Способ получения производных тиазола (его варианты)

 

1. Способ получения производных тиазола общей формулы Лъ CH2-S-(CH) Г R. II SY X Ri CH2-N: гдеR и RJ независимо друг от другаС -С -алкил; RJ и R независимо-друг от другаводород или С,-С4-алкил; X - NCN или CHN02 , отличающийся тем, что, соединение общей формулы CH2-S-(CH2) /Ri СИ2 н. где R. и RJимеют указанные значения, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы --s-C X где X, Rj и R. имеют указанные значения; L, - отщепляемая группа, такая как аминогруппа в среде полярного растворителя. 2. Способ получения производных тиазола общей формулы CHr -S-CCH H-C-KC I н X /Ri СН2 R7 i . где R, иК независимо друг от другаСЛ С.-С -алкил; RJ и R независимо друг от другаводород или С|-С -алкил; X - NCN или CHN02 , отличающийся тем, что соединение общей формулы .(CH2)2NH-C-L эо CH,NC 1 где R.j,R2 иХ имеют указанные значения; LJ - отщепляемая группа, такая как атом галогена, подвергают взаимодействию с амином общей формулы НЫКзК4, где RJ и имеют указанные значения, в среде полярного растворителя.

COK)3 СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК (19) (11) (51)4 С 07 D 277 28

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И. ОТНРЫТИЙ

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Н llATEHTV

11NR К (21) 3344304/23-04 (22) Oi 10.81 (31) 193. 192 (32) 02. 10.80 (33) US (46) 07. 10.85. Бюл. )1 37 (72) Ричард Пол Пьоч (US) (71) Эли Липли энд Компани (US) (53) 547.789.1.07(088.8) (56) Patel et. al., Brit. — Pharmaсо1., 1975, 53, р. 431. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

ТИАЗОЛА (ЕГО ВАРИАНТЫ). (57) 1. Способ получения производных тиазола общей формулы

-сн;я-(сн,ун-с-ч" р

sr X

CH NR1

Я2 где R и К, независимо друг от другаf

С -С -алкил

4 Э

R и R4 независимо ppyr от друга. водород или С,-С4 алкил;

Х - =NCN или =CHN02 отличающийся тем, что, соединение общей формулы

СН2 8 (СН21 ХНЪ

S eN

Сиг

F1

82 где К1 и К, имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы .1- С вЂ” 1Ч ,Г 3 и

Х где Х, R и К4 имеют указанные значения;

L, — отщепляемая группа, такая как аминогруппа в среде полярного растворителя.

2. Способ получения производных тиазола общей формулы

СНг 5-(СИ212(Н-С N

R3

II

Я г Я сн,ж "

2 где К,и К, независимо друг от другаС -С -алкил

4 Ъ

К и R независимо друг от друга—

4 водород или С1 С4 алкил>

Х вЂ” =NCN или =СНБО отличающийся тем, что соединение общей формулы

-СН - $-(СН,1,КН вЂ” С-Ь, II х

СНХ К11

Ъ где К,,R, и Х имеют указанные значения;

L, — отщепляемая группа, такая как атом галогена, .подвергают взаимодействию с амином общей формулы где R, и R4 имеют указанные значения, в среде полярного растворителя.

443 г

Получают раствор из 3,07 r диметилцианодитиоимидокарбоната и 35 мл этанола. Второй раствор, содержащий

4,62 r 2-1(2-(диметиламинометил)-4-тиаэолил)метилтио)-этиламиаа а

50 мл этанола, по каплям, при перемешивании, добавляют в первый раствор в течение 1,5 ч. Результирующую реакционную смесь перемешивают дополни25 тельно 30 мин, после чего летучие компоненты удаляют на роторном испарителе. Хроматографией остатка на двуокиси кремния градиентным элюированием с использованием в качестве элюента этилацетата, содержащего повышающееся количество метанола, получают фракции, содержащие N-метил-2- (2-(диметиламинометил)-4-тиазо( лил)метилтио этил-N -цианокарбамидотиоат, образовавшийся по приведенной З5 реакции. Эти фракции объединяют и растворитель удаляют из объединенных экстрактов на роторном испарителе.

Остаток весит 4,8 r и после перекристаллизации из четыреххлористого угле- рода имеет т.пл. 75-77ОС, Найдено, 7: С 43,66; H 5,71;

N 20,98; S 29) 15.

Вычислено, Ж: С 43,74; H 5,81;

N 21,25, "S 29,19.

2,52 г указанного тиофена растворяют в 12 мл метанола. При перемешивании прибавляют 30 мл 357-ного раствора (по весу) метиламина в этаноле. Через 5 ч растворитель и избыток 50 амина удаляют выпариванием на роторном испарителе. Остаток очищают хроматографией на двуокиси кремния, используя При градиентном элюировании .смесь этилацетат — метанол в качестве 5 элюента. Фракции, содержащие N-метил(-И -2-j t 2- (диме тиламинометил) -4-тиаМ::, золил)метилтио этил-М::,:!@ианогуанидин, 20

1 184

Изобретение относится к органической химии, а именно к способу получения новых производных тиазола, которые являются потенциальными антагонистами рецепторов H и могут най- g ти применение в медицине, а также к его варианту.

Цель изобретения — получение новых соединений, проявляющих усиление эффективности антагонистов рецепторов !0

Н, в ряду производных гуанидина.

II p и м е р 1. Получение N-метилI

-N -2-(f2-(диметиламинометил)-4-тиаII золил)метилтио)-этил-N --цианогуанидина. И образовавшийся по приведенной реакции, объединяют и получают 1,86 г стекловидного остатка путем выпаривания растворителя.

Найдено, 7: С 46,43; Н 6,39;

К 26,85.

Вычислено, X: С 46,13; Н 6,45;

М 26,90.

ЯИР-спектр (CDC1 ТМС в качестве внутреннего стандарта), о : 2,34 (синглет, 6Н); 2,7?. (триплет, 2Н);

2,84 (дублет, ЗН), 3,42 (мультиплет, 2H); 3,74 (синглет, 2Н); 3,82 (синглет, 2Н); 6,08 (мультиплет, 1Н)

6,22 (мультиплет, 1H); 7, 10 (синглет. 1Н) .

Используя соответствующие исходные соединения, получают:

N-этил- N-2- ((2-диметиламиноII! метил)-4-тиазолил)метилтиоэтил-N—

-цианогуанидин.

Найдено, 7.: С 48,05; Н 7,01;

N 25,51; $ 19,33.

С (Н N4, $ Z.

Вычислено, 7: С 47,82; Н 6,79;

N 25,74; S 19,64.

ЯИР-спектр (CDCl TMC как внутренний стандарт) дает следующие пики, 4(: 1,22 (триплет, ЗН); 2,34 (синглет 6Н), 2,72 (триплет, 2Н), 3,1-3,55 (неразрешенные мультиплеты, 4Н), 3,74 (синглет, 2Н); 3,82 (синглет, 2Н), 5,7 (широкая линия, 1Н), 6,0 (широкая линия, 1Н); 7,08 (синглет, 1H).

N — Иетил-N -2-1 f2 †(диметиламиноI

Ц метил) -4-тиаэолил) метилтио) этил-а

-n-òoëèëñóëüôoíHëãóàHèäèí.

Найдено, /: С 49,25; Н 6,27;

N 16,! Oi S 2 1,62.

Вычислено, 7: С 48,95; Н 6,16;

N 15,86; S 21,78.

ЯИР-спектр (CDCl,, TMC в качестве внутреннего стандарта), о : 2,34 (синглет, 6Н); 2,38 (синглет, ЗН), 2 62 (триплет, 2Н), 2,80 (дублет, ЗН), 3,35-3,55 (мультиплет, более сильный чем 2Н); 3,72 (синглет, 2Н), 3,74 (синглет, 2H), 7,06 (синглет, 1Н), 7, 18 (дублет, 2H); 7,70 (дублет, 2H).

N-Метил-N -2-((2- (диметилами!!ометил)-4-тиазолил)метилтио -этилII

-М -метансульфонилгуанидин, имеющии после перекристаллизации из этилацетата т. пл. 95-97 С.

0, Найдено, 7: С 39,71; Н 6,19;

О 8,72.

35

N-2- ((2- (Диметиламинометил)-4f

-тиаэолил)метилтио) атил-N -3-(диметиламинопропил)-2-нитро-1,1-этендиамин (стеклообразная масса).

Найдено, X: С 47,82; Н 7,24;

N 21,16.

Вычислено, Ж: С 47,74; H 7,51;

N 20,88.

ЯИР-спектр (СОС13) 1,77 (квинтет, 2Н), 2,33 (синглет, ЗН), 2,28 (синглет, ЗН), 2,36 (синглет, 6Н), 2,23-2,28 (2Н), 2,72 (триплет, 2Н), 3,0-3,5 (мультиплеты, 4Н), 3,75 (синглет, 2H), 3,84 (синглет, 2Н);

6,50 и 6,53 (синглет, всего 1Н);

3 11844

Вычислено, 7.: С 39,43; Н 6,34;

0 8,75.

N-2-((2-(Диметиламинометил)-4I

-тиазолил)метилтио)этил-N †(2-метоксиэтил)-2-нит )о-1,1-этендиамин, 5 т.пл. 68,5-70 С.

Найдено, 7.: С 41,54; Н 5 61;

N 16,14; S 27,54.

Вычислено, 7.: С 41,36; Н 5,78;

N 16,08; S 27,60. 10

ЯМР-спектр (CDC13, о: 2,36 (синглет, 6Н) 3,1-3,65 (мультиплет, 6Н); 3,75 (синглет, 2Н), 3,83 (синглет, 2Н), 6,54 (синглет, 1Н), 6,75 (широкий сигнал, 1Н), 7,08 (синглет, 1Н); 10,35 (широкий сигнал, 1Н).

N-2-(f2-(Диметиламинометил)-4(-тиазолил)метилтио)гэтил-М -динлопропил-2-нитро-1,1-этендиамин, т.пл. 128,5-131,5 С после перекристаллизации из смеси растворителей метанол — этилацетат.

Найдено, 7: С 47,31; Н 6,12;

N 19,35.

Вычислено, XI С 47,04; Н 6,49;

N 19.59е

N-2- 2-(Диметиламинометил)-4-!

-тиазолил)метилтио -этил-N -(2-метоксиэтил)-2-нитро-1,1-этендиамин в

30 виде масла.

Найдено, 7.: С 44,65; H 6,59;

N 18,32.

Вычислено, 7: С 44,78; Н 6,7(;

N 18,65.

ЯМР-спектр (CDC1 ), о : 2,36 (синглет,. 6Н), 2,76 (триплет, 2Н), 3,40 (синглет, ЗН), 3,1-3,65 (мультиплеты, 6Н), 3,75 (синглет, 2Н), 3,83 (синглет, 2Н), 6,54 (синглет, 1Н), 10,35 (широкий сигнал, iH), 40

7,08 (синглет, 1Н), 6,75 (широкий сигнал, 1Н) .

43 4

7, 11 (синглет); 8, Ь (широкий сигнал, 1H); 10 2 (широкий сигнал, 1H) .

N-2-((2-(Диметиламинометил)-4r

-roaoooxo)meTooI«o)oToo-N,N -диметил-2-нитро-1,1-этендиамин (маслообразное вещество).

Найдено, 7: С 45,32; Н 6,71;

N 20,54.

Вычислено, 7.: С 45,19; Н 6,71;

N 20,27.

N- ((2-(Диметиламинометил)-4-тиазолил) метилтио (этил-2-нитро-1, 1-этендиамин, т. пл. 125-127 С после очисто ки хроматографией на двуокиси кремния с использованием в качестве элюента смеси растворителей 94:5: 1 этилацетат — метанол — гидрат окиси аммония.

Найдено, 7: С 41,38; Н 6,21;

N 21,87.

Вычислено, 7: С 41,62; Н 6,03;

N 22,06.

Пример 2. Получение N-2-Ц2-(диметиламинометил)-4-тиазолил)метилтио этил-N -метил-2-нитро-1, 1-этендиамина.

Тригидробромид 2- (2-(диметиламинометил)-4-тиазолил)метилтио)-этиламина, полученный из 50 -г 2-(диметиламинометил)-4-тиазолилметанола, растворяют в 150 мл воды. Затем осторожно добавляют раствор (125 г) карбоната калия в 150 мл воды. Воду удаляют выпариванием под вакуумом.

Результирующий щелочной раствор растирают с этанолом и изопропанолом и спирт удаляют выпариванием. Результирующий остаток несколько раз экстрагируют горячим изопропанолом и изопропанольные экстракты фильтруют для удаления неорганических солей.

Выпариванием растворителя из фильтрата получают остаток, который растворяют в хлороформе и фильтруют.

Хлороформ удаляют из фильтрата на роторном испарителе. Результирующий остаток, содержащий 2-1 12-(диметиламинометил)-4-тиазолил)метилтио)этиламин в виде свободного основания, растворяют в 250 мл воды. Этот раствор добавляют при перемешивании к суспензии (40,7 r) N-метил-1-метилтио-2-нитроэтиламина при 50 С. Расто. вор перемешивают при этой температу-, ре в течение 4 ч после окончания прибавления. Затем воду удаляют на роторном испарителе под вакуумом.

Результирующий остаток растворяют в

1184443 этаноле и растворитель удаляют выпариванием. Остаток кристаллизуют из смеси этанол-ацетонитрил и перекристаллизовывают из смеси этанол— этилацетат и получают 49,5 r N-метил-N -2-I (2-(диметиламинометил)-4-тиазолил)метилтио)этил-2-нитро— 1,1-этендиамина, плавящегося при т.пл. 130-132 С.

Найдено, : С 43,66; Н 6,40;

N 21,14.

Вычислено, : С 43,48; Н 6,39;

N 21,13.

Аналогично получают следующие соединения:

N-метил-N - И2- (метиламинометил)-4-тиазолил)метилтио)атил-2-нитра-1>1-этендиамин, температура плавления после перекристаллизации из ацетонитрила и последующей перекристаллизации из этанола 105-107 С °

Найдено, : С 41,79; Н 6,10;

N 2i,80.

Вычислено, .: С 4 1,62; Н 6,03;

N 22,06.

N-Этил-N -2-((2-(диметиламинометил)-4-тиазолил)метилтио этил-2-нитО ро-1,1-этендиамин, т.пл. 89-90 С.

Найдено,7: С 45,32; Н 6,70;

N 20,44.

СОН N 02$2

Вычислейо, .: С 45, 19; Н 6,71;

N 20,27.

N-Метил-N -2-1 (2-(диметиламинометил)-4-тиазолил) метилтио этилтиомочевина (стеклообразное твердое соединение).

Найдено, : С 43,62; Н 6,49;

N 18,15.

Вычислено, .: С 43,39; Н 6,62;

N 18,40.

N-Метил-N -2-$ (2- (диметиламино— метил)-4-тиазолил) метилтно)этих мочевина, т. пл. 56-59 С.

Найдено, %; С 46,03; Н 6,66;.

N 19,41.

Вычислено, : С 45,81; H 6,99;

N 19 42.

И-Метил-И -2-((2-(диметиламинометил)-4-тиазолил)метилтио(этил-N— о

-нитрогуанидин, т.пл. 86,5-88 С.

Найдено, %: С 39,92; Н 5,89;

N 25,15; S 19,49.

Вычислено, %: С 39„74; Н 6,06;

N 25,28; S 19,29.

N 2-f L2-(Диметиламинометил)-4-тиаI залил)метилтио)этил-М -нитрагуанндин, температура плавления после перекристаллизации из этилацетата

104-105,50Ñ.

Найдено, : С 37,88; Н 5,41;

Н 26,10.

Вычислено, : С 37,72; Н 5,70;

N 26,39.

N-Метил-N -2-((2-(диметиламинометил) -5-метил-4-тиаз олил) ме тилтио1—

10 этил-2-нитро-1,1-этендиамин, т.пл.

104-106 С.

Найдено, .: С 45,54; Н 6,47;

N 19,60.

Вычислено, %: С 45,19; Н 6,71;

N 20,27.

N-4-(2-(Диметиламинометил)-4I

-тиазолил1бутил-И -метил-2-нитро-1,1этендиамин, т.пл, 97-99 С. о

Найдено, .: С 49 56; Н 7,25;

N 22,15.

Вычислено„ : C 49,82; Н 7,40;

N 22,35.

Масс-спектральным анализом полу-.

25 чают следующие пики: m/å при 236;

212; 194; 178; 153; .126; 112; 97;

85 » 71» 58» 42» 32 H 15 °

N-Метил-N -2-(j2-(морфолинометил)I

-4-тиазалил)метиптно) этил-2-нитро— 1, 1-этендиамин, т. пл. 151 — 153 С после перекристаллизации из смеси метанол — этилацетат.

Найдено, .: С 45,23; Н 6,24;

N 18>56.

Вычислено, : С 45,02; Н 6,21;

N 18,75.

N-Метил-N -2- ((2-(1-пирролидинметил)-4-тиазолил)метилтио этил-2-нитро-1,1-этендиамин, после пере® кристаллизации из смеси метанол этилацетат,т.пл. 119-120 С.

N-Метил-N -2-)(2-(1-пиперидинметнп)-4-тиазолил)нетиптно)этил-2-нитро-1,-этендиамин, т. и. 100— . о

4> 103 С после перекристаллизации из смеси метанол — этилацетат.

Найдено, .: С 48,72; Н 5,94;

N i8,64.

Вычислено, : С 48,49; Н 6,78;

N 18,85. Ч-Метил-N --2-(t2-(метилэтиламннно метил)-4-тиазолил)метилтио этил-2-нитро-1,1-этендиамин, т.п. 114—

116 С.

Найлено, : С 45,48; Н 6,80;

Х 19,98.

Вычислено, : С 45,19; Н 6,71;

N ?П 27. 1184443

N-2--1(2-(Диметиламинометил)-4-тиа

I золил1метилтио1зтил-N-циаигуанидина (R вице стеклоббраэного продукта).

ЯМР-спектр (СРС1 ); и : 2,32 (синглет, ЬН), 2,76 (триплет, 2Н), 3,50 (дублет, триплет, 2Н); 3,74 (синглет, 2li), 3,83 (синглет, 2Н);

6,38 .(широкий сигнал, 2Н), 7,01 (синглет, 1Н); 7,64 (широкий сигнал,1Н). 1п

Найдено, 7: С 43,9 1; Н 5,90;

N 27,93.

Вычисленб, 7.: С 44,27; Н 6,08;

N 28,16.

N-3-(2-(Диметиламинометил)-4- 1а

-тназолил метилтио пропил-N -метил-2-нитро-1,1-этендйамин.

Найдено, 7.: С 45,25; Н 6,51;

N 19,99. вычислено, %: С 45,19; Н 6,71; 2б

N 20,27.

ЯМР-спектр (CDC1 ), й: 1,93 (квинтет, 2Н); 2,42 (синглет, 6Н)

2,65 (триплет, 2Н), 2,92 (широкий сигнал, 3Н), 3,34 (мультиплет, 2Н); 25

3,81 (синглет, 2Н), 3,83 (синглет, 2Н), 6,58 (синглет, 1Н), 7,10 (синглет, 1Н).

Полученные соединения являются потенциальными антагонистами рецепторов Н,, и следовательно, средствами для борьбы с язвой.

Для определения активности блокирования активности рецепторов Н, использовалась следующая методика.

Самки белых мьппей проходили обработку эстроном за 24 ч до начала эксперимента. Затем мьппей умерщвляли и удаляли части матки, которые помещали при комнатной температуре в бани, содержащие. раствор по Де-Жалону. После наступления равновесия полоски тканей матки помещали в водный раствор хлористого калия (50 ммоль),. что давало возможность поддерживать сокращение. После соответствующего сокращения матки гистамин вызывал релаксацию, зависящую от дозы рецепторов Н,. Для каждой ткани строилась также контрольная кривая по гистамину в зависимости от дозы. После тщательной отмывки гистамина после получения контрольной кривой в зависимости от дозы исследуемые антагонисты вводили в течение 30 мин при молярной концентрации 10 Затем производили обработку полосок ткани матки водным раствором хлористого калия .в присутствии антагониста и получали вторую кривую до гистамину в зависимости от дозы. В присутствии испытуемого антагониста соответствующая кривая по гистамину в зависимости от дозы сдви. гается параллельно вправо без понижения положения максимума относитель. но контрольной кривой. Отношение доэ (ОД) рассчитывается для каждой иэ концентраций антагониста в результате деления ЭД для гистамина в присутствии испытуемого антагониста на значение ЭД для гистамина. Констан ту диссоциацик (Кп) длч антагониста рассчитывают из соотношения доэ по уравнению

КВ = антагонист : (ОД-1)

В качестве внутреннего стандарта испольэовали циметидин.

Из результатов, полученных при испытании согласно предлагаемой методике N-метил-N -2- j2-(дилетиламиt наметил)-4-тиаэолил)метилтио) этнл-2-нитро-1,1-этилендиамина, следует, что указанное соединение имеет примерно в 11 раз большее средство по отношению к рецепторам Н2, чем циметидин й-метил-И -2-((2-(диметилаииI

Ф > Ф нометил) -4-тказолил)метилтио) этил-.й—

-циангуанидин имеет сродство к укаэанным рецепторам, превышающее примерно в 1,5 раза сродство циметидина.

Для первого из указанных соединений

К> в наномолярном растворе равна 87 по сравнению с .К и = 871 для циметидина, что соответствует относительной величине сродства, равной примерно 10:1.

Второй опыт по изучению блокирующей активности соединений по отношению к рецепторам Н проводится на отделенной слизистой оболочке желудка большой болотной лягушки (лягушкибыка).

Опыт проводили следующим образом.

Слизистую оболочку желудка лягушки-быка отделяли от мускулатуры жеЛудка и помещали между парой камер

Юссинга, изготовленных из луцита. Камеры заполняли раствором Рингера и стимулировали секрецию кислоты в результате добавления гистамина на серозную сторону слизистой оболочки при конечной концентрации .10 моль/л.

Количество кислоты автоматически титГоставитель С Кедик

Техред Л.Кикемезей Корректор И. Муска

Редактор A. Шишкина

Заказ 6289/57 Тираж 383 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Иосквар Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент", г. Ужгород„ ул. Проектная, 9 11 руется до рН 4,5. После установления устойчивого ответа на 10 моль/л гистамина вводят испытуемый антагонист на серозную сторону камеры и регистрируют максимальную степень ингибирования для каждой из концентраций антагониста Н, . Из соответствующей кривой зависимости от дозы получают значение ЭД,1для соответствующего соединения. Относительная активность каждого нового антагониста рассчитывается в результате деления значения ЭДбодля циметидина на Э

ЧО исследуемого соединения. При этом

И-метил-N -2-((1-(Лиметиламииоме-! тип)-4-тиазолил)метилтио1этил-2-митро-i,i-этендиамин обладает относительной активностью, равной 17,78 по сравнению с 1,0 для циметидина, Опыты in vivo по исследованию противосекреционного воздействия ис пытуемых лекарственных средств проводились с испольвованием желудочной фистулы собак при вагустной иннервации желудочной фистулы и вагустной денервации сумки Хейдентайна

Согласно этой методике устойчивая желудочная секреция вызывается внутривенным введением гистамина. Лекарственные средства, обладающие антисекреционным воздействием, подлежащие испытаниям, вводились либо внутривенно в течение 30-минутного промежутка времени, либо перорально за

75 мин до сбора желудочных секреций

84443 10 из фистулы, При этом найдено, что

N-метил-N -2-) $2-(диметиламинометил)

-4-тиазолил1метилтио этил-2-иитро-1,1-этендиамин является примерно в

6,5 раз более активным по сравнению с циметидином при введении внутривенно и примерно в 11 раз более активным при пероральном введении.

Укаэанные последними результаты

ip показывают, что N-метил-N -2-((2-(диметиламинометил)-4-тиазолил)метилтио)этил-2-нитро-1,1-этендиамин и другие соединения согласно изобретению при пероральном способе введеi5 ния поглощаются лучшие циметидина или любых других известных антагонистов Н, гистаминного типа. Указанное повышенное поглощение при пероральном способе введения подтверждается также относительно большей токсичностью (по сравнению с токсичностью при внутрнвенном введении) для предлагаемых соединений. Величины

ЛД 5 равны соответственно для И-метил-М -2-((2-(диметиламинометил)-4-тиазолил|метилтио71этил — 2-нитро — 1,1-этендиамина ЛД равны для мышей при внут. ривенном введении 265 мг/кг, для мышей при пероральном введении

1685 мг/кг, для крыс при внутривенном введении — свыше 300 мг/кг, для крыс при пероральном введении

1680 мг/кг, ЛД о для циметидина сост. ветственно равны 150; 2600; 106 и

5000 мг/кг.