Способ получения замещенных гуанидина

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ее А ТЕНТУ

Союз Советских

Социалнстнческнх

Республик

Зависимый от патента №вЂ”

Ч. Кл, С Oic 129/12

Заявлено 29.Х.1970 (№ 1496136/1651063!23-4) Приоритет 29.Х.1969, № 52891,69, Великобритания

Комитет по делан

УДК 547.495.9(088.8)

547.78 (088.8)

547.792 (088.8) Опубликовано 22. т .1973. Бюллетень № 22 изобретений н открытий прп Совете Мнннстров

СССР

Дата опубликования описания 6ХП.1973

Авторы изобретения Иностранцы

Джеймс Уайт Блэк, Грэм Джон Дюрант, Джон Келин Зммет и Чарон

Робин Гениеллин (Великобритания)

Заявитель Иностранная ф;1рма

«Смит Клайн энд Френч Лабораториз Лимитед» (Великобритания) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 3AMELIIEHHbIX ГУАНИДИНА

NRI

СН-5 — С

%1- -, 20

Изобретение относится к способу получения новых зах!ещеиных гуанидииа, обладающих биологической активностью.

Известен способ получения замешенных гуанидииа взаимодействием аминов с S-алкилОВыми эфирами соответстВенно зямеще11ной изотиомочевины.

Однако синтез новых соединений, которые обладали бы лучшими свойствами по сраВНению с известными в настоящее время не теряет своей актуальности.

Согласно изобретегнпо получают новые замешенные гуаииди общей формулы 1

1Юв NR,,С-(CIL,)„-яН- С яи; где Л образует с атомами углерода и азота диазольное, пиразольное, тиазольное или

1,2,4-триазольиое кольцо;

Х вЂ” водород, низший алкил, низший тиоалкил, яминоалкил;

Ь вЂ” по меньшей мере 1;

n — от2до5;

Ят — водород, низший алкил, арил, аралкил;

R2 — водород, метил, аралкил, аминогруппа;

Кт и R2 могут вместе с примыкающими атомами азота и углерода образовать пятичлеи1ое кольцо, причем, когда Л образует с атома 1и углерода и азота ими тазольиое кольцо, то R> и 14 не являются водородап, которые обладают лучшими сгойствами по

5 ср -.BHCH! ilo c:.1звест 1ыми.

Сог.зас11n I:Boñ рете 1гио соединения общей фора!у лы I по ту 1".Iот Взаимодеиствием аминов оощей формуль: II д,16-тС Н1) !» Н2

DNA где Л. Х, I! и 11 ит!еют указанные значе11ия, 15 c S-мети 70BbliIII эфира 1и изОтиОмО IPBHHbl оощей формулы III где Rl и R> име .от ук",çàííûå значения, и выделяют целевь1е продукты известными при25 емами. Взаимодействие соединен!!и ошцих формул II u III i..o I åò быть осушествлеио без растВорителя или В pастВОр1!тезях, таких кяк

ВОДЯ ИЛИ CIIИРТ.

Изобрете!Вис ил.7юстрируется, но не ограни30 «IIBBBTcsl п имерами. т 8тт28т

П р и I е р 1. Получение 3-(4(5) — пмидазолил)-пропилгуа;1идпна сульфата.

lбт5 г чистого 4(5)-(3-аминопронил)-имидазола добавля1ог и раствору 1),8 г S-метилтио ропия смльфата в 125 и.тг воды. Получен- 5 ный р2стВОP 1с;!пятilт о Ооратным холо/01. !Ьk!иком в течснсие 4 тгас, О«ля>Идя!От и затем подкисляют !Ипл!м альпы vl количеством сернои

После I .oIII! IITpHpoBBIl»sl go пебо7bшого объема добавляют этанол. 3То приводит к выделени!о твердого бесцветного вещества.

ЕГО ОтфИЛЬТ..ОВЫ»а!От ".ВЯ>КДЬт ПЕ-.ЕКРИСтаЛлизовь!на!от va во,".. Ого рас-;во Ja метанола, получают 16,11 .- чистого 3-(4(5) -н«1пдазолпл)т пропил гуял11ид1, ia сульшята с т. пл. 28: ——

290 С.

Найдено, о С 32,0; Н 5,7; N 26,1; 5 12.1.

СТН1з1т з Н 04

Вычислено, "о. C 31,7; Н 5 7; «т 26,4;

i.".; 1 20

ll р и м е р 2. Получение 2-(4(5)-н.;!!!Лазолил)-этилгуанидппа сульфата.

Paczi:oo 35,5 г гпстямина и 70т0 г S-метилтиоуропия сульфата в 300 .1!.г воды кипятят с обратным;;. т;юдилыпп ом в течение 6 час.

Сыро . продукт, выдел =».;:лй способом, описанным в примере 1, перекрпсталлизовыва;от из м;I: è.. алы!огo объе:,la воды, пот, 1а::от

70 7 г чисто.-о 2-(4(5)-имидaçîëèë,-этилгуанит дина сульфата с т. пл. 278 — 279 С.

Найдено, /p. С 28,5; Н 5,1; N 27,8; S 12,5.

Ci:Н!г!«4 Нз504.

П р и E р 3. Пол,чение 4-(4(5) -импдазолил)-бутил; уанидиИ сульфата.

Ряствтоо 1,61 г 4(5)-(4-яминобутт;) -имидя1 зо! a l; 1,61 г мет!!лтпоурония с Л1тс)татя в

20 i!т1, г Bo!LI I<..!.:!!Тят .: o : . B-.I; LI ..:«о, lo," II;! III!т)!)о ih. ;T, в .i lo Ia.l!!!11! способом, опи.;-.!II ым в примере 1, .-перекрнс- 40 таллнзовывяк1т пз водного раствора этяноля

:"

- - - . (5) -имидязо ли a l-ov !2.1гмя!1ид1тня смысль !1ата с т. пл. i l — 3,3 лонсепие) .

Найдено, %. С 34,7; Н 6,3; N 24.8; ."-. 11,2. 45

С,Н,,Хз Нз80..

В:тч;!слс! ", /о. С 34,4; Н 6,1; М 25,-; В 11,5.

Пример 4. Получение Г,NI -димстил-л"-3(4(5)-имидазолил)-пропилгуяп1!дина дпг 1дрохлорнда. 50

A. Раствор 2,5 г 4 (5) - (3-аминопропил) -их!1!дазоля и 4,84 г N<,N S-триметилизотиомочевпны гидройодндя в 30 лл воды кипятят с ооратным холодильнико,; в течение 48 час. Путем упаривания и перекристаллизяцип из смеси изопропилового спирта и гексяна получают 1,52 г гидройодида с т. пл. 168 †)70 С.

Продукт растворяют в всде, сбрабатыва1от астВОром пиквиновой кислоты В этанОле и полутlяlот 1,06 г д1!пикр2т2 с т. Пл. 1 то — 50

179 С.

Найдено, /o I С 38,5; Н 3,7; N 23,4, СрНггтттт!з 2СзНзМзОгВычислено, "/о.! С 38,6; Н 3,6; N 23,6.

Б. Раствор 3,25 N,S-диметил-М -(3/4 (5) - i)5

4

ИтМ1тдаЗОЛИЛ (-ПрОПИЛ)-ИЗОтИОМОЧЕЗИНЫ дИГИдройод! да (пример 4,A) и 6 !гтл 25сг -ного водного раствора метилампна нагревают в автоклаве при температуре !00" С в rå. »e!IIIe

17 LQc. После упа,иВания досуха осадск пеосводят в основа!:ис с помощью водного Dacтвора кярбоната салиrl I! c -ioaa упяривают дос1«а. Сухой остаток экстрагируют 1 зопроппловы» спиртом, а остаток, полученный из этих экстрактов, превращают в пикрат. Путем последу о.цей перекрпсталлизации из 321!оля

1,8 г пикрата с т. пл. 174 — 176 С и еврашают в 0,5 г гидрохлорида с помощью* сî Iяl îè кпслотьп Переквистяллизация из этяпола объединенных Оот язцов из обои:: синтезов

-!ге г 0 67 г чн.-то-"; "! N дпт1ет.!л-,,"- „ 4 15)II i. Is p a a O:i II . i 1- п р о; и I i 1 a I; »:I! I I; B да с т. пл. 230 — 231 С.

Найденот %. С 40,1; Н 7т0; . 25т9; Сl 26,5.

С.НггХз- 2HCl.

Вычисленот ою. С 40,3; Н 7,1; N 26,1; Cl 26,4.

П р и м ер 5. Получение N-метил-N -3 4(5)I .I èäa."oëèë/-пропил1-гуанидина г;!дрoi;одида.

Раствор 2,5 г 4(5)-(З-аминопроп1.".) -Импдазола и 4,64 г NI,S-диметилизотио!мо ":вины гидроГодпда в 50 лг,г этанола кипятят с обпатПЫМ ХОЛОЛИЛЫтИКОМ В тЕЧЕ:1ИЕ 18 ЧаС. ПОСЛЕ уп2ривания и перекристаллизац-и! ..i3 смсси изопропплового спирта и эфира пoë;.»!пот

2,0 г Х-мети".-N -)3-/4 (5) -и .;Ièäaço.i»ë, -пропил)-гуяяиди1:а гидрoйодпда с т. ".". 169—

),Io

)-)яй! !ено с, ; C,3),3: H 5 4; N 2? 4: J 4) 1.

Сзн!5хз HJ.

Вь; шслепо,",з. С 31.1; Н 5т2; N 2?,7; J ).

Пример б. Пол. »eiil Х-бе!!з::л-., - ;,, 4 5 - l, ë! 1:;, " ."-, O, I! i /- п р он ил - г т а т11т " т! т а т т- гт тт, О«„1O т И Да

"=. Тво:.; 2,0 г 4(5) (3-а !Ииопроп..i;! l-.",;!.;.азол" т. 4т9 г «1-бст:зи"-S-метилизэтиn;,lo÷o»ç.":"!û гндпойсд да в 60 г!.г воды кипятя": с сбрятт ш ., «оло,-l ëüíèêîì г, течение 17 час.

После упя-.пвания и г оследу ошего добявл=нггя пикви Овсп к ;1сло "bI полмчают 6 ; г г.;*

:;;.!липа ",нпикрата с т. пл. 167 — 169 С пз с.,!еси этяпола, воды и диметилфop. !a,i;:;Ia.

11айде:o, /о: С 43Л; Н Зт5; l 21,2.

С,,H„.N;, 2C:-,Нз)«!.з-О,.

Вычислено, ": С !3,6; Н 3,5; М 21т5.

Обработка соляной кислотой с пес".oëó!oи!ей перекристяллпзаш ей из смеси этанола и эфивя дает М-бензил-М -)3-/4 (5) -и. !и- я,"-.o,лпл гропил;-гуа!гидин дигидрохлорид с т. пл, 201,5 — 203 С.

Найдено, /p. С 51,1; Н 6,5; N 21,5; Cl 2 .6.

С!.!Н!зХз 2НС!.

Вычислепот /з С 50,9; H 6,4; Х 21,2; С!?1.5, П р и:! е р 7. Получение Х-,",?т4(5) -и .!è» -я,олил/-этил,-Х - (3-, 4(5) - импдазолил/-и .Опил)гуанпдина трималеата. От97 г безвод;того к"".р бонатз. калия постепенно „обавл «от в 5.5 а взболтанного водного паствора S- етчл-)(2-/4 (5) -имидазолил/-этлл)-изотиомочевины дигидройодида и 1,53 г 4(5)-(3-ами»опроппл) имндазола. Полученный раствор кипятят с об382280 ратным холодильником в течение 5 «ас, добавляют 1,5 г карбон ата калия и раствор упаривают при пониженном давлении. Сухой остаток экстрагируют изопропиловым спиртом, а концентрат экстратов обрабатывают

4,36 г малеиновой кислоты в изопропиловом спирте. Перекристаллизацией из этанола получают 1,75 г N-(2-/4 (5) -имидазолил/-этил)N -(3-/4(5) -имидазолил/-пропил)-гуанидин трималеат с т. пл. 136 — 138 С.

Найдено, /о. С 47,0; Н 5,1; N 16,2.

Сг2Н2оХг ЗС1Н404.

Вычислено, %. С 47,3; Н 5,1; N 16,1.

Пример 8. Получение N-амино-N -(3/4 (5) -имидазолил/-пропил)-гуанидина гидройодида.

Раствор 2,13 г 4(5)-(3-аминопропил)-имидазола и 3,97 г S-метилизотиосемикарбазида гидройодида в 20 мл воды кипятят с обратным холодильником в течение 17 «ас. После упаривания с последующей перекристаллизацией из абсолютного спирта получают 0,73 г

N-амино-N - (3-/4(5) -имидазолил/ - пропил)гуанидина гидройодида с т. пл. 184 — 187 С.

Дополнительное количество продукта (0,31 г) с т. пл. 182 — 185 С извлекают из фильтрата.

Найдено, /о. С 27,3; Н 5,0; N 26,1.

CgH(4Ng HJ.

Вычислено, /о. С 27,1; Н 4,9; N 27,1.

Пример 9. Получение 3-(2-имидазолил)пропилгуанидина сульфата.

А. Смесь 10,32 г 1-бензил-2-(2-карбэтоксиэтил)-имидазола, 15 мл метанола и 15 мл жидкого аммиака нагревают в автоклаве при температуре 120 С в течение 24 час. При упаривании получают 9,35 г зеленого твердого вещества, которое растворяют в этаноле и хроматографируют на колонке с окисью алюминия (рН 9, активность 1 по шкале Брокмана). Путем элюирования с последующим концентрированием и перекристаллизацией из смеси этилацетата и эфира (60 — 80 ) получают 7,4 г 1-бензил-2- (2-карбоксамидоэтил)имидазола с т. пл 135 — 136 С.

Найдено о/О С 68,1; Н 6,7; N 18,4.

СгзНгЛзО

Вычислено, /О. С 68,1; Н 6,6; N 18,3.

Б. 5,9 г амида, растворенного в тетрагидрофуране, восстанавливают дибораном, полученным из 1 моль борогидрида натрия в

300 лил (0,3 моль) диглима и 65 г (0,46 моль) эфирата трехфтористого бора. Полученный чистый раствор кипятят с обратным холодильником в течение 17 час, добавляют избыток концентрированной соляной кислоты и полученный раствор кипятят с обратным холодильником в течение 2 «ас. После упаривания добавляют избыток 10 н. раствора гидроокчси натрия и экстрагируют хлороформом, шесть раз по 50 мл. Соединенные органические экстракты сушат над сульфатом натрия, упаривают и остаток обрабатывают 12,4 г пикриновой кислоты в нитрометане с последующей перекристаллизацией из водного раствора этанола. Получают 11,6 г 1-бензил-2-(310

65 аминопропил) -имидазола дипикрата с т. пл.

165 — 167 С.

Найдено, . .С 45,0; Н 3,4; N 18,5.

СгзНгг1 1з 2СзНзХзО7.

Вычислено, /о. С 44,6; Н 3,4; К 18,7.

В. Пикрат превращают в 2,85 г гидрохлорида с помощью соляной кислоты. Затем растворяют в жидком аммиаке и обрабатывают небольшими порциями натрия (общее количество 1 г) до образования ровного голубого цвета. Далее добавляют 1,65 г хлорида аммония и избыток аммиака удаляют выпариванием, обрабатывают раствор 1,0 г карбоната натрия в 12 мл воды и раствор снова упаривают при пониженном давлении. Остаток экстрагируют горячим этанолом и концентрируют.

Упаренные экстракты обрабатывают водным раствором 4,6 г пикриновой кислоты и при охлаждении получают 4,5 г 2-(3-аминопропил)-имидазола дипикрата с т. пл. 207—

209 С.

Найдено, о/О. С 374; Н 26; N 21,8.

С6Н г га з. 2СзНзМзОг.

Вычислено, /О. С 37,1; Н 2,9; N 21,6.

После обработки пикрата соляной кислотой и последующей перекристаллизации продукта из смеси изопропилового спирта, этанола и эфира получают 1,6 г 2-(3-аминопропил)-имидазола дигидрохлорида в виде гигроскопичного твердого вещества с т. пл. 148 — 150 С.

Найдено, /о. .С 36,4; Н 6,6; N 21,2; Cl 35,8, СзНгг1Чз 2НС1.

Вычислено, : С 36 6; Н 6 6; N 20 9;

С! 356, Г. Раствор 2- (3-аминопропил) -имидазола, полученный из 0,9 г его дигидрохлорида с помощью ионообмен ной смолы Амберлит

IRA-401 (ОН ) и 1,26 г S-метилтиурония сульфата в 20 мл воды кипятят с обратным холодильником в течение 18 «ас. Продукт, выделенный способом, описанным в примере 1, перекристаллизовывают из водного раствора этанола и получают 0,74 г 3-(2-имидазолил) -пропилгуанидина сульфата моногидрата с т. пл. 260 — 262 С.

Найдено, /о. С 29,7; Н 6,24; N 24,6; S 11,2.

СгНгвХз. HgSOg H O.

Вычислено, /о. С 29,7; Н 6,05; N 24,7;

S 1 1,3.

Пример 10. Получение 4-(2-имидазолил)бутилгуанидина дигидрохлорида.

A. Раствор 5,2 Г 1-бензил-2-(2-карбэтоксиэтил) -имидазола в 150 м г сухого эфира по каплям добавляют во взболтанную суспензию

1,0 г литийалюминийгидрида в 150 мл сухого эфира так, чтобы эфир кипел. Суспензию кипятят с обратным холодильником в течение

2 час. после чего охлаждают, добавляя последовательно 1 м.г воды, 1 мл 15О/о-ной гидроокиси натрия и 3 мл воды. После кипячения с обратным холодильником в течение 0,5 «ас и отфильтровывания нерастворимого твердого остатка экстрагируют горячим метанолом три раза по 100 м.г. Соединенные органические экстракты упаривают при пониженном давлении и остаток растворяют в 2 н. соляной кислоте. После экстрагирования хлороформом раствор превращают в основание с помощью твердого карбоната калия. Хлороформенные экстракты из основного раствора высушивают над сульфатом натрия и упаривают при понихкеггном давлении. Получают 4,6 г l-бензил-2. (3-оксипропил) -имидазола в виде бесцветной вязкой жидкости. Раствор 4,4 г карбинола в

40 м г бензина добавляют в 20 мл тионилхлорида при кипении реакционной смеси. После окончания добавляют 4 капли воды и смесь кипятят с обратным холодильником в течение

0,5 час. После упаривания и последующего добавления циклогексана получают твердое вещество желтого цвета. Перекристаллизация из смеси этанола и эфира дает 4,1 г 1-бензил2- (3-хлорпропил) -имидазола гидрохлорида с т. пл. 162 — 164 С.

Найдено, %: С 57,9; Н 6,2; N 10,3; Сl 26,2.

СгзНгзС!М2 НС1.

Вычислено, %: С 576; Н 60; N 103;

Cl 26,2.

Б. 2,7 г 1-бензил-2-(3-хлорпропил)-имидазола гидрохлорида добавляют во взболтанную суспензию 2,43 г безводного цианида натрия в сухом диметилсульфоксиде при температуре

30 — 45 С. Спустя 3 час смесь разбавляют

75 мл дихлорметана и затем промывают водой, четыре раза по 50 мл. Органические экстракты сушат н ад сульфатом магния, упаривают, остаток растворяют в этаноле и обрабатывают водным раствором пикриновой кислоты. Полученный пикрат перекристаллизовывают из воды и получают 2,64 г 1-бензил-2-(3цианопропил) -имидазола пикрата с т. пл.

100 †1 С.

Найдено, %: С 53,0; Н 4,2; N 18,5.

Сг4НгзХз 2СзНзМз07.

Вычислено, %. С 52,9; Н 4,0; N 18,5.

После обработки 1,14 г пикрата соляной кислотой и последующей перекристаллизации из смеси этанола и эфира получают 0,45 г 1бензил-2-(3-цианопропил)-имидазола гидрохлорида с т. пл. 159 — 161 С.

Найдено, %: С 64,1; Н 6,2; N 16,1; Сl 13,8.

Сг Нгз1 з НС1.

Вычислено, %: С 64,2; Н 6,2; N 16,1; Cl 13,6.

В. 1-Бензил-2- (3-цианопропил) - имидазол, полученный из 2,6 г гидрохлорида с помощью иочообменной смолы Амберлит 1КА-401 (ОН вЂ” ), растворяют в метаноле, насыщенном

65 мл аммиака.

Далее ведут гидрирование при температуре

180 С и давлении 140 атм водорода в течение

4 час в присутствии 1 г никеля.

После фильтрирования и упаривания продукт превращают в пикрат. Прекристаллизацией из смеси изопропанола и воды получают

2,9 г 1-бензил-2- (4-аминобутил) -имидазола дипикрата с т. пл. 167 — 169 С.

Найдено, %: С 45,7; Н 3,8; N 18,3.

Сг4Н зХз 2СзНзИзОг.

Вычислено, %: С 45,4; Н 3,7; N 18,3, 5

8

Г. 15,0 г 1-бензил-2-(4-аминобутил)-имидазола дипикрата превращают в его дигидрохлорид. Затем вводят в реакцию натрий с жидким аммиаком согласно способу, описанному .в примере 9. Продукт выделяют в виде пикрата. Перекристаллизацией из водного раствора этанола получают 8,3 г 2-(4аминобутил) -имидазола дипикрата с т. пл.

194 в 195 С.

Найдено %: С 38,5; Н 3,3; N 20,8.

СгН зХз. 2СзНзКзОг.

Вычислено, %: С 38,2; Н 3,2; N 21,1.

Обработав 8,7 Г пикрата соляной кислотой после перекристаллизации из смеси изопропанола, этанола и эфира получают 2,24 г 2-(4аминобутил)-имидазола дигндрохлорида в виде гигроскопичного твердого вещества с т. пл.

229 †2 С.

Найдено, %: С 39,9; Н 7,3; N 19,5; Cl 33,1.

СгНгзЯз 2НС1, Вычислено, %: С 396; Н 71; N 197;

Сl 33,4.

Д. Раствор 1,12 г 2-(4-аминобутил)-имидазола, полученный из его дигидрохлорида .с помощью ионообменной смолы Амберлит

IRA-401 (ОН вЂ” ) и 0,78 г S-метилтиоурония сульфата в воде кипятят с обратным холодильником в течение 60 час. Продукт реакции получают в виде 1,31 г дипикрата с т. пл.

227 — 228 С (из водного раствора нитрометана).

Найдено, %: С 37,6; Н 3,2; N 23,9.

СзНгзИз 2СзНзКзОг.

Вычислено, %: С 37,6; Н 3,3; N 24,1.

Обработав пикрат соляной кислотой и перекристаллизовав его из смеси изопропанола и эфира, получают 0,87 г 4-(2-имидазолил)бутилгуанидина дигидрохлорида с т. пл. 189—

191 С, Найдено, %: С 38,1; Н 6,7; N 27,3; Cl 28,1.

СзНг„И,-. 2НС1.

Вычислено, %: С 37,8; Н 6,7; N 27,6; Cl 27,9, Пример 11. Получение 3-(1-метил-4-имидазолил) -пропилгуанидина дималеата.

А. Смесь 16 г 4(5)-(3-аминопропил)-имидазола и 30 мл уксусного ангидрида нагревают с обратным холодильником в течение 1 час.

После охлаждения добавляют 60 мл воды и раствор упаривают досуха при пониженном давлении. Затем в оставшееся масло добавляют еще 60 мл. воды и смесь выпаривают досуха.

Получают N-ацетильное производное в виде масла, которое Hp. подвергают дополнительной очистке. Затем во .взболтанный раствор полученного сырого масла в 10%-ном водном растворе 100 мл гидроокиси натрия по каплям добавляют 7,6 мл диметилсульфата при температуре 20 — 30 С. После этого добавляют дополнительные количества гидроокиси, натрия (100 мл) и диметилсульфата (7,6 мл) и нагревают раствор в течение

45 мин на паровой ванне. После охлаждения раствор сушат над сульфатом натрия, экстрагируют хлороформом (9X100 мл) и хло382280

9 роформенные экстракты упаривают досуха.

Остаток растворяют в 30 мл 6 н. соляной кислоты и раствор кипятят с ооратным холодильником в течение ночи.

После упаривания досуха получают маслообразный гидрохлорид, который растворяют в воде, и добавлением, этанольного раствора пикриновой кислоты превращают в пикрат.

33,3 г полученного сырого пикрата трижды перекристаллизовывают из смеси этанола с водой и получают 16,4 г чистого дипикрата с т. пл. 190 †1" С. Аналитический чистый образец имеет т. пл. 194 — 196 .

Найдено, /о. С 38,4; Н 3,2; N 21,2, С7Н зИз. 2Ct;HqNqOq.

Вычислено, о/о. С 38,2; Н 3,2; Х 21,1.

Из дипикрага действием соляной кислоты получают 4,8 г 1-метил-4- (3-аминопропил)— имидазола дигндрохлорида с т. пл. 254—

256 С. Перекристаллизацией дигидрохлорида из смеси метанола и эфира получают чистый образец с т. пл. 258 — 259 С.

Найдено о/о. С 39,9; Н 7,4; N 20,1; CI 33,6.

С7И зГ4 2HCI

Вычислено, /о . .С 39,6; Н 7,1; N 19,8;

CI 33,4.

Б. Водный раствор 2,43 г S-метилтиоуроння сульфата дооавляют в раствор, полученный из 3,7 г амина дигидрохлорида и 1,4 г гидроксида натрия в воде. Полученный раствор кипятят с обратным холодильником в течение

17 час. После упаривания, подкислення разбавленной серной кислотой получают сырой гуанидин сульфат, который обрабатывают этанольным раствором пикриновой кислотой.

Полученный пнкрат перекристаллизовывают из смеси метанола, диметилформамида и воды и получают 6,1 г чистого дипикрата с т. пл.

206 — 208 С.

Найдено, о/о. С 37,8; Н 3,1; N 24,0.

С8Н);Ь4 2Ct;HgN;,Îó.

Вычислено, %. С 37,6; Н 3,3; N 24,1.

Обработав продукт соляной кислотой, получают гидрохлорид, который превращают в свободное основание с помощью водного раствора карбоната калия и последующего упаривания досуха.

Этанольные экстракты основания обрабатывают малеиновой кислотой,в этаноле и эфиром. Получают соответствующий малеат.

Последующая перекристаллизация из смеси этанола и эфира дает 1,7 г 3-(1-метил-4-имидазолил)-пропилгуанидина дималеата с т. пл.

146 †1 С.

Найдено, /о .. С 45,9; Н 5,6; N 5,4.

С НдМ,-2 4С.H О;.

Вычислено, !tt. С 46,0; Н 5,4; Х 15,3

Пример !2. Получение 2-(1-метил-4-пмидазолил) -этилгуалидина сульфата.

Водный раствор 2.1 г S-метилтиоурония сульфата добавляют к раствору. приготовленному из 3,0 г 1-метил-4-(2-аминоэтил)-имидазола дигидрохлорида и 1,21 г гидроокиси натрия в воде.

З0

Ьо

Полученный раствор кипятят с обратным холодильником в течение 17 час. Продукт, выделенный описанным в примере 1 способом, перекрнсталлпзовывают из водного этанола.

Получают 2,8 г чистого 2-(1-метил-4-имндазолил)-этнлгуанидина сульфата с т. пл. 280—

282 С.

Найдено, % . С 31.8; Н 5,8; N26,,2: :S 11,9.

С7Нд ;,. Н ЯО .

Вычислено. % С 31.7; Н 5,7; iN 26,4: S !2,1.

П р и м е и l3, Получение 3-(2-метил-4(5)нмидазолнл)-пропилгуанидина дигидрохлорида.

A. Горячий раствор 31,0 г 1-бром-5-фталнмидопентан-2-она в 500 .чл сухого этано IB ti !

00 л л днметилформамида добавляют в течение 3 час к раствору, приготовленному tn

28,9 " ацетамида гидрохлорида и 6,9 г этнIBTB натрия в 800 мл сухого этанола. Смесь кипятят с обратным холодильником в течение

2 час и затем охлаждают. После отфильтровывания и упаривания при пониженном давлении остаток растворяют в этаноле и подкпсляют раствором соляной кислоты в этаноле.

Раствор отфильтровывают, упарнвают и тщательно разбавляют этилацетатом. Полученное твердое вещество перекристаллизовывают из смеси этанола и этилацетата н получают 2-метил - 4-(5)-(3-фталимидопропил)имидазол гидрохлорид с т. пл. 216 — 217 С.

Аналитически чистый образец с т. пл. 234—

236 С получают дальнейшей перекрнсталлизацией.

Найдено, /о. С 59.2; Н 5,5; N 14,0; Сl 11,5.

С15Н,:К О НСI °

Вычислено, /о. С 58,9; Н 5,3; Х 13,7; Cl 11,6.

При добавлении водного раствора карбоната калия пол чают основание с т. пл. 157—

159 .

Найдено, /о. С 66,7; Н 5,8; М 15,8.

С! 5Н 15М302.

Вычислено, оо: С 66.9; Н 5.6; Х 156.

Гидролизом 4,95 г 2-метил-4(5) -(3-фталимидопропил)-имидазола 5 н. соляной кислотой получают 2.96 г 2-метил-4(5) -(3-аминопропил) -имидазола дпгидрохлорида с т. пл.

188 — 192 С. Аналитически чистый образец. полученный путем перекристаллизации нз смеси этанола и эфира. имеет т. пл. 193—

195 С.

Найдено, С 39,8; Н 7,2; N 19,6; Cl 33,8.

С Н,зКз 2НСI.

Вычислено, "/о С 39,6. Н 71 3т 198; Cl 336

Б. Водный раствор 1,18 г S-метилтиоурония сульфата добавляют к раствору, приготовленному из амина дигидрохлорида и 0,68 г гидроокиси натрия в воде.

Полученный раствор кипятят с обратным холодильником в течение 17 час, упаривают и оста гок обрабатывают изоытком пикриновой кисло:ы в этаноле. Полученный пикрат перекристаллизовывают из смеси этанола, воды и диметилформамида и получают 4 г чистого

382280

ll

3-(2-метил-4 (5) -имидазолил) - пропилгуанидина дипикрата с т. пл. 213 — 216 С.

Найдено, /о. С 37,7; Н 3,2; N 23,8.

СзН з1 4 2СбНзЫз07.

Вычислено, о/о. .С 37,6; Н 3,3; N 24,1.

Обработав пикрат соляной кислотой обычным путем, получают 3-(2-метил-4 (5) -имидазолил)-пропилгуанидин дигидрохлорид с т. пл.

190 †1 С.

Найдено, о/о. С 37,9; Н 6,9; N 27,8; Cl 28,2.

СзНдМз 2НС1.

Вычислено, : С 37,8; Н 6,7; N 27,6; Сl 27,9.

Пример 14. Получение 2-(3-(1,2,4-триазолил) )-этилгуанидина сульфата.

Раствор 3-(2-аминоэтил)-1,2,4-триазола, полученного из 2,0 г 3-(2-аминоэтил)-1,2,4-триазола дигидрохлорида и 0,51 г натрия в этаноле, и 1,6 г S-метилтиоурония сульфата в

50 мл воды кипятят с обратным холодильником в течение 2,5 час. Сырой продукт перекристаллизовывают из водного раствора изопропанола, получают 0,94 г 2-(3-(1,2,4-триазолил) )-этилгуанидина сульфата моногидрата с т. пл. 125 — 127 С.

Найдено, /о. С 22,8; Н 5,1; N 31,1; $12,1.

CgH>oNa Нг$04. НзО.

Вычислено, /о. С 22,2; Н 5,2; N 31,1; S 11,9.

Пример 15. Получение 3- (2-пиридил)пропилгуанидина сульфата.

А. 2- (2-Цианоэтил) -пиридин восстанавливают литийалюминийгидридом в эфире обычным путем и получают 2-(3-аминопропил)-пиридин дигидрохлорид с т. пл. 175 — 177 С.

Найдено, /о.. С 46,2; Н 6,9; N 13,4; Cl 34,1.

CeHs4Nz. 2НС1.

Вычислено, о/о.. С 45,9; Н 6,8; N 13,4; Cl 33,9.

Б. Раствор 2,72 г 2-(3-аминопропил)-пиридина 2,78 г S-метилтиуронийсульфата в 40 мл воды кипятят с обратным холодильником в течение 28 час. Продукт, отделенный способом, описанным в примере 1, перекристаллизовывают из метанола и получают 2,1 г 3-(2пиридил)-пропилгуанидина сульфата с т. пл.

185 †1 С.

Найдено, о/о. С 39,0; Н 5,8; N 20,4; S 11,7.

CgH>4N4 Нз$04

Вычислено, о/о. С 39,1; Н 5,8; N 20,8; $11,6.

Пример 16. Получение 2-(2-пиридил)этилгуанидина,сульфата.

Раствор 10,0 г 2(2-аминоэтил) -пиридина и

11,39 г S-метилтиоуронийсульфата в 30 мл воды кипятят с обратным холодильником в течение 2 час. Сырой продукт, выделенный способом, описанным в примере 1, перекристаллизовывают,из воды и получают 10,63 г 2-(2пиридил)-этилгуанидина сульфата с т. пл.

264,5 — 266 С.

Найдено, /о. С 36,4; Н 5,5; N 21,4; S 12,3.

СзНыХ4 Нз$04

Вычислено, /о. С 36,6; Н 5,4; N 21,8; S 12,2.

Пример 17. Получение 3- (3-пиразолил)пропилгуанидина полусульфата.

А. 43 г хлорида алюминия добавляют во взболтанный раствор 36,2 г 4-фталимидобутирила хлорида в 400 лл 1,1,2,2-тетрахлорэтана, 12 предварительно насыщенный ацетиленом.

Ацетилен барботируют через раствор в течение ночи при взбалтывании. Затем реакционную смесь разлагают 300 г льда.

5 Органический слой отделяют, а водный слой экстрагируют 1,1,2,2-тетрахлорэтаном, три раза по 100 мл. Объединенный органический экстракт высушивают над сульфатом натрия и упаривают. Оставшееся твердое вещество

10 перекристаллизовывают из гексана и получают 10,5 г 1-хлор-6-фталимидогекс-1-еп-3-она с т. пл. 92 С.

Это соединение немедленно вводят в реакцию с 19,2 г гидразингидрата при температу15 ре 95 С в течение 10 л4ик, После упаривапия остаток экстрагируют эфиром в аппарате

Сокслета в течение 3 дней. В результате упаривания эфирного экстракта получают 4,84 г

3- (3-аминопропил) -пиразола.

20 Дипикрат имеет т. пл. 194 (из нитрометана) .

Найдено, /о: С 37,3; Н 2,9; У, 21,6.

СзН»Мз 2СзНз1 1з07.

Вычислено, /О. С 37,1; Н 2,9; N 21,6.

25 Б. Хорошо перемешанную смесь 4,7 г 3(3аминопропил) -пиразола и 4,9 г $-метилтиоуронийсульфата сплавляют при температуре

140 С в течение 1 час. После охлаждения добавляют метанол и профильтрованный мета30 нольный раствор разбавляют этанолом.

Полученное твердое вещество перекристаллизовывают из смеси метанола и этанола.

Получают 1,68 г 3- (3-пиразолил) -пропилгуанидина полусульфата с т. пл. 210 С.

35 Найдено, /р. С 38,6; Н 6,7; N 32,1; S 7,5.

CqHi Ns. 0,5Нз$04.

Вычислено, /о. С 38,9; Н 6,5; N 32,4; S 7,1.

Пример 18. Получение 3-(2-тиазолил)пропилгуанидина полусульфата.

40 А. Смесь 15Я г 3-фталимидоэтилбутирамида и 19,7 г бромацетальдегида диэтилацеталя нагревают до 100 С при перемешивании в течение 2 час. Твердую массу экстрагируют горячим этанолом, экстракты обрабатывают

45 древесным углем и отфильтровывают. При охлаждении выпадают кристаллы соли. Их растворяют в 50 мл воды, раствор промывают

25 мл эфира и разбавляют водным раствором ацетата натрия до рН 6. Желтовато-коричне50 вое твердое вещество, выделяющееся при этом, собирают, промывают водой и получают

5,2 г 3- (2-тиазолил) -пропиофталимида гидробромида с т. пл. 67 — 70 С.

Найдено, /р. С 47,7; Н 3,6; N 7,9; S 9,0.

55 С 4Н зМзОз$ НВг.

Вычислено, о/О. С 47,6; Н 3,7; N 7,9; S 9,1.

5,0 г фталимидопроизводного растворяют в

50 мл этанола, добавляют 2 44л гидразингидрата и раствор кипятят с обратным холодиль60 ником в течение 2 час. Растворитель удаляют при пониженном давлении, а остаток растворяют в 30,ял концентрированной соляной кислоты и кипятят с обратным холодильником в течение 1 час. После охлаждения фтал65 гидразид удаляют фильтрованием и фнльтрат

382280

13 упаривают досуха. Остаток перекристаллизовывают из смеси метанола и эфира. Получают 2,3 г 3-(2-тиазолил)-пропиламина дигнлрохлорида с т. пл. 160 — 165 С.

Найдено, %: С 33,7; Н 5,7; N 13,1; S !4,7:

С1 32,9.

СсН1ОХг$2НС1.

Вычислено, %: С 33,5; Н 5,6; U! 13,0; $14,9;

С1 33,0.

Б. 2,7 г 3-(тиазолил) -пропиламина, полученного из амина дигидрохлорила реакцией с водным раствором гидроокиси натрия и экстрагированием этилацетатом, тщательно смешивают с 5,3 г тонкорастертого S-метилтиоуронийсульфата и смесь нагревают прн температуре 140 — 150 С в течение 1 час. После охлаждения массу экстрагируют горячим этанолом в несколько приемов и объединенные экстракты разбавляют эфиром.

Выпавший бесцветный твердый осадок перекристаллизовывают из водного раствора этанола и получают 0,35 г 3-(2-тиазолил)пропилгуанидина полусульфата с т. пл. 160—

163 С.

Найдено, %: С 35,8; Н 5,8; U 23,9; S 20,7.

СуН % 0,5Нг$04.

Вычислено, %: С 36,0; Н 5,6; U 24,0; $20.6.

Пример 19. Получение 2-(3-тиазолил)этилгуанидина полусульфата.

Тщательно приготовленную смесь 4,5 г 2-(2аминоэтил) -тиазола и 9,8 г S-метнлтиоуронийсульфата нагревают до 140 — 150 С в течение 1 час. Экстракцией этанолом и охлаждечием получают 3,8 г сырого продукта с т. пл.

130 †1 С. Путем перекристаллизацин пз этанола получают 2-(2-тиазоли7)-этилгуанндин полусульфат с т. пл. 143 †1 С.

Найдено, %: С 32,7; Н 5,0; iU 25,5; S 21,8.

C.„ÍioU! 0,5NgSO<.

Вычислено, %: С 32,9; Н 5,1; М 25,6; S 21,9.

40

П р и м ер 20. Получение 5-(4(5)-имилазолил)-пентнлгуанилнна сульфата.

А. Смесь 60,0 г 1-бром-7-флаимилогсп7ан-2она и 360 и,г формамида нагревают до 180—

185 С в течение 2 час. Затем удаляют изоыток формамндэ. отгонкой при пониженном давлении, осалок подвергают гилролизу при кипячении с обратным холодильником с 1.8 л

5 н. соляной кислотой в течение 18 час. После охлаждения до 0 С и отфильтровывания (для удаления фталевой кислоты) фильтрат упаривают при пониженном давлении и остаток экстрагируют горячим этанолом и снова упаривают. Оставшийся .гидрохлорид амина превращают в свооодное основание пропус45

55 канием через амберлитовую ионообменную смолу IRA-401 (ОН вЂ” ) и элюированием метанолом. Полученное основание превращают в рекристаллизации из воды. Получают 55 г

4(5)-аминопентилимилазола дипикрата с т. пл.

209 †2 С. Аналитический чистый образец имеет т. пл. 210 †2 С (из нитрометана). пикрат действием 825 г пикриновой кислоты. 60 в воде. Пикрат подвергают неоднократной пе14

Найдено. %: С 39,2; Н 3,3; К 20,3.

СвН .- з 2С НзХ.-;Оу

Вычислено, %: С 39,3; Н 3,5; . 20,69.

Ппкрат обраоатывают соляной кислотой и получают 24,6 г лпгидрохлорндамина, который превращают в 15,3 г 4(5)-(5-амннопентнл)-нмпдазола с т. пл. 45 — 48 С пропусканием через ионообменную смолу амберлит

I RA-401 (ОН вЂ” ) .

Б. Раствор 1,53 " 4 (5) - (5-амннопентил)нмпдазола и 1,39 г S-мети.7тноуронпйсу,7ьфата в 10 лл волы кипятят с обратным холодильником в течение 3 час. Продукт, выделенный способом, описанным в примере 1, перекристаллпзовывэ;от нз волного эта lола, получают 2,0 г 5(4(5)-имилазолнл)-пентнлгуаннлнна сульфата с т. пл. 278 — 280 С.

Найдено. % .. С 38,1; Н 7,0; . 22,3.

СН)-,, Ó; I SO!. 0,5Ñ I;OH.

Вычислено, %. С 38,0; Н 7,0; Х 22.2.

Пример 21. Получение 2-(3-!4 (5) -имилазо.7и.7/)-пропнламнннмилазолина днгнлрохлорила.

Смесь 2.5 г 4 (5) - (3-аминопропил) -имндазола, 4.3 г 2-метнлтионмнлазолина сульфата и

20 л.г 1 н. раствора гнлроокнси натрия нагревают с обратным холодильником в течение

66 час. Пролукг ре".êã è превращают в 1,7 г пнкрата. его т. пл. 246 — 250 С (нз смеси этанола и днметнлформамида).

Найдено, %: С 39.0; Н 3,2; Х 23,4.

С9Н ;, 2СоНзк зО-,.

Вычислено. %. С 38,7; Н 3.3; N 23,7.

При обработке 1.2 г пикрата соляной «нслотой получают 0,53 г лнхлоргнлрата 2-(3/4(5)- нмнлазолил, -пропн7амин) - имнлазолина с т. пл. 130 — 134- С.

Найдено, %. .С 38,2; Н 6,6; Х 24,4; Сl 24,6.

СОН,- „-. 2НС1.

Вычислено, %. С 38,0; Н 6,7; Х 24,6;

Сl 25,0.

Прс смет изобретения

Способ получения замешенных гуа нилина обшей формулы где А ооразует вместе с атомами углерода и азота нмилазольное, пиразольное, тназольil0e или 1,2.4-трнэзольное кольцо;

Х вЂ” волорол. низший алкнл, низший тноалкн7 нлн аминоалкн7:

b — целое число ) 1; и — целое число от 2 ло 5;

Ri — водо. ол, низший алкил, арил, аралкил;

Rg — водород, метил, аралкил, à»!iíorpynna;

382280

Составитель Л. Елишиыа

Редактор Е. Хорина

Техред Л. Богданова

Корректорьп Е. Миреыева и Н. Лук

Заказ 1832/12 Изд. № 1530 Тираж 523 Подписное

ЦНИИПИ Комитета по делам изобретений и открытий при Совете Министров СССР

Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Типография, нр. Сапунова, 2

R1 и R2 могут вместе с примыкающими атомами азота и углерода образовать пятичленное кольцо, причем, когда А образует с атомами углерода и азота имидазольное кольцо, то Ri и R2 не являются водородами, отлича огцийся тем, что амин общей формулы где А, Х, b и и имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с S-метиловым эфиром изотиомочевины общей формулы

ЪЬ

СН; S-С.

ЮНИТЕ где R> и R2 имеют указанные значения, и вы10 деляют целевой продукт известными приемами.