Способ получения @ -(о-оксифенокси)алкилфосфоновых кислот

 

СПОСОВ ПОЛУЧЕНИЯ oL-

(19) (11) СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

3(Я) С 07 Р 9 38

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ / :!

r К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 3629140/23-04 (22) 29. 04,83 (46) 15.10. 84. Бюл. )) 38 (72) Е.Н.Цветков, А.Н.Дегтярев и A.Н.Бовин (71) Институт Физиологически активных веществ АН CC(:P (53) 547.241.07 (088.8) (56) 1. Wiener И., Kiс horn

Иова(,аh Chem, 1968, 99, 261.

2. Абрамов В.С. и др. Некоторые вопросы органической химии. Изд-во

Казанского университета, 1964, с. 256-270. (54)(57) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ oL-(О-ОКСИФЕНОКСИ)АЛКИЛФОСФОНОВЫХ КИСЛОТ общей формулы OH

0-СН-Р(ОК)2

k где н — водород или фенил, заключающийся в том, что 2-(d. -хлор- ° алкил)-?-оксо-4,5-бензо-1, 3,2-диоксафосФолен подвергают щелочному гидролиэу в среде ароматического углеводорода или н-бутанола в атмосфере инертного газа при поддержании комнатной температуры с последующей внутримолекулярной циклиэацией продукта щелочного гидролиэа в кипящем ароматическом углеводороде или н-бутаноле, образующуюся натриевую соль

2-окси-2-оксо-З-й-5,6-бензо-1,4,2диоксафосфоринана подвергают кислотному гидролизу при комнатной температуре с выделением делевого продукта при R — водород либо кипячее нием продукта кислотного гидролиза в воде и выделением целевого продук.та при H — фенил.

1118643

Изобретение относится к химии фосфороорганических соединений,а именно к способу получения новых oL -(ооксифенокси)алкилфосфоновых кислот общей формулы

Он о

П ОН (1) где R=H, фенил.

К о(†(о-Оксифенокси)алкилфосфоновые кислоты представляют интерес в качестве физиологически активных веществ, комплексонов и исходных реагентов для синтеза различных замешенных феноксиалкилфосфоновых кислот.

Известен способ получения 2-метил-2-оксо-5,6-бензо-1,4,2-диоксафосфоринана взаимодействием пирокатехина с хлорангидридом метилхлорметилфосАиновой кислоты в кипящем бензоле в присутствии триэтиламина (1 3.

Однако этот метод неприменим при использовании дихлорангидрида хлорметилфосфоновой кислоты. Попытка получить сС-(о-оксифенокси)алкилфосфоновые кислоты из 2-амина-5,6-бензо-1,4,2-диоксафосфоринанов, предпринятая ранее (2 3, не привела к успеху.

II

Р-ONa

СН-R

Cl

rO

ОГ СН В

Cl

200 0Н О

О ьтилол

Н+

О Фо — .!. Она — Р Он

О R 0

nr a,V(Н+

1V,5

ОН

ОН

Н>0

1 С где а) в=И б) R ÃI,H5

Целевые соединения - oL †(о-оксифенокси)алкилфосфоновые кислоты по своей структуре являются фосфорсодержащими моноалкилированными производными пирокатехина. Проблема избирательного моноалкилирования пирокатехина, несмотря на отдельные частные решения, в об|.ем виде ранее не была решена. Обычно при прямом алкилировании монозамещенных солей пирокатехина образуется смесь моно- и диалкилированного продукта, а также исходного пирокатехина. Именно поэтому не удается использовать прямое алкилирование пирокатехина производными *лорметилфояфоновой кислоты, так как разделение образующихся продуктов представляет собой сложную задачу. Кроме того, соли хлорс †(о-Оксифенокси)алкилфосфоновые кислоты являются новым типом соединений, летоды синтеза и свойства которых в литературе не описа-. ны.

Цель изобретения — разработка доступного способа получения d.-(î-оксифенокси)алкилфосфоновых кислот.

Поставленная цель достигается способом получения Ы вЂ (о-оксифенокси)алкилАосАоновых кислот общей формулы f1 1, который заключается в том, что 2-(о(, -хлоралкил)-2-оксо4,5-бензо-1,3,2-диоксафосфолен подвергают щелочному гидролизу в среде

15 ароматического углеводорода или н-бутанола в атмосфере инертного газа при поддержании комнатной температуры с последующей внутримолекулярной циклизацией продукта щелочного гидролиза в кипящем ароматическом углеводороде или н-бутаноле, образующуюся натриевую соль 2-окси-2-оксоЗ-Р,-5,6-бензо-1,4,2-диоксафосфоринана подвергают кислотному гидролизу при комнатной температуре с выделением целевого продукта при Б-водород либо кипячением продукта кислотного гидролиза в воде и выделением целевого продукта при R-

Предлагаемый способ выражается

ЗО следующей схемой

45 метилфосфоновой кислоты, которые являются наиболее реакционноспособными веществами, не обладают достаточной устойчивостью в условиях ре50: акции алкилирования.

Предлагаемый способ получения с †(о-оксифенокси)-алкилфосфоновых кислот позволяет решить задачу синтеза моноалкилированного пирокатехи55 на при использовании высокой степени избирательности гидролиэа циклических эфиров пирокатехина — фосфоланов. Именно избирательный гидролиэ фосфоланов, содержащих в моле60 куле галоидалкильную группировку при атоме фосфора, позволяет решить поставленную задачу путем последующей внутримолекулярной циклизации натриевой соли монофосфорилированного пирокатехина.

1118643

Предлагаемый способ является но- . вым ттринципом для создания моноалкилированных фосфорсодержащих производных пирокатехина.

Пример 1. Получение о-оксифеноксиметилфосфоновой кислоты (Уа).

К раствору 20,45 г (0,100 моль!

2-хлорметил-2-оксо-4,5-бензо-1,3,2диоксафосфолена (1а! в 50 мл бензола добавляют по каплям при перемешивании и охлаждении до комнатной тем- ).р пературы (,20 С1 в атмосфере инертного газа 8,00 r (0,200 моль1едкого натра (в виде 40Ъ-ного pacTBopa). Реакционную смесь упаривают досуха в вакууме при 50 C. Твердый остаток ки-15 пятят 2 ч с 100 мл ксилола с азеотропной отгонкой воды. Смесь охлаждают до комнатной температуры (20 C) и подкисляют 100 мл разбавленной (1:1) соляной KHcJIoToA Через 2р

15 мин. начинает выпадать осадок.

Смесь охлаждают ледяной водой, осадок спустя 1,5 ч отфильтровывают и высушивают в вакууме. Выход Уа 100Ъ, т. пл. 146-151 С. После двух перекристаллизаций из сухого этилацетата или смеси этилацетат-хлороформ выход Уа 16,46 г (80,5Ъ), т.пл. 152153 С. ИК-спектр (тв., вазелиновое масло, см ): 3526 (OH-группа ), 1600 и 1500 (С Н4), 1 220 (Р=О) . ЯМР— Н (ЛМФЛ ТМС, м.д.): 4,37 (дублет, 2Н, 1 pc = 10,0 Гц), 6,93 (мультиплет, 4Й, (c6H4), 10,63 (синглет, OH-группы ) . .Масс-спектр М : 204,1 (Уа, следы ), 186,2 (1уа, 90о1 35 разование молекулярного иона 1уа объясняется, по-видимому, дегидратацией Уа в условиях масс-спектрометрирования.

Найдено, Ъ: С 40,9; 40,7; Н 4,7) 4Р

4,6; Р 15,4; 15,1.

С- 1Н9О Р

Вычислено, Ъ: С 41,2, Н 4,4;

Р 15,2.

Пример 2. Получение 3-Фе- 45 нил-2-окси-2-оксо-5,6-бенэо-1,4,2 диоксафосфоринана (1уб ).

К раствору 28,05 r (0,100 моль)

2- (d -хлорбензил)-2-оксо-4,5-бенэо1,3,2-диоксафосфолена (1á) в 50 мл бенэола добавляют по каплям при перемешивании и охлаждении до 20 С в атмосфере инертного газа 8,00 г (0,200 моль) едкого натра (в виде

40Ъ-ного раствора ). Смесь,упаривают досуха в вакууме при 50 C. Остаток кипятят 2 ч с 100 мл ксилола с азеотропной отгонкой воды. Смесь охлаждают до комнатной температуры (20 C) добавляют 100 мл разбавленной (1:4) соляной кислоты и экстрагируют хло- бр роформом (2 40 мл ). Органический слой отделяют, высушивают сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Остаток перекристаллиэовывают иэ 70 мл сухого метилэтилкетона. Выход 1уб, 65

17,3 r (66Ъ1, т.пл. 179-181 С.

ИК-спектр (тв., вазелиновое масло, см "):1600, 1500 (ароматическое кольцо ), 1260 (P=O), ЯМР-Н (Св

ТМС, м.д.): 5,2 (дублет, 1Н,1 щ =

4,5 Гц ), 7,05 (мультиплет, 4Н, CqH4 ) 7,4 (мультиплет, 5Н, С И )

10,9 (синглет, 1Н,ОН-группа). Массспектр" М 262,1.

Найдено, Ъ: С 59,8 ; 59,9, Н 4,5>

4,4; Р 11,8; 11,9.

13 11 4

Вычислено, Ъ: С 59, б; Н 4, 2;

Р 11,8.

Пример 3 . .Получение oL- (ооксифенокси)бензилфосфоновой кислоты (Уб)..

17, 3 г З-фенил-2-окси-2-оксо-5,6бензо-1,4, 2-диоксафосфоринана (1уб ), полученного вышеописанным способом, кипятят 45 мин. с 60 мл воды до полного растворения осадка. Смесь охлаждают до 20 С и упаривают досуха в вакууме. Остаток перекристаллизовывают из 40 мл сухого ацетонитрила.

Выход Уб 13,2 г (71Ъ), т пл. 152156 C. ИК-спектр (тв., вазелиновое масло, см "1:351 3(фенольная ОН-группа!, 3426 (кислотная ОН-группа), 1600, 1500 (ароматическое кольцо/, 1260 (P=O), ЯМР— Н (200 МГц,сЭ сн, ТМС, и.д.): 5,53 (дублет, 1Н, 1

16,1 Гц l, 6,7 (мультиплет, 4Н, Ст,) 41, 7,31 (мультиплет, 5Н, Ст,Н )

7,96 (синглет, ОН-группы). Массспектр: М 262,1 (1уб), что обусловлено, по-видимому, дегидратацией Уб в условиях масс-спектрометрии.

Найдено, Ъ: С 56,1, 56,0, Н 4,7;

4,9, P 10,8; 10,5.

Вычислено, Ъ: С 55,7; Н 4,7;

Р 11,0. Пример 4. Получение о-оксифеноксиметилфосфоновой кислоты (Уа) в н-бутиловом спирте.

К раствору 40,09 г (0,196 моль)

2-хлорметил-2-оксо-4,5-бензо-1, 3,2диоксафосйолена в 500 мл н-бутилового спирта добавляют по каплям при перемешивании и охлаждении до 20 С в атмосфере инертного газа 15,65 r (0,392 моль 1 едкого натра (в виде

40Ъ-ного раствора ). Затем смесь кипятят 2 ч, охлаждают до 20 С, упаривают досуха в вакууме водоструйного насоса. Твердый остаток растворяют в 100 мл воды, подкисляют до рН 7 (15 мл конц.HCC) и экстрагируют хлороформом (3 раза по 25 мл ). К раствору добавляют 200 мл разбавленной (1:11 соляной кислоты и .вновь экстрагируют хлороформом (2 25 мл).

Водный раствор упаривают в вакууме, твердый остаток обрабатывают 100 мл ацетона, фильтруют. Фильтрат упаривают в вакууме, остаток перекристаллизовывают иэ смеси этилацетатхло1118643

Составитель Л.Карунина

Редактор Н.Киштулинец Техред И.Асталош Корректор И.муска

Заказ 7368/18 Тираж 380 * Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент", r. Ужгород, Ул. Проектная. 4 роформ (1:11 или из этилацетата. Выход о-оксифеноксиметилфосфоновой кислоты 29,81 г (74,5%), т.пл. 152153 С. Смешанная проба депрессии т.пл. не дает.

Пример 5. Способ получения .

З-фенил-2-окси-2-оксо-5,6-бенэо1,4,2-диоксифосфоринана (1уб) в кипящем толуоле.

К раствору 28,05 r (0,100 моль).

2- (Й -хлорбензил)-2-оксо-4,5-бензо1,3.;2-диоксафосфолена (1б) в 50 мл толуола добавляют по каплям при перемешивании и охлаждении до » 20 С в атмосфере инертного газа 8,00 (0,200 моль> едкого натра (в виде

40%-ного раствора ). Смесь упаривают в вакууме при температуре 50 С.

Остаток кипятят 2 ч со 100 мл толуола с азеотропной отгонкой воды.

Смесь охлаждают до -20ОС, добавляют

100 мл разбавленной (1:4) соляной кислоты и экстрагируют хлороформом (2 40 мл). Органический слой отделяют, высушивают сульфатом натрия.

Остаток перекристаллизовывают из

70 мл сухого зтилацетата. Выход 1уб

16,13 г (63,2%), т.пл, 179-181,5ОС.

П р е р 6. Способ получения о-оксифеноксиметилфосфоновой кислоты (1уа) в кипящем толуоле.

К раствору 20,45 r )0,100 моль)

2-хлорметил-2-оксо-4,5-бензо-1,3,2диоксафосфолена (1а) в 50 мл толуола добавляют по каплям при перемешивании и охлаждении до -20. С в

5 ) атмосфере инертного газа 8,00 г (0,200 моль) едкого натра (и виде

40%-ного раствора). Смесь упаривают досуха в вакууме прн температуре 50 С. Твердый остаток кипятят 2 ч со 100 мл толуола с азеотропной ото гонкой воды. Смесь охлаждают до 20 С и подкисляют 100 мл разбавленной (1:1 ) соляной кислоты, охлаждают ледяной водой. Спустя 1,5 ч отфильтро15 вывают и высушивают в.вакууме. Выход Уа 15,41 г (75,3%), т.пл. 152153 С (зтилацетат-хлороформ ).

Пример 7. Способ получения о-оксифеноксиметилфосфоновой кислоты (Уа) в кипящем бензоле. о-ОКсифеноксиметилфосфоновую кислоту получают аналогично примеру 6, заменив толуол на бензол. Выход Уа при этом составляет 12,53 г (61,4%), 25 т.пл. 152-153 С (этнлацетат-хлороформ ) .

Таким образом, использование пред лагаемого способа позволяет получать с †(о-оксифенокси)алкилФосфоновые кислоты с 70-80% выходом.