Способ получения производных пиразина

 

СОКИ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИК аЮ аг) (б1) а С 07 Р 241/14

С А;Я ф

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К AATEHTY мулы 111

1 ф

С!

Г \

НЗС жоН

Н. 0CH3

1 ОСН3

С

Г

Н,С Ъ-0Н

Н 0СН, оснэ

Н!Y 0 м -сон 1

CH0No, (21) 3560205/23-04 (22) 04.03,83 (31) 8206772 (32) 08.03.82 (33) Gl3 (46) 23.02.86. Бюл. ¹ 7 (71) Фармиталия Карло Зрба, С..п.А (IT) (72) Дркузеппе Рибальдоне, Мария

Джузеппина Фелициоли, Клаудио Сантини и Джиованни Агнес (IT) (53) 547.862.07(088.8) (56) Патент США N 4002750, .кл. 424-250, опублик. 1977.

Патент США И- 4051245, кл. 424-250, опублик, 1978. (54) (57) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ПИРАЗИНА общей формулы где R-окси-, амико-, этокси- или метоксигруппа, отличающийся тем, что, с целью повьппения выхода целевого продукта и сокращения времени контактирования, соединение общей формулы П где R — атом водорода или этокси1 группа;!

К, — метокси- или этоксигруппа, подвергают конденсации с альдегидоксимом пировиноградной кислоты форили с диметилацеталем альдегидоксима пировиноградной кислоты формулы ХЧ который может быть получен из

in situ путем взаимодействия гидроксиламина с диметилацеталем альдегида пировиноградной кислоты формулы U причем указанную конденсацию осу» ществляют в диоксане, изопролиловом спирте, этилацетате или в смеси муравьиной кислоты и воды в присутствии хлористоводородной, муравьиной или пара-толуол-сульфокислоты при

45-60 С и при необходимости превращают полученное таким образом соединение в другое соединение общей формулы I, где R — окси- или аминогруп" па, гидролиэом или аммонолизом.

1213

Изобретение относится к усовершенствованному способу получения производных пиразина общей формулы (0R н,с где R — окси-, амино-, этокси- или метоксигруппа, обладающих гиполипоемической или гипогликаемической активностью.

Цель изобретения — повышение выхода целевого продукта и сокращение вре-- мени процесса в целом.

Пример 1. В реактор загружают 50 мл диоксана, 2 г метил- -формил-N-формилглицината в виде натриевой соли, 1,6 г метилглиоксим-диметилацеталя и 2 мл 357.-ного раствора

НС1.

Реакционную смесь перемешивают о

5 ч при 45 — 50 С, выдерживая в термостате. Образуется твердый белый продукт (NaC1), который отфильтровывают. Растворитель отгоняют в вакууме, а остаток обрабатывают и перекристаллизовывают из метанола; получают 1 1 r метил-4-оксид-5-метилпираУ

30 зин-2-кар боксилата. Выход 567, т. пл.

146-147 С.

Пример 2..В реактор загружают 25 мл изопропилового спирта, 1 г этил-(6 -формил-N-формилглицината B виде натриевой соли, 0,75 г метилгли- 35 оксим-диметилацеталя и 1 мл 357.-ного раствора НС(.

Смесь перемешивают 5 ч при 60 С, затем растворитель отгоняют в вакууме, прибавляют ?5 мл этанола и остав- 0 ляют стоять 10 ч.

После выпаривания растворителя и перекристаллизации из этилового спирта получают 0,48 г (выход 487) этил-4-оксид-5-метилпиразин-2-карбок45 силата. Т.пл. 117-119 С.

Пример 3. Загружают в реакционную колбу 5 г натриевой соли этил-ос:кормил-N-формиглицината„3,7 г метилглиоксим-диметилацеталя., 125 мл изопропилового спирта и 5 мл 357-ного раствора НС(. с

-Смесь перемешивают б ч при 60 С.

Отфильтровывают образовавшийся NaCI.

Охлаждают до 0 С и насыщают газообо разным аммиаком. Через 10 ч отфйльтровывают 1,9 r осадка, представляющего собой 5-метилпиразин-2-карбокса мид-4-оксид, который выделяют с выходом 45%. Т.пл. 209-210 С.

Пример 4. В реакционную колбу загружают 1 г натриевой соли этил- < -формил-И-формилглицината, 0,75 г метилглиоксим-диметилацеталя и 25 мл 857-ной HCOOH в воде.

Реакционную смесь перемешивают — о

5 ч при 50 С. Муравьиную кислоту и воду отгоняют в вакууме. К остатку прибавляют 30 мл этанола, содержащего 1X НС1, Затем смесь кипятят с обратнъм холодильником в течение Зч.Получают 0,33 r (выход 337) этил-4 — оксид.

-5-метилпиразин-2-карбоксилата.

Пример 5 ° Загружают в реакционную колбу 1 г натриевой соли этил- ж -формил-N-формилглицината, 10,75 г метилглиоксим-диметилацеталя, 25 мл этилацетата и 1 мл конц. (357.— ной) НС1.

Реакционную массу перемешивают а

8 ч при 50-55 С. Работая по методике примера 2, получают 0,45 г (выход 45%) этил-4-оксид-5-метилпиразин-2-карбоксилата.

Пример б. Работая по методике и с количествами, приведенными в первой части примера 3, и заменив концентрированную соляную кислоту на и -толуолсульфокислоту (2 г) получают 0,37 r (выход 37X) этил-4-оксид-5-метилпиразин-2-карбоксилата.

Пример 7. Работая по методике и с количествами, приведенными в примере 5, но заменив этилацетат на такое же количество (25 мл) ацетона, получают 0,36 r (выход 367) этил-4-оксид-5-метилпиразин-2-карбоксилата.

Пример 8. Загружают в реакционную колбу 1 г натриевой соли этил- Ы -формил-N -формилглицината, 0,5 г оксима пировиноградного альдегида (ПХ), 1мл.конц.(35X-ной)HCI и

25 мл изопропилового спирта.

Реакционную смесь выдерживают о

8 ч при 60 С. Работая по методике примера 5, получают Зi г этил-4-оксид-5-метилпиразин-2-карбоксилата.

П р и м е. р 9. Помещают в реакционную колбу 4,2 г диметилацеталя пировиноградного альдегида. Растворяют в 10 мл воды 2,45 г NHzOH HCl и устанавливают рН 7 с помощью

NazC0>, затем прибавляют смесь в колбу ° Проводят эту операцию при

5-10 С. Через 30 мин прибавляют

13986

Реакционную смесь перемешивают 5 ч при 60 С. После обычной обработо ки получают 3 r метил-4-оксид-5-метилпиразин-2-карбоксилата с выходом

1р 40 .

Пример 12. Прибавляют 4,5 r этил-4-оксид-5-метилпиразин-2-карбоксилата к 45 мл 10 .-ного (вес/объем) раствора гидроокиси натрия и кипятят с обратным холодильником в течение

5 ч. Реакционную смесь обрабатывают соляной кислотой, экстрагируют этилацетатом, после концентрирования и фильтрования и получают 3,5 г 2-кар20 бокси-5-метилпиразин-4-оксида, т.пл.

178-180 С.

Составитель Г. Коннова

Техред А.Ач Корректор Л. Пилипенко

Редактор Е. Папп

Заказ 789/63

Тираж 379

ВНИИПИ Государственного по делам изобретений

113035, Москва, Ж-35, Раушская

Подписное комитета СССР и открытий наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4

3 12

120 мл 98Х-ной НСООН, 5,6 r натриевой соли этил- ос -формил-И-формилглицината. Смесь перемешивают 5 ч при о

5Q С. Работан т по методике примера

4, получают 1,4 r этил-4-оксид-5-метилпиразин-2-карбоксилата. Выход 25 .

Пример 10. Помещают в реакционную колбу 1 r натриевой соли этил- Ф -формил-N-карбэтоксиглицината, 0,6 г метилглиоксим-диметилацеталя, 25 мл изопропилового спирта и 0,8 мл

35Х-ной НС1.

Затем реакционную смесь кипятят о при 60 С с обратным холодильником в течение 10 ч при перемешивании.

После обычной обработки получают

0,21 г этил-4-оксид-5-метилпиразин-2-карбоксилата с выходом 27,2 ..

Пример 11. В реакционную колбу загружают 8 г натриевой соли метил- М,-формил-N-ацетилглицината, 5,6 г метилглиоксим-диметилацеталя, 200 мл изопропилового спирта и 7,5 мл

35 -ной НС1.