Способ получения 5-окситриптофана

 

-Эй -1261 Ы

Класс 12р, 16

СССР

I » / "1 » . Р, !

1 1.ИН0ТЕЫ,ч

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ

Н, H Суворов, Л. М. Морозовская и Г. М. Сорокина

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 5-ОКСИТРИПТОФАНА

Заявлено 29 июня 1959 г. за № 632324/31 в Комитет по делам изобретений и открытий при Совете Министров СССР

Опубликовано в <Бюллетене наобретений» № 4 аа 19!1О г.

Предлагается синтез 5-оксигриптофана из технически доступных акролеина и ацетиламиномалонового эфира, которые под действием катализатора Радионова вступают в реакцию Михаэля с образованием аль дегида, который не выделяют в чистом виде, а превращают в п-бензилоксифенилгидразон. Последний без выделения подвергают реакции

Э. Фишера путем кипячения с водным раствором сульфосалициловой кислоты.

Пример 1. Получение бензилового эфира п-нитрофенола.

Смесь, состоящую из 40,5 г п-нитрофенола, 17,5 г едкого калия, 600 мл 50%-ного этанола и 34 мл хлористого бензила, кипятят в теченис

12 час. Выход 47,9 г (72%). Т. пл. 105 .

Пример 2. Получение бензилового эфира л-аминофенола.

30 г бензилового эфира п-нитрофенола в 300 мл абс. спирта гидрируют в присутствии скелетного никелевого катализатора (6 г) при комнатной температуре и давлении 4 — 5 атм. После обработки хлористым водородом получают 26 г хлоргидрата бензилоксианилина (85,5%) с т. пл. 216 — 216,5 .

Пример 3. Получение п-бензилоксифенил идразина.

К смеси, состоящей из 60 г хлоргидрата п-бензилоксианилина, 240-мл воды и 40 мл концентрированной соляной кислоты. добавл,".ю-., размешивая, при 18 — 20 водный раствор 22 г нитрита натрия в 36 мл воды в течение 30 — 40 мин. К полученному диазораствору приливают при температуре 7 — 10 в течение 15 — 20 мин. раствор 174 г хлористого олова в 430 мл.концентрированной coяпой кислоты. Смесь ра мешива.от

2 часа при комнатной температуре и отфильтровывают осадок комплексной соли гидразина. Его суспендируют в 400 мл горячего этанола, добавляют 20 мл 40%-ного водного раствора едкого натра до рН 9. После фильтрации спиртовой раствор охлаждают. Выпавший п-бензилоксифенил гидр азин отфильтровывают.

-Выход 42;7 г (78,5%).,Т. пл. 103 — 105 .

Пример 4, Получение этилового эфира р- (5-бензйлокси-3-индолил ).

3-формиламино-а-карбэтоксипропионовой кислоты.

К раствору 35 г ормиламиномалонового эфира в 200 мл сухого хлористого метилена, содержащего 2,9 мл спиртового раствора катализатора Радиоиова, грилиьают гостепенно в течение 10 — 15 мин, раствор ! 1,5 мл свеже перегнанного акролеина в 57 мл хлористого метилеы».

Температура реакционного раствора под конец прибавления акролеина поднимается до 35". Раствор оставляют стоять при комнатной температуре в течение 2 час., затем к нему добавляют 4 мл уксусной кислоты и

6,8 г п-бензилокси +ени.пидразина. (месb кипятят в течение 1 часа jj оставляют на ночь при комнатной температуре. От реакционной смеси отгоняют растворитель в вакууме и к остатку приливают водный раствор

43 г сульфосалициловой кислоты в 430 мл воды. Смесь кипятят при энергичном размешивании в течение 2 час., затем ее охлаждают до комнатнои температуры, продукт извлекают хлористым метиленом. Раствор

I.poMbIBBloT 5""io-ным водным раствором бикарбоната натрия, водой и сушат над сульфатом магния. Растворитель отгоняют, а остаток перекристаллизовывают из 170 мл бензола. По охлаждении отфильтровыва от осадок этилового эфира р- (5-бензилокси-3-индолил) -и-формиламино- хкарсэтоксипропионовой кислоты, который промывают бензолом до бесцветно.o фильтрата. Выход 22,7 г (30"/о). Т. пл. 145 — 146. При перекристаллизации из водного спирта т. пл. 147 — 148 .

Пример 5. Получение этилового эфира р- (5-бензилокси-3-индолил) -U.-ацстиламино-а-карбэтоксипрописновой кислоты.

К раствору 14,0 г ацетиламиномалонового эфира в 74 мл сухого хлористого метилена, содержащего 1,1 мл спиртового раствора катализатора Радионова, приливают постепенно 4,3 мл акролеина в 23 мл хлористого метилена. После двухчасовой выдержки к раствору добавляют

1,6 мл уксусной кислоты и 13,8 г п-бензилоксифенилгидразина. Смесь киьяты 1 час и оставляют при комнатной температуре на ночь. От смеси отгоняют растворитель и остаток кипятят при энергичном размешивании в течение часа с водным раствором 16 г сульфосалициловой кислоты в

160 ял воды. Массу охлаждают и смолистый кристаллический осадок отфильтровывают. Его перекристаллизовывают сырым из водного спирта (i(, /o). Получают 16,0 г (54"/o) кремоватого осадка этилового эфира р- (5-бензилокси-3-индолил) -а- ацетиламино -u- карбэтоксипропионовой кислоты. Его перекристаллизовывают вторично из 50 мл толуола. Выход

14,65 г (49,6% ) . Т. пл. 167 — 168 .

Пример 6. Получение р-(5-бензилок=и-3-индо чил) -и-ацетиламиноа-карбоксипропионовой кислоты.

Смесь, состоящую из 14,6 г этилового эфира р-(5-бензилокси-3-индолил)-а-ацетиламино-а-карбэтоксипропионовой кислоты и !20 мл 10 /Оного водного раствора едкого натра, кипятят в течение 6 час. После подкисления выделяют свободную кислоту. Выход 12,2 г (95,5 /о).

Пример 7. Получение бензилокситриптофана.

15 г Р- (5-бензилокси-3-индолил) -а-ацетиламино-а-карбоксипропионовой кислоты декарбоксилируют в течение 4,5 час. путем кипячения в

80 мл воды, после чего к раствору добавляют 40 мл 30 /о-ного раствора

NaOH и кипячение продолжают еще 24 часа. После подкисления раствора уксусной кислотой и перекристаллизации полученного осадка из

30 /О-ной уксусной кислоты получают 10,5 г 5-бензилокситриптофана (90 ) .

П р им ер 8. Получение 5-окситриптофана.

0,5 г бензилокситриптофана растворяют в 30 мл 5 /о-ного раствора

NaOH и 0,1 г 10 /о-ного палладия на угле. Смесь гидрируют при комнатной температуре при 3 4 атм. После нейтрализации получают 5-окситриптофан, который перекристаллизовывают из воды. Выход 0,32 г (91 /о). Т. пл. 293 —.295 (с разложением).

¹i 126116

Предмет изобретения

Способ получения 5-окситриптофана, отл и ч а ю шийся тем, что, с целью упрощения синтеза и повышения выхода целевого продукта, п-бензилоксифенилгидразон- т -ациламинс- т, ", — дикарбэтоксимасляного альдегида подвергают реакции . Фишера путем кипячения с водным раствором ароматической сульфокислоты, а образующийся этиловый эфир Р- (5-бензилоксииндолил-3) -а-карбэтокси-а-ациламинопропионовой кислоты превращают в 5-окситриптофан известными приемами.