Нитрил n-(2-карбокси-4-бромфенил)- @ -аланина, как исходный продукт для получения оксима n-ацетил-1,2,3,4-тетрагидро-6- бромхинолона-4, обладающего диуретической и гипотензивной активностью

 

Нит1)ил К-

. „.SU(„) 11

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСГВЬЛИК

04 А1 (51)5 С 07 С 255/00

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Вг Со И (l

CH ÑН СК

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И OTHPblTHRM

nPVl. rHHT СССР

Н АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ! (21) 3762471/04 (22) 29.06.84 (46) 07 ° 05.91. Бюл. Р 17 (71) Институт медицинской паразитологии и тропической медицины им. Е.И.Марциновского (72) Ф.С.Михайлицын, Н.П.Козырева и З.И.Шведова .,(53) 547.239.2(088.8) ,.(56) Патент Франции Р 2487196, кл. А 61 К 31/435, опублик.1982. (54) НИТРИЛ N- (2-КАРБОКСИ-4-БРОМФЕНИЛ) - -АЛАНИНА, KAK ИСХОДНЫЙ

ПРОДУКТ ДЛЯ ПОЛУЧЕНИЯ ОКСИИА N-АЦЕТИЛ-1, 2, 3, 4-ТЕТРАГИДРО-б-БРОМХИНОИзобретение относится к новому химическому соединению - нитрилу

N"(2-карбокси-4-бромфенил)-8-аланина и имеет структурную формул О) сн,сн,ск

Описываемое соединение используют как исходный продукт, в синтезе лекарственного препаратаОксамола (оксима N-ацетил-1,2,3,4-тетрагидро-б-бромхинолона-4, обладающего диуретической и гипотензивной активностью.

Целью изобретения - изыскание нового,- более дешевого исходного про2

ЛОНА-4, ОБЛАДАЮЩЕГО ДИУРЕТИЧЕСКОЙ

И ГИПОТЕНЗИВНОЙ АКТИВНОСТЬЮ (57) Нитрил N-(2-карбокси-4-бромфе-, нил)- 3-аланнна формулы . как исходный продукт для получения оксима N-ацетил-1,2,3,4-тетрагидро-б-бромхинопона-4, обладающего диуретической и гипотензивной активностью дукта для получения лекарственного препарата оксамола с большим выходом.

Пример !. Получение нитрила N-(2-карбоксн-4-бромфенил)-8-аланина.

К 9,5 г (0,05м) нитрила N-(2-карбоксифенил)-ф-аланина в 50 мл ледяной уксусной кислоты прнкапывают при пемешивании температур 20 С 3 мл бро» ма в 10 мп ледяной уксусной кислоты в течение 10 мин,: по окончании прибавления реакционную массу продолжают перемешивать еще 10 мин, а затем выливают в 200 ип воды. Выделившийся осадок фильтруют, промывают водой выход 12,8 г (95X), т.пл.182-184 (из днхлорэтана), блестящие бесцветные кристаллы с сероватым оттенком.

Найдено,X: С 44,7;. Н 3,2; N 10,5.

С аН К О Br, 1195604

Br CO2H

Н

О.N0H

О н В со,н

Н

Вычислено, X: С 44» Н 3, 4, N 10,4.

Пример 2. Получение оксима

N-ацетил-1,2,3,4-тетрагидро-6-бромхинолона-4-на основе нитрила N-(2-карбокси-4-бромфенил)-P-аланина. а) Получение N-(2-карбокси-4-бром фенил)- -аланина.

Смесь 6,7 r (О, 026 л) нитрила . 10

N-(2-карбокси-4-бромфенил)-$-апанина, 4 г (О, 1м) едкого натра в 30 мл воды нагревают при кипении в течение

10 ч, по охлаждении реакционную массу подкисляют и фильтруют выделив- 15 шийся осадок, порошок серого цвета т.пл. 192-194 С (с разложением из

69 этилацетата), выход 6,5 г (90X).

Найдено,X: С 42,1; Н 3,7, К 4,7

С40Н(ОКОФВГ °

Вычислено,X: С 41,7, Н 3,5;

N 4,9; Br 27,7. б) Получение N-ацетил-1,2,3,4-тетрагидро-б-бромхинолона-4.

28,8 r (0,1м) N-(2-карбокси-4-бромфеннл)-(аланнна, (9,6 г (0,2 и} ацетата калия и 60 мл уксусного ангидрида нагревают при перемешивании при 100 С в течение 5 ч, уксусный ангидрид отгоняют в вакууме, остаток подщелачивают при охлаждении 10Хным раствором едкого натра, выделившийся осадок фильтруют -20,7 r (77X) Технико-экономические преимущества предлагаемого соединения - нитрила N-(2-карбокси-4-бромфенил)-P-аланина как исходного продукта для получения лекарственного препарата - ок самола заипючаются в следующем: 55 легкая доступность и дешевизна исходного сырья — антраниловой кислоты I и акрилонитрила, производимых химичепорошок кремового цвета, т.пл ° 134136 С (из бензола) .

Найдено X: С 49,3, Н 3,8;

N 5,2, Сц H>(2NOgBr °

Вычислено,X: С 4993 Н 3,8, N 5,2. в) Получение оксима N-ацетил-1,2, 3,4-тетрагидро-б-бромхинолона-4 (II).

Смесь 214 r N-ацетил-1,2,3,4-тетрагидро-б-бромхинолона-4, 1,6 г хлоргидрата гидроксиламина, 2 мл пириди- на и 35 мл этилового спирта нагревают при кипении в течение 2 ч, по охлаждении реакционную массу выливают в

50 мл воды, фильтруют выделившийся осадок, порошок кремового цвета, т.пл. 192-194о (из этилацетата), выход 2,2 г (88X).

Найдено,X: С 46,8," Н 4,29

Br 28,7. )

С в "и NgOz Br

Вычислено,X С 46,6 Н 3,9", Br 28,3.

Таким образом, предлагаемый исходный продукт - нитрил Я-(2-карбокси-4-бромфенил)- -аланина позволяет решить технико-экономическую задачу, осуществить высокоэффективный (выходы на калдой стадии от 77 до 95X) синтез препарата оксамол по следующей схеме

l сосн, осн, ской промышленностью в крупном.масштабе возможность синтеза описываемого в заявке исходного вещества с использованием процесса, не требующих специального оборудования и реактивов, высокие выходы промежуточных про-: дуктов на всех стадиях при синтезе препарата оксамола.