 г целита (диатомовой земли) 7 11 циклогексиламина в 70 мл этилацетата. После затравки раствора кристаллами и натирания осаждается кристаллическая соль, ее перекристаллизовывают из 95 мл ацетонитрила, выход 6,7 г,т.пл. 187-189 С (затверд.

184 C), j &3 — 59 (с, 1Х в этаноле).

Соль дициклогексиламина превращают в свободную кислоту, суспензируют ее в этилацетате и обрабатывая 75 мл 107-ного бисульфата калия, перемешивая до тех пор., пока не получают два слоя. После отделения водную фазу экстрагируют этилацетатом (4 - 75 мл), органические соли смешивают, сушат (Мр$04) и растворитель выпаривают, получая

4,1 г бесцветной (7(Б), 8$3-7-(3-(ацетилтио)-2-метил-1-оксопропил )-1,4-диокса-7-азаспиро-(4,4)нонан-8-карбоновой кислоты, т.пл. 120—

122 С (затверд, 117 С), (2) 118 (с, 1Ж в этаноле) .

Пример 2. (7($),8$)-7-(3-Меркапто-2-метил-1-оксопропил)—

-1,4-диокса-7-азаспиро-(4,4)нонан-8-карбоновая кислота.

Аргон пропускают через холодный раствор 8,5 мл концентрированного гидрата окиси аммония в 20 мл воды.

Затем добавляют 4,0 г (0,013 моль) (7(S),8$)-7- (3-(ацетилтио)-2-метил-1-оксопропил )-1,4-диокса-7-азаспиро- (4, 4) конан-8-кар боновой кислоты из примера 1Д и смесь перемешивают в ледяной бане в течение нескольких минут, а затем при комнатной температуре в атмосфере аргона в течение 2 ч. Раствор обрабаты-. вают 30 мл этилацетата, охлаждают, перемешивают и подкисляют 16 мл соляной кислоты (1:1). Слои разделяют и водную фазу экстрагируют дополнительной порцией 30 мп этилацетата (дважды), этилацетатные экстракты смешивают, сушат (Mg$04) и растворитель выпаривают, получая (7(S) 8$ )-7-(3-меркапто-2-метил-1-оксопропил)-1,4-диокса-7-аэаспиро-(4,4)конан-8-карбоновую кислоту в виде твердого остатка. Продукт растирают под эфиром и повторяют выпаривание. Затем продукт растирают с 30 мл гексана, охлаждают в течение 1 ч, отфильтровывают под аргоном и сушат под вакуумом, поI лучая 2,7 г бесцветного твердого вещества, $7(S),8S )-7-(3-мер15668 д

10

55 капто-2-метил-1-оксопропил)-1,4-диокса-7-азаспиро-(4,4)-нонан-8-карбоновую кислоты, т.пл. 131—

133 С (затверд. 125 С),(д,) — 66 (с, 1Х в этаноле) .

П р и v е р 3. ($)-1-.((З-Ацетилтио)-2-метил-1-оксопропил)-4,4-димет окси-L-пр олин .

А. N-Карбобенэилокси-4,4-диметокси-L-пролин,метиловый сложный эфир.

Перемешиваемый раствор 7,8 г (10,03 моль) N-карбобензилокси-4-кето-L-пролина из примера 1 в

60 мл метанола обрабатывают 96 мл триметилортоформата, затем 0,6 мл концентрированной серной кислоты и оставляют стоять в течение ночи при комнатной температуре.

Бледно-желтый раствор перемешивают, обрабатывают 1,5 г карбоната калия, затем 30 мл воды, и основной обьем растворителя удаляют на роторном испарителе, получая сиропообразный остаток, который встряхивают с 30 мл воды и 30 мл хлороформа. После разделения слоев водную фазу экстрагируют дополнительным хлороформом (3 30 мл) и смешанные органические слои промывают 45 мл насьпценного раствора хлористого натрия и сушат (Mg$04) . Выпаривание растворителя дает 8,4 г (88X)

N-карбобензилокси-4,4-диметокси-L-пролин, метилового сложного эфира.

Б. N-Карбобензилокси-4,4-диметокси-L-пролин.

Сложный эфир (8,4 г,0,026 моль) из части А растворяют в 80 мл метанола, обрабатывают по каплям при температуре от — 1 до 4 С 18 мл

0 (О, 036 моль) 2 N раствора гидрата о окиси натрия, выдерживают при 0 С в течение 1 ч и при комнатной температуре в течение ночи. После удаления примерно половины растворителя на роторном испарителе раствор разбавляют 150 мл воды, промывают 100 мл эфира (промывки выли.вают), подкисляют при охлаждении

63 мл 1: i соляной кислоты до рН 2 и экстра гируют этилацетатом (4 750 мл) . Смешанные экстракты промывают 50 мл насьпценного раствора хлористого натрия, сушат (Mg$04.) и растворитель выпаривают, получая

8,0 г бледно-желтого вязкого масла.

Масло растворяют в 35 мл этанола, обрабатывают 3,0 г циклогексиламина в 10 мл этанола и разбавляют до

5668

11 111

Аргон пропускают через холодный раствор 8,5 мл концентрированного гидрата окиси аммония н 20 мл воды в течение 0,25 ч. Укаэанный раствор затем добавляют при охлаждении и н атмосфере аргона к 4, 1 r (О, 013 моль)

{S)- 1 — (3-(ацетилтио)-2-метил- } îксипропил1-4,4-диметокси — L-пролина, смесь перемешивают в ледяной бане до тех пор, пока не получают бледножелтый раствор (примерно 15 мин).

Перемешивание в атмосфере аргона продолжают при комнатной температуре еще в течение 2 ч, затем раствор экстрагируют 30 мл этилацетата (эту и последующие операции проводят насколько это возможно в атмосфере аргона). Водный слой охлажЭлементный анализ .

Найдено,X: С 52,22 Н 8,59;

N 6,69.

2 -

Вычислено, X С 52, 03; Н 8,49, 50

Г. (S) — 1 — (3- (Ацетилтио) -2-метил-1-оксопропил) — 4, 4-диэтокси-1-пролин.

4,4 — Диэтокси-L-пролин (2,9 г, 0,014 моль) из части В и 3 r (0,017 моль) D-3-ацетилтио-2-метилпропионилхлорида, растворенные в 3,5 мл эфира, подвергают реакции желтого масла дают, перемешивают, наслаивают с

30 мл этилацетата и подкисляют по частям примерно 16 мл этилацетата и примерно 16 мл 1:1 раствора соляной,кислоты. Слои разделяют, водную фазу экстрагируют дополнительным этилацета гом (3 30 мл), смешанные этилацетатные слои сушат (NgSO ) и выпаривают растворитель, получая 3,5 r (100%) (S)-1— (3-мер капто — 2-метил-1-оксопропил)-4,4-диметокси-L-пролина н виде бесцветного вязкого сиропа, 72 (с, 1% в этаноле).

Последний (3,4 г) растворяют с

20 мл этилацетата, натирают., разбавляют 30 мл гексана и Охлаждают, получая бесцветное твердое вещество весом 2,6 г, т.пл. 108-110 С, (d. l 25 — 77 о (c 17, а этаноле) .

Пример 5. (S) 1 — (3-{ацетилтио) -?-метил-1-оксопропил)-4,4-диэтокси-L-пр оли н .

А. N-карбобензилокси-4,4-диэтокси-L-пр олин, этиловый сложный эфир .

Согласно примеру 3 А, используя триэтилортоформат вместо триметилортоформата, а этанол вместо метанола, получают 10, 8 r N-карбобензилокси-4,4-диэтокси-L-пролин, этилового сложного эфира в виде

Б. N-Карбобензилокси — 4,4-диэтокси-L-пролин.

Неочищенный сложный эфир из части А (10,8 г, О, 13 моль) омыпяют

70 мл 1N раствора гидрата окиси натрия согласно примеру 4 Б,для растворения добавляют 30 мл этанола порциями по 10 мл, получая 10,5 г желтого нязкого масла. Это масло растворяют н 100 мл эфира и обрабатывают циклогексиламином (3,0 r). При затравке кристаллами и растирании выпадает 8,3 r кристаллической соли

N-карбобензилокси-4,4-диэToкси-L

-пролин, циклогексиламина,т .пл. 123126 С (затверд. 114 С), о 2ь — 12

{с, 17 в этаноле). Этот материал

)0 перекристаллизовывают из 20 мл ацетонитрила, получая 7,0 г соли в виде бесцветного твердого вещества, т.пл.

125-128 С {загверд 115 С) (Д26

Э

32 {c, 1% з этаноле).

Соль N-карбобензилокси-4,4-диэтокси-L-пролин, циклогексиламина суспензируют в 40 мл этилацетата, перемешивают и обрабатывают 20 мп раствора соляной кислоты. Слои раздегяют и водную ф зу экстрагируют дополнительным количеством этилацетата (3 <40 мл) . органические соли смешивают, сушат (YESO ) и выпаривают растноритель, получая

25 5,6 г (567) N-кар бобензилокси — 4,4-диэтокси-L — пролина в виде светло— желтого масла.

Б. 4,4-Диэтокси-l.-пролин.

Раствор N-карбобензилокси-4,4Зц -диэтокси-L-v.po. Ha (5, 6

0,.017 моль) в 180 мл смеси 2:1 этанол-вода Обрабатывают 2 r 57.—.ного пялладиево-угольногО катализатора и встря лвают н атмосфере н тече35 ние 3 ч. Неочищенное частично затвердевшее вещество натирают сначала под этанолом, затем под эфиром при соот=-етствующем выпаривании, при этом получают 3 r (91%) почти бесцветного твердого вещества 4,4-диэтокси-L-пролина, т.пл. 172174 С (разлож.), перед этим постепенно темнеет и спекается (о"3 — 40 о (с, .1% в метаноле) .

Б. 4, 4-Триметилендиокси-1-пр олин.

Раствор 7, 1 г (О, 022 моль) N-карбобензилокси-4,4-триметиленокси-L-пролина в 200 мл смеси 2:1 метанол-вода гидрогенизируют в присутствии 2 г 5%-ного палладиевоугольного катализатора, получая

3,8 r (93%) почти бесцветного

4,4-триметилендиокси-Ь-пролина, т.пл. 234-236 С (разлож.), предшествует постепенное потемнение и спекание; (cL) — 36 (c, 0,5% в смеси 1;1 метанол-вода) .

13 1 115 в 35 мл воды в присутствии карбоната, натрия пО примеру 3 Гр чтОбы пОлу чить 5,4 r бледно-желтого вязкого ма с па ° Эт от ма сля ни с тый пр од укт обрабатывают в 40 мл этилацетата

2,6 г дициклогексиламина и разбавляют 60 мл гексана, получая в двух порциях 4,9 r (S)-1 в ((3-ацетилтио)-2-метил-1-оксопропил)-4,4-диэтокси-L-пролиндициклогексиламиновую соль, т .пл. 135-138 С (затверд . 132 С} .

После перекристаллизации из 15 мл горячего этнлацетата — 45 мл гексана получают бесцветную твердую соль весом 4,2 г, т.пл. 138-140 С затверд.

135 С), (g g — 63 (c, 1% в этаполе) .

Элементный анализ.

Найдено,%: С 61,48; Н 9„55, N 5.35; S 5,91.

Вычислено,% С б 1, 33; Н 9, 15;

N 5,30; S 6,06.

Дициклогексиламиновую соль превращают в свободную кислоту путем суспензирования 4,2 г этой соли в

40 мл этилацетата, охлаждения и ооработки 40 мл 10%-ного раствора бисульфата калия, при этом получают два слоя. После отделения водную фазу экстрагируют этилацетатом (3 " 50 мл), смещенные органические слои высушивают (М@80 ) и выпаривают растворитель, получая 3,0 г (61%) (S)-1-"3-(ацетилтио)-2-метил-I-оксопропил)-4,4-диэтокси-L-npo35 лина в виде бледно-желтого вязкого . сиропа.

Пример б. (S) 4,4-Диэтокси-1-(3-меркапто-2-метил-1--оксопропил)-L ïðoëèí.

Аргон пропускают через холодный раствор 5,5 мл концентрированного раствора гидрата окиси аммония в

13 мл воды в течение 0,25 ч. Послед45 ний затем добавляют при охлаждении в атмосфере аргона к 3,0 r (0,0086 моль} (Б)-1-(3-(ацетилтио)—

-2-метил-1-окс опр опил )-4, 4-ди эт О кси-L-пролина и смесь обрабатывают по примеру 4, получая 2,4 г (92%)

Ф 5Î (S ) -4, 4-диэ т окси-1 — (3-мер капт о-2-метил-1-оксопропил) -Ь-пролина в виде почти бесцветного вязкого сиропа, (Ы 1 — 64 (с, 1% в этаноле) .

Элементный анализ

Найдено,%: С 50,68; Н 7,96;

N 4,78, S 10,0?.

С„5Н,,NОq 0,25 Н О

668 14

Вычислено,%: С 50,38; Н 7,64, N 4,52, S 10,35.

Пример 7. (2(S),ЗБ)-2- (3-(Ацетилтио)-2-метил-1-оксопропил 1-6, 10-диокса-2-азаспиро-(4,5)декан-3-карбоновая кислота.

A. N-Карбобензилокси — 4,4-триметилендиокси-L-пролин.

Взаимодействием 8,2 r (0,031 моль)

М-кар бобензилокси-4-кето — 1-пролина с

45 мп (0,62 моль) 1, 3 — пропандиола в

1 С 50 мл бензола в присутствии 500 мг пара-толуолсульфокислоты получают

12,3 неочищенного вязкого продукта сложного эфира. Этот продукт омыляют 70 мл 1 N раствора. гидрата окиси натрия, получая 10,6 r неочищенного N-карбобензилокси-4,4-триметилендиокси-Ь-пролина в виде жел— того масла. Последнее растворяют в

40 мл этанола — 400 мл эфира и обрабатывают 3,2 г циклогексиламина, получая 10,1 г соли N-карбобензилокси-4,4-триметилендиокси-1. — пролин, циклогексиламина, т.пл. 163-165 С (затверд. 160 С),(g J — 27 (с, 1% в этайоле). Кристаллизация 9,8 г соли на 300 мл ацетонитрила дает 9,5 г бесцветной твердой соли циклогексиламина, т.пл. 165-167 С (затверд .

162 "С) (g) — 27 (с, 1% в этаколе) .

Соль циклогексиламина (9,0 г) суспензируют в 40 мл этилацетата, перемешивают, охлаждают и обрабатывают 45 мл 1Б раствора соляной кислоты. Слои разделяют и водную фазу экстрагируют дополнительным количеством этилацетата (3 ° 40 мл), смешанные органические соли сушат (М8S04) и выпаривают растворитель, получая ?,1 r (75%) стеклоподобного N-карбобензилокси-4,4-триметилендиокси-L-пролина.

1115668

Элементный анализ

Найдено, : С 51,42, Н 7,11, N 7,40

С,Н

Вычислено,7: С 51,33 Н 7,00, 5

N 7,48.

В. )2(S), 3$)-2 (3-(Ацетилтио)—

-2-метил-1-оксопропил)-6, 10-диокса-2-азаспиро-(4, 5) декан-3-карбоновая кислота. 10

4, 4-Триметилендиокси-L-пр олин (3,7 г, 0,02 моль) ацилируют с помощью 4,0 г (0,022 моль) хлористого Э-3-ацетилтио-2-метилпропионила в 50 мл воды в присутствии карбо- 15 ната натрия по примеру 1Д, получая

7, 3 г стеклоподобного неочищенного пр оду кт а .

Продукт превращают в его дициклогексиламиновую соль с помощью 3,6 г 20 дициклогексиламина в 70 мл этилацетата. При затравке и натиранием осаждается кристаллическая соль, что дает 7,5 г соли,дициклогексиламина, т.пл. 168-170 С (затверд. 166 С). 25 (Q) > — 59 (c, в этаноле).Перекристаллизация из 30 мл ацетонитрила дает 6,5 г бесцветной твердой соли, т.пл. 169-171 С, (oL) — 63 (с, 1 в этаноле) . 30

Для того, чтобы соль дициклогексиламина превратить в свободную кислоту, 6,4 r соли суспензируют в 75 мл этилацетата и обрабатывают 75 мл

10 -ного бисульфата калия и перемешивают до тех пор, пока не получают два слоя. После разделения водную фазу экстрагируют этилацетатом (4 75 мл), органические соли смешивают, высушивают (Mg $04) и раствори- 40 тель выпаривают, получая 4,3 г (67 ) стеклоподобной $2($), ÇS )-2-(3-(ацетилтио)-2-метил-1-оксопропил)-6,10-диокса-2-азаспировЂ(4,5)декан-Ç-карбоновой кислоты 4>

Пример 8. (2($), 3$)-2-(3-Меркапто-2-метил-1-оксопропил)-6, 10-диокса-2-азаспиро-(4,5)декан-3-карбоновая кислота.

$2(S) 3$)-2-(3-(Ацетилтио)-2метил-1-оксопропил)-6, 10-диокса-2-азаспиро-(4,5)декан-Ç-карбоновую кислоту (4,3 г, 0,013 моль) гидролизуют 8,5 мл концентрированного аммиака в 20 мл воды по примеру 2, получая 0,9 r бесцветного твердого продукта, (о(2 — 64 (с, o,s в этаноле). Дополнительные 0,8 г продукта получают посредством экстракции водной фазы хлороформом, РсС 7Я вЂ” 66 . Две порции растворяют в хлороформе, выпаривают, натирают под эфиром и повторяют выпаривание, получая 1,7 г (46 ) (2(S), 3$1-2— (3-меркапто-2-метил-1-оксопропил) -6, 10-диокса-2-а заспиро-(4, 5) декан — 3-карбоновой кислоты, т.пл. 169171 С (затверд. 167 С), (с Q ) 71 (с, 1 в метаноле) .

Элементный анализ.

Найдено,7.: С 49,67, Н 6,67, N 4,93, $ 11,10

Вычислено, : С 49,81 Н 6,62, N 4,84; S 11,08.

Пример 9. (7(S), 8S)-7-(3— (Ацетилтио) -2-метил-1-оксопропил)—

-7-аза-1,4-дитиоспиро-(4,4)нонан-8-карбоновая кислота.

А. N-карбобензилокси-4,4-этилендитио-L-пролин, метиловый сложный эфир.

Перемешиваемый раствор 3,9 r (0,014 моль) N-карбобензилокси-4-кето-L-пролин,метилового сложного эфира в 60 мл хлористого метилена обрабатывают 3 мл (0,036 моль) зтандитиоо ла, охлажденного до 8 С, и в атмосфере аргона 2 мл (0,024 моль) эфирного трехфтористого бора. После удаления охлаждающей бани бледно-желтый раствор перемешивают еще в течение

1 ч и оставляют стоять при комнатной температуре. Раствор перемешивают, обрабатывают несколькими кусками толченого льда, а затем 20 мл воды.

Через 30 мин слои разделяют и водную фазу (50 мл) экстрагируют дополнительной порцией хлористого метилена (3 х 30 мл). Смешанные органические слои промывают 50 мл насыщенного раствора хлористого натрия, высушивают (NgSOg) и растворитель выпаривают на роторном испарителе, получая 6 г (100 ) бледно-желтого масла, N-карбобензилокси-4,4-этилендитио-L-пролин, метилового сложного эфира.

Б. N-Карбобензилокси-4,4-этилендитио-Е,-пролин.

Метиловый сложный эфир, полученный в виде продукта в части А (7,4 r„ примерно 0,018 моль) растворяют в

65 мл метанола, обрабатывают по каплям при температуре от -1 до 4 С

14,5 мл (О, 029 моль) 2N раствора гид, 1 11566 Б рата 01".иси нят1?ия > выдеp?!сивяют и зи

О С В тЕЧЕ>тИЕ 1 Ч И Прн КОМНатНОй о температуре. После удаления примерно

n0JiioIiIIiIí растьорителя на роторном испярнтеле расгвор разбавляют

1 2 3 !1 вo/JE I., Eip oмывя!от эфиром (Ilpo

МЫВКII В>ШН>1ЗЯЮТ), ПОДКИСЛЯIОТ lip-.:: ОХлаждении 5 мл 1. 1 раствора соляной !

<исл Оты ДО р!1 2 11 птз ОВ ОДят экс "pBII " цию этиляцетятом (- > x 50 мл) . Смешан-. ные экстракть1 промыгя!от 50 мл насы!

Шв.тттС}! О Ртзство-,З:1 Хт!ОР!!СТОГG НЯ ТРИ> высуг!11!за!от <,11180 ) и выпаривают ряст воритель, полу т:-!я б г блед>:о-желто-го !вязкого масла. Зт!3 масло р "cтво" ря!от D 25 мл этаноз!Я, обрабатывают

1,8 г циклогексиламина в 5 мл этанола и рязбявля!ат до 300 мл эфиром.

П!31! затpя!3! .E: >с!?иста!!лами и нятиряНИИ 1ЗЬПЯД>ЯС!т КРИСтал:!ИЧЕСКЯЯ СОЛЬ

ЦИ!!310! OKCII !ЯМИНЯ тIТО ДЭ PT ГIОСЛЕ

ОХЛЕ1З ДЕНИЯ 13 Т Pi >=EIIIP !Eo IИ 3 р / Г СОПИ

N-êàpообензилокси-4,4-ýTHëåíIIHTè0.С 1и?О. !.!. т „т!!I т 101 те ссВ., !Я1"!!.!нг1 г, п31,, 0 ?-307 "C (заттзердт „201 С

Перекристя:Jlû.çация из 50 мл эта;>ола — 400 мз-, э. .31>р!! Дает 4,9 —. бе-.. пветной т!зер!!Ой сопи„т.п.1. 207 (с. 1/. в хпо;Зофopilå), СОДЬ цИКЛОГЕКСИ.!ЯМтп!я (>,8 Г,! суспенз>!1?у!ог U 25 мл э гилапеггтя,, пер еметш>н яют и о бра бятыв а!от 25 мл

1 N ря с Бор:i -o- 11 !!ой 1: испo i !т! . После-

ПОт!т- !Ел>!Я П;3 --.; Пт>ОЗРЯЧНЫХ СЛОС j3 ИХ

Рс1ЗДЕЛЯ!(Зт ВО!т >! тт!О фаЗУ ЭIСГ PС! И""

1эуIОТ дог>ОЛ!пl!?PJIJ;Ilüí! Iсo:III÷ест!зом

Э11тЛЯВС ГЯ Г- (3 " 3 Ь!/т) ., СМ тl!Ят!>!Ы=

Ор I я т!Ит1ЕС !СИ Е С Oii J3!ç!Су!Ш1ВЯ О! (>1 80, и выпяривя;от гя< т!!01?!п епь, гтолу тая

3, 8 г (6 2Х) 11--кар б?Об?ен.зилокси--/;,4-этап ..:„",. ò! Io-В-пропиня н виде блецнО-же?!тс?го вязкого сирОпа ° т.т

Б. /> 4--3 г>!. «>>дитио-!-пðo.—.i!-тна гипробро н д.

I1-Кар б Обензилoкси--4, 4-этил«нPTl!!10 !ipo !н Зт / Г. 0 1 . ° !Олз/

Обрябятьнзяюг 20 -!л бромистого водо1?ОЦЯ В УКС>VCIiO!" КИСЗIОТ Е (30 — 32 т ) плотно зятыкякп и пер смеши!за!от маг!и!Тной мешалкой. Смешивание затруднено из-за вязкости исходчс?гo материала, последний перемешивают насколько это возможно шпателем.

При этом начинает вьн1адать кристаллический продукт. Последующие порц>!!1 бромистог0 водорода добяв>>я>от в уксусную кислоту через 15 мин (10 !»,и) и через 25 мин (5 -мл)! и перемешивание продолжают в целом

35 !»иы. Пля завершения Осаждения продукта добавля.от эфир (250 мл) и после охлаждения в течение 15 мин отс>3ильтровы!зя!от в атмосфетое азота

Матэ!Зт>ЯЛ КРЕМОВОГO ЦВЕтя.„т 130;;I,Iвя!от эфиром H высушивают в вакууме, 3:Ь. Уч,тн 2, / Г 4 /4-э гилЕнттлгИС-L--П1.ОГ!!!т. Я ГИГц? ООр ОМИда, т . ПЛ . 240 т т-

2».- С (p>lзлОж, ); спекание и !1с?Те>»не !

Иc !Зрilз>ерно п?!! 200 С; > с J - ь — 40 (С„0,5Ж в смеси 1>: I глороформ — »eт:тi 1-,0 —; /

> тт-, -метил-1-оксопропил; -! — яза-1 4-дитиоспирî-(4 4)нонан-8 — кярбоновая кислота.

lPp Рмешиваемый ряс т!зОр 2 6 r

1 i" 0.3 ) Ч > — .Гтт!тр !Дт. Тт10 — i— — пропп:-, гидробро!гида в 25 мл воды

0;з-.".3::, !Яют до 5 0 и доводят до рН 8,2 путем добав31ения 257.-ного раствора

;.=-.p00»ÿTë натрия (вес/обсьем) . При !! ? r Ы â€”,>Io Г>ЕРГ. >Е >тттВЯ IИИ 1 OXSIci

-! Епт>>! ДОбяВЛНЮт ПО Пст?цИя раСтВОр

1. 9 г,0Ä01 моль/ П-3 — анетилтио-2—

-"; >ЕТИ?1.-тРОГНОНИЛ;-г!ОГ;т-.да В 2, 5 >т31 Эфн— ,>Я „Г!Ри 3 т C"I ЛОПДE !3ттв 113 Зст1Ь Р Ь /; O

8., 2 пос.1 е;-,. Твом добавле II>H по каплям .ОГО . Я с 1 вo!?c . ка!P ? 0FiЯT Я натРИЯ . тсстздя з-. .я сеннс рН с.табилизируется

i-.p:: -, 3--8 = (1-!р>,1р,!Ppно -!с вез ", тмин) †:.ремеши ание и Охлаждение npo"cJln.-! îT е!Де 13 течение, =-.. Зятем

;за створ промь вают 25 мл этилацетата

,промывки выливают,, рас спаивают с

Ь.".!i 3 И.т> ЦСЗТЯТЯ,, ОХЛЯЗ!СС!ЯЮТ -, JIP-РЕ

М .. . 11тн !3 Я ЮТ, 3 С т О !3 С? ж Н О тТ О т! КК С зт3Я >ОТ соля!!0 - : кислотой по рН 2,0, нясьш>ают !

>,рис г !и натрием и разделяют слои.

Водную фазу экстрягируют дополни— тельным количеством зтилацетата (3 25 мл), смеша1и!ые органические с. тои высусьивают (МАКО ) и растворитель тзыпаривают до конца при 0,2 мл, ;-с>пучая 2., б г сиропообраз ного Iipoлукт" который начинает кристаплизснзяться. Последний обрабатывают в

30 мл этилацетата 1, 5 г дициклс гексиламиня,, получая 3, 0 г бес пветной соли дицикпогексилямина, т.пп. 1761?8 С (затверд. 17! С), (оЛ В вЂ” 55 . с„. 1Х в этанопе). ЗтoT материал рязмельчают в ступе пол 15 мл ацетонитрипа„ охлажда!от в течение ч, отфильтровыва!ст, про. ывя!от

5 мл холодного ацетони-.рипа и эфирОм и высушивают, получая 2,9 г дициклогексиламиновой соли,т.пл. 177179 С (затверд. 172 C), (aL) — 56 (с, 1% в этаноле) .

Элементный анализ.

Найдено,%: С 56,21 Н 8,18

N 5,05; S 18,00, Вйчислено, %: С 56, 56; Н 7, 98, N 5,28; S 18.,12. 10

Для превращения указанной дициклогексиламиновой соли в свободную кислоту суспензируют 2,8 г этой соли в 30 мл этилацетата, охлаждают и обрабатывают 30 мл 10%-ного раство- 1 ра бисульфата калия, получая два прозрачных слоя. После разделения водную фазу экстрагируют этилацетатом (3 . 30 мл), смешанные органические соли высушивают (MgSO ) и 2р выпаривают растворитель до конца при 0,1 — 0,2 мм и 45 С, получая

2,0 г (63%) бесцветного твердого вещества, $7(S), 8Б —,7-(3-(ацетилтио)—

-2-метил-1 — оксопропил| — 7 — аза-1, 4- 2s

-дитиоспиро-(4,4)нонан-8-карбоновой кислоты, т.пл. 125-126 С (затверд.

122 C} (d-1 — 101 (с, 1% в этаноле) .

Пример 10. (7(Б), 8$ 3-7- зо — (3 — Меркапто-2-метил-1-Оксопр опил }—

-7-аза-1,4-дитиоспиро-(4,4)нонан-8карбоновая кислота.

Аргон пропускают через холодный раствор 3,5 мл концентрированного аммиака в 8,5 мл воды в течение

15 мин. Последний раствор затем добавляют при охлаждении и в атмосфере аргона к 1,9 г (0,0054 моль) j7(S)

8Sj — 7-(3-(ацетилтио)-2-метил-1-оксопропил )-7-аза-1,4-дитиоспиро-(4,4}нонан-8-карбоновой кислоты и смесь перемешивают в ледяной бане до получения раствора. Перемешивание в атмосфере аргона продолжают при комнатной температуре еще в течение 2 ч, затем раствор экстрагируют

15 мл этилацетата в атмосфере аргона. Водный слой охлаждают, перемешивают, расслаивают с 15 мл этил— ацетата и подкисляют по порциям примерно 6,5 мл раствора 1:1 соляной кислоты. Слои разделяют и водную фазу экстрагируют дополнительным количеством этилацетата SS (3 . 15 мл), смешанные ацетатные слои высушивают (NgSO<} и растворитель выпаривают, получая стекло1! 15668 20 подобный остаток, который затвер.девает при натирании под эфиром.

По вт оряют выпарив ание и бе сцв ет ный продукт суспензируют в 30 мл гексана, отфильтровывают и высушивают под вакуумом, получая 1,4 г (84%) (7 (S) BS 1-7- (3-меркапто-2-метил— 1-оксопропил) -7-аза-1, 4-дитиоспиро-(4,4)нонан-8-карбоновой кислоты, т.пл. 116-118 С (затверд. 105 С), (с ) > — 44 (с, 1% в этаноле}.

Элементный анализ °

Найдено,%: С 42,70, Н 5,71:, N 4,45; S 31,16, SH 100%.

С.11 Н 1„ЫОЗ Б з

Вычислено,7.: С 42,97; Н 5,57;

N 4,56; S 31,29 SH 100%.

Пример 11. (8S)-7- 3-(Ацетилтио)-2-трифторометил-1-оксопропил)-1,4-диокса-7-азаспиро-(4,4)нонан-8-карбоновая кислота изомеры А и Б

A. D,L-3-(Ацетилтио)-2-трифторометилпропионовая кислота.

1-Трифторометилкарриловую кислоту (10 г, 0,071 моль) охлаждают в ледосолевой бане, перемешивают и обрабатывают по порциям 5,7 мл (0,075 моль) 97%-ной тиолуксусной кислОты. После добавления желтую жидкость перемешивают на холоде в течение 1 ч, оставляют нагреваться до комнатной температуры и перегоняют, получая 14 r (0,1%)

D 1.-3-(ацетилтио)-2-трифторметилпропионовой кислоты в виде светложептого масла, т ° кип. 149-153 С/13 мм, материал затвердевает при выдерживании на холоде.

Б. D,L-3-(Ацетилтио)-2-трифторометилпропионилхлорид.

D,L-3-(Апетилтио}-2-трифторметилпропионовую кислоту (7 r,0,032 моль) обрабатывают 18 мл (0,25%} дважды перегнанного хлористого тионила и смесь нагревают с обратным холодильником в течение 3 ч. После удаления избытка хлористого тионила на ,роторном испарителе остаток перегоняют, получая 6,8 г D,L-З-(ацетилтио)-2-трифторометилпропионилхлорида в виде бледно-желтого масла, т.кип. 80-82 С/16 мм.

В. (8S)-7- 3-(Ацетилтио)-2-трифторометил-1-оксипропил -1,4-диокса-7-азаспиро †(4,4)нонан-8-карбоновая кислота (изомеры А и В).

4,4-Этилендиокси-L ïðîëèí (2,4 г, 0,014 моль) D,L-3-(ацетилтио)-2г г} г)0 ,1 1 >р-(:I" f (1» ?>0 T f.> fipопиоппл:<лорпда в

)! il )3 1«! Ь 13 1! I)i f(. TТГ Т Витт (; }T) T)0 jfH г" ".-! г;1трпя и(: прп;(сру ig„??0JIv(f 4 î 5 г

«<\11 T i г (< 111 е i>() > Р i >3 («Р (О (с) Tff) 0.?yi<--! Tj г-1 ", (TI.- 3)«о (C 17 11 эт, 1

E! (i.т. i /

С(! -cf>;..:-,па< тереоизомерсв (4,2 г) с „< п<3}п)н(1: уют 13 г (5 мл эфира, пере-! (((((>1(в!) !.- (, ГЧ Р П)! Е 2 Tf ОХЛ«1)ндя(С Т т с ч сп>: с. 20 на =,: I 11 отфильтр овь}.>я((г(перас:. :порп(3!«(Ос)сг! тзердое

1)е}(г< с т»г> f(1) О" (T>!>) «(От хоп>0?(нь> ("()я! г) (»1(В(;(С У(>1 I 1«1}<.! ПЯ ВО:)гтУКЕ, ПО)(У>-;«(H

2) 7 г прс);; г(стя, ; . Ис(: 166-172 С (за тверд, 40 С), ((с . - — 62" (с „ в этапа 1е). Затем материал измельчают В ступке под 25 мл эФира, Отфп.:! )3!),:.i>.та(от через 15 мин. пр)омь-}(я юг j! (=.)(О T 0.)ь}м (;i!JT (с:ством э )i!BH (!<,)3(1 Т3!,1 !Ïi»TT Я(!)Т ((Я»ОЗДУХЕ „ПО?(У (зятверд. !43 С) . Б результате

;г)ИС:-Я (,П,;Я>-:ITTi i(З (, М-i КИПЯ-:!1Е!-0

И 3 0! I 0> (3 Tlосl«1 ((0)ЭIЯ(ЖД Е. -:ИЯ В 1 С!Ч ««,! IŠ—,.0 TH: Пг«ят i(..>(!)ò 1! )5 1 б(С?«В«т!Toi?T l П)1 I" 0(

c!l!lp0 — (4.,4) пзбг>я>1-8-"сарбо>(0»0!! -с! r

) гг >)1 1 i>>IГ!)«1, . пл. 2- > ««»

)с (затверд. 183 "), с- 3 - -:- 2 (с: - ", Е

«

) (атто-!е ), 00ря зег-, перекр((с тялг H 30>Зыняю 1 ((<3 (т 30!31 ) 0) (H HO! fH . 113(, 1 9

195 С (3:>.".заргт,. 184 С), i .с"! . — I3(- (с, I:::- в эта пс)лс) .

И(- Оме(> В по I чяю" посред>ст()он с!!е! «гтт);1 >«II" 0(1)) I;),(01 О 1 f С Про(та> 1 г)-Г-.-1io! 0 «1)иль! () <1 то 13 I! у!T«13(cния р«1ст.! 0

Р!Г (С?1(3(! C)ii ПО}(П>КЕ>((П Н(Г =-.ВЛЕ!И: -! .. ?((1!i этoi! 10,.-. ?чя(!)т 2, 2 г бледно-ж гтогп т не> ноi 0 13() (ОГ " 13 т - и 1 I 08-- I 0(!" Г с)т««)!>GJi(3 ): .. От и 1 1 (3РИ«IЛ Очi fi(IH}<)(«

КР(С l «13. . >!(За(>ИЕ!. (З О Н Л ИЗ ОП> ОП«я !0ла, (io!(yчая ) 2 г почти беспвет ного

«) т TI<3p>TOTO 13е(((сс г Ва т . гтл. I 53-155 0 (затBåpj! . I 30 C), <)>. 1 " .(-40 (с) 1i ( н этаноле) . Пос:ге кристаллизации

;гз 4 мл 3-.-(:тля нетятя — 6 н<л .I ексяця

:(ог.учаю (1, г (8S) — I-" 3 (тте гил

i.!Ио) -2-трпфторометил-1-оксопропил I--1,4-диок<" ci-7 — азаспиро-(4.4) }(OH;I(-f-8-кярбоповой кислоты, изомера В, f .?;JI 153 155 С (зятнерд. 14 С)..

1 С- 3 g> -!. (C ) 1 г«B BTHTIOJIB)

П р и и е р 1 (8S) 7 — (3-1!<3TJ1<анто.-2-триф тор ометил-1-окс опр ог(ил)-1,4-диокса-7-азяспиро-{4,4)ноца(.-8 -карбоцоная кислота,(изомер А).

«-; 2 7

ПЗ О:C f) «3) Г(0>?у «!BIH(B(T(B Г(рг(Ь(Ер Е, 1 « -«5 г, (0039 (30JII}, г!1дролизу)с)ч

С ИОМОИlью ? 5 мл (

»ого ямм(акя н 6 }сл водь! в течен по !(T)l.. (Ору 2,. !!01 у" яя! 1«2 г

,97, :) бесцветной (88) - 7- (3-меркяпто Тp! I<ВТ Ор О! (СТИЛ " I Оi

-61 " (с ) 1 Х = этаноле) . .(о»кос.;сйпяя хромятограсия: — С, 4 0 (95: 5 . "- хлорис тый мет "i1};.,(— C f Я(.ОЛ вЂ” гКСУСНЯЯ I«HCJTÎ:Я, ЭРИ—

) !

- ЬПО .. р:)1 ГQ}!ò ВН Р!«!?г И -: Е}ц Î, : 3J.åìåíòíb(Tf анализ .

Найдено,) Z: С 40,10; Н 4,43, К 4,51; 8 9,63; F 17, 10. с; о г. 1) 17 3;

« г КЯ З«!i =. (0 КИСЛОТ )" гГ) я СТГЗОряЮТ В этиладетате и обрабать>вяют i-адамантапяминсм,, получая соль 1-адамантаiT:.)(с(}та) т,г(л(,. 2: 3--215" С (Г)язлozK. ), ! С«! ) > -- -, (C,„! ., В Н(С(ТЯНОЛЕ) .

»,, „,, () . с>!с.1 — 7 — (3..>г(ер —;..«1,—:: 0-2- -."üè."c>! оро .:< тил- :. — оксопроI(I=I() — 1. 4-диокса-7--:-. Bястгзр о--, 4 ) 4) ноНа}3 "î "К«>Рбопо)3«)Я ((Ест(ОТ«С (,ИЗ ОМЕР В) ! г!номер В«полученпь и в г(-.;имер е 16 (1. 05 . О, 0028 «) Ji!- ) пи пролизуют коп:>ентрировяы. :0>о аммиака в

1„:т ))Од>,! !f 0 ПОИ!«((Зр ",г 2 . 0Ji ГЧ яя

О) 9 г {,97!) (8S) — 7 — (3-.(еркапто-2— !pьтфт0рО. (еть(л-1 -Оксотц) Опи.т) — 1, 4-дио":.CH — 7 — азаспиро-(4.,4) нонан-8-карбсцовой кислоты) изсмеря В, B

ГИда бЛЕ)1ПС: — ЖЕЛтс:-О т)яЗКОГO СнрОПа, i 6 (с . Х В этя ноле} . )1г те.р -.ал o. .Вятывается в воскообразноатьердое E)iB(f>eczBO, т . пл „6 1-64 С

0 (зятверд. 55 С) .

Злементный анализ.

Найдено,X: С 39,60; !I 4,28, ITI -4,26; S 9,62; F 16.,89.

Вычисле(30,7.: С 39,58; H 4,3Ь. !

< -;,20; S 9 61, F (? .г01.

Пример 14. t 7(S),8SI-7— (3-меркаг(т о-2-метил-1-окс опропил?—

- 1) 4-диокса-7-азаспиро-(4,4) нонан

-2-метилкарбононая кислота.

A. !1-Карбобензилокси-4,4-(1-метилэтилендиокси)-L ïðîëèí, мети IGВый слОжный эфир.

Перемешиняемую соль 8 г (О, 025 моль) N-кярбобензилзкси-4, -диметокси-L-ï?)GJ(èH, метило",oro

1 i 15,6";

»IIIo1o эфира из примера 3А, 2,4 r, >,032 мое.ь) 1,2-нропяндиола, О 4 г, ьоногидрята -толуолсульфокислоть; и 400 мл толуола нагревают до -c.-,.пературы флс гмы (1 0-112 С) . Скоро":гь возврата флегмы регулируют тякии образом, чтобы растворитель меплен»о отгонялся с помощью трубки геен-Стар-ка е3 градуировяьпr;IA цилиндр. После собирания 80 мл растворителя в pe;-. . — 30 ционнук> колбу «еерез дополнительную воронку добавляют такой же объем свен,его растворителя. Эту процедуру удав ления и замены 80 мл растворителя повторяют четыре раза в течеьп>е полного времени кипячения под флегмой (1,25 ч).

После выстаивания в течение ночи смесь промь>вают водой (2 100 мл). смешанные промывки экстрагиру:.от,. 0

100 мл толуола, смешанные оргяничес— кие слои высушивают (!АБО ) и ряст — воритель выпаривают на роторнои испарителе до конца при 0,2 мм, получая 8 2 г (997) М-карбобевзилокс:е- 2

-4,4-(1-метилендиокси)-Ь-пролил, метилового сложного эфира в видс жел— того вязкого масла.

b. N-Êàpr>îác i>I çèëîêñè-4,4- (1-иетилэтилендиокси) -1 — пролин.

Неочишеннь>й метиловый сложн:ей э,3«1р, полученный из части А (8, л. г, 0„025 моль) растворяют в 80 мл истя-«ола, обрябатьЕва1от по каплям при о емпсратуре от — 1 до 4 С 18 мл

3, О, 026 мол,=-.) 2:! раствора гидрата окиси натрия, выпер>кивают при О (, в течение i ч и гери комнатной теми""-рятуре ii течение ночи. После удаления при IcpHo половинь3 раствори— ля на роторном испарителе раствор разбавляют 150 мл воды, промывают

100 мл эфира (промывки выливя1от),под— кисляют при охлаждении 6,3 мл раствора 1:1 соляной кислоты до рН 2 и экстрагиру3от этилапетатом (4 75 мл).

Смешанные экстракты промывают 50 мл няс.шеенного хлористого натрия, высу.Баеот (iig S0q) и BbIIIGpHBBioT ppc TBQ ритель получая 8 г красно-оранжевоУ

3 о вязкого мясла. Это масло растворяют в 50 мл яцетонитрила, нагревают, перемешивяеот и обрабатывают 3, 8 г 1—

-адама танямина. Твердая соль быстро отделчется. После охлаждения в те. .11е "ночи материал отфильтровывают, >5 промывают холодным ацетонитрилом и э" иром и высушивают под вакуумом, получая 10,3 г неочищенно3: соли ядамаята на;«;=, ra, т .и. I . 202-204 С (разлож. ) !,,>i3 — 13 (с, 17 в метаноле) . Посл;= лясп;рания с 50 ил кипящего ацетоне .. .;.» и охля>кд:.Hèÿ получают бледноI..î!>I - ;::=-.Бую твердую соль весом

9, - =,. т. 1 я . 202-204 С (разлож. ) с= ) = ; — 13 (с, i К в метаноле) .

Указанную соль ядямантамина суспс» .»-,>ó.îò Б 40 :.:. "-тилацетата пере-.

r.c;3, :Б-яют и обрабатывают 1 N растворо:-; соляíî"; Еепслоты, !(огда образуеотся лвя прозрачных =лоя, их разделяют и Бов .- î е1>аз экc.TI>àãèoó!0T дополнигс;i -, -ем кол3ечеc: вом зтилацетата (3 - О;л),, С> еш.;»ные органические слои вь>сушивяют (>igSOg) и растворптель выпаривяюЕ до конца при

0,2 мм и 40 С, получая 5,8 г (72;7, N — карбобензило . "и-4,4-(1-метилэтил; .:,,-;.;:,-;1) - 1-„;-; о-ее«и1а в виде желтосрянжcëÎÃÎ вяз>ЕОГО сиропа.

8, 4.,4 — (1- 1етилэтилендиокси) -Ь-ПРОЛ ЕН.

Раствор укаэанного N êàðáîáåíзи.-o;err-4 „4 — (1-метилэтилендиокси)— — L-п c>I.:.Ià (5,6 г, О. 017 моль) в

150 ..1 смеси 2: метанол-вода обраба;,,:,-",: — 1, 6 -:- - ..— Бого паллядиево" -- - ° -- о г" т- . . т рэ и встрчхив;:к.. атмосфер.. водорода при,цяв-ятм >= т- Ic;-БЕБ 5 ч. Катя>еиnTriI ëüTi3ov;-3вя|от в атмосфере язо-, . г>по .:ыв от метанолом и смешан.;1ыс;л:;тряT«I ii:;: .:=,pèâàoò до конца пр-; —.... -О, 2;",::., олучяя кристалл!1ческ;й:-.сTBòcк, Последний суспензиру;:-.-, 200,:л иста>-.ола, повторяют бле». о !r Îp!еч= ев о го 4 „ i (1 мет11лэти лс»,,:о, и) -Ь-;.:!>с;е>113я, т . пл . 219221 С (-.."",..3ëî:::. ), перед этим посте(с, .1 :, в снеc:r 1: 1 этанол-вода

Г ., 7 (S), 8 S j — 7- 3 — (Лцетилтио-2 — и.:тт:.локсогероп.. — 1,4-диокса-7-азяспиро-(4,4). о!aí-2-метил-8-кар бо",овяя кислота. — (1-МетилэT«rëårùèîêñè) -L-прогип (2,8 г, 0 0" 5 моль) подвергают реяке33111 с 3, Î г (О, 017 моль) хлористого !1-3 — ацетилтио-2-метилпропиони; .;в .;IÎ мл воды по примеру 1Д, -ол- .. ;яя 5,0 г "- экого желтого продуе; —,;, »oc:!cäH;III обрабатывают 2, 8 г

/ дипиклогексиля.пеня в ч5 мп этиляцетятя, получая 4,3 г почти бесцветной циник.— еогексиламиновои соли

L 7 (S),8S -7- 3 — (яцетилтио) -2-метилРт(!Л1Бь 8аказ 6793/ .6 Тираж ((09 Tlo(I!1@сыое фт(тт?)сс?!т Щ1! (1!тт, Ят т" . 3 т гс т"">од 7 (>Ъ)т >т " (тна() /) -1-окс опр опил ) --1, .7! -ди окса-7-аз аспн-. ро""(7z,7!) но((ан-2-метил-8-карбоново?! к!(Слот!>1, т.п:1, 170-172 (. (затверд, 168 С), t -.-7 I;0 "- )»8 (c. I с> В этa(Io»ле) ., 11осле кристаллизации из 12 ?в(;=!i0TO1i1iTpII!(я Полу та(0Т! бЕСцВЕ? Нуlв тверцуо сол-: веco» 3,.85 " (51Х) ., т.пл, 70-1 72 С (затнерд. 168 С) ... (;!,1 ";, --57 (с„1Ж в этя.:опе) . ?J(Ет>1ÅIlTЯт)П(>(т! Япа?л(З с

1!>ай!(ело» 7,: с 60,. 93(!1 8,72.,> г 7 т, с с;

) — ?з 8 о. 35.

1),!:!(f?I(пc .н(0,, _#_; С 60, 90; 11 <8,. 65, 11 э. (6 8 6 26.

Сол цицнк.!огексипамина превряц?Я!0Т в свободну!0 кислоту, суспензируя .38 г соли в этилацетB I (и

0 б(! Я бст т ?>П?Я, . - i 0 t I!1 f 0!7,- НОГО pBCT?30 if Я бl)С pËÜ .)(IT ": 1(Я:111Я. ПPP (3»f« Ц?сн>ВЯ:--: С, (С (! 0 ТЕК (OP, и(КЯ т!Е ПС»ЛУПЯ!0Т Двс> слоя „!10 т((! ".)я (е?т ?т?:-я Бог,(у!0 фазу экстра гиру(вт этиляцетатом

-, 0:(?т? op l сIНП::ески з cën:: с меi:if !. Б Я1;)т, 1)1 >; -;1(а? г>а(0 i. (,1»1с 80, 7 т.- 1) Я с- -, —.,

»

Р11ТЕJ(т> Н!.?Гтат. сl»3Я!От, пет(»7»I Яя (51 7>т ) бЕСПт3 -;-30111 I Бат)ПС)!. 1! 1 7 -, L

0S -, — — я?(с ти;(-.,:n, -2-метт- .--.:— —.О!(с опроп1(л — 1 4--дl> От(са- 7 — (1.?я . i iil! <(с} (! ) 110 f 1 il""2 -".i" Ti! —, > — ICII!) пот(0 Н )ст с >

ic!1» .!0 1>1, (,1 1! . Оэ -68 с. (3, Г 3е:т б C), 10! f !. -Ii. : (с. 1л з э) с- . пе) .

Д . t 7 (S ) ., 8 S 1- 7 -- (3 — 1 I(>!) (c; и т n - 2? lQT1fJI 1 О?сс OI!1) 0!!!*.1 1 - Цl«О (С Я 7

-а !Яст(?тра- (, - f, 4 )! .(Of»c);I- 2-. те i" 1 1 81cярбсн0Б 1l? киc.лотя:.

Пт) СД; К1 !1 ЧЯС т!1 Г 1 I! iPO.!ИЗ с!0

КОНЦЕI i) I?0 !313 с,lil!1>1! i Яс(М>?(с?КО! ! i "i

Пр!!!!(тзу 2 Ii(1JI»(»(яri 2 05 (,(7 (97 .

85)-7- (3-меркяпто-2-метил-1 — о ccоПРОIНIП) — 1 с!--Д(IОК(= с(-7-Я 3с! CПZ?Р 0 — (4, Q ) полян - 2-t (е тип-8-кар бо; c >ozl ки(лотl i 13 1?иде ВязкОГО бс (??т?3етнс) ГО

« масла,, с, j -:-" -57" (с, 17. Б:т;-?н .—

J т(е

Ц р и (1 e p 15. (S,S S,.H),-.7, т-- Л??Тиоб!1?с (2-ме r«J(-1-оксо-3,: -про—

1(анди(lл 1-ОНà — (1,. 4? -дт!Окса- т -сlзсl(=ни-ро- (4,. 4) !le l(cl(1-8 — кар бонова я к(l; лсття (7 (S} «8S )-7- (3-мерк-«ïòî-2-меи (J! " I -. о к с о и Р о и И и ) " 1 ., 7(— ст) и о к с Я вЂ” 7 -.

"- . «с7 (Сити! . О-, ст > ст )?: 01-: - 8-1(яр беНОВус0

cl!(?. (01",с i(! 0 ? 0 !3 I П() с

И ОБОЛЯ." i!i(тС) 1 (!> 1) с" 7 Cl .) .с и i i " П (сЯ l с Г

i (:!7ï(I:! Нам»" Б Яс вот у i Оба».-> и(," г ц о C()illт(т! 13 fr т»0(.! i >; 1 Г! !.1 ! т !, - -.) >(1)Я(77,!)(1»(оп(3(1 - f1: 5--;;

»

:!.-, -; .,-,, .. Я.". т С т(0?. 0>((1«!0 Р-i .;: и"-i! =. !

iОГО TZIÎÑ с"!Ü(i)ЯТс? 13(7TP(>Я 11 PCICТ13ОР концентриру!от примерно до 50 ?.в! »К.Н Я:?С,)!с?107 И П СБ>1К!3(Л)(!() 1: 1 Р Я Г Т . l . Я С Ь? (! 1 10 ) . ;. »

1 -!(J.т.> .?ст(>т»1 а »эт-., l пе экcTpr3) и(7»7!От дОЛОлп??тельным коли

»i >nTâ(» .! —,." 10!71, r тог >Ir> г тт-т «ття с>,!. °,! »)т (0 (,,»1 . 8(), ) !, т >,- г?)от)

1 П>тт . „(! с T ) .,, ", . -, 17r

;..-! т -. 50 .! ....;с -, 70 . - -!--(.ГCT ?i(1 ;i (if..; C in!,,? С1» с» с?;. цт? ICJ! 7)1 ТОГС), Етн?тв!!в () ..1 - >!C»т!Г -..

Б .з т c:м Iе i!;>..:Нне си? Oi! (.".!.;- S(? ) 13 > — ,."..;> ) >т, —.i1(1Ð11ВЯ-и(-!;»ЯС1т(()!):(ИЕ С );!)Èi)0! !

2 .. (7, кремов-! -:: Яморфно1! ". т (т) О С(«1 !? Ст т (И т? (— б .! С -- 1 т - . J - р т( — (?Ит)(т-- i f, }1()?IЯ?: — 8 — 1(Яр бГ НО?»0!! 3 т) е»:"::- - т и. l1.: Я н Я т? )1. 3: ц- ---(-- о (46 >Р I -9 !

»т 7! 6 1. (10 96

- ;Н;, - 70 „8 110

11(>Б?т(ст?сl!0, 7, С -6,0 3. 1! !7,. .?5.

4. 94;. S i1,.31.,