Способ получения алкилзамещенных 2-оксипиразинов

 

< >6497)2

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН И Я

Н АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ

Союз Советских

Социалистических

Республик (61) Дополнительное к авт. свид-ву— 22) Заявлено 28.12.76 (21) 2437672!23-04 с присоединением заявки— (23) Приоритет— (43) Опубликовано 28.02.79. Бюллетень М 8 (45) Дата опубликования описания 23.05.79 (51) N,Êë. С 07 D 241/14

Государстоеииый комитет (53) УДК 547.861.6.07 (088.8) ио ленам иэооретений и открытий (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АЛКИЛЗАМЕЩЕННЬ1Х

2-ОКСИ П И РАЗИ kOB триметил-2-окспппразпна взаимодействием

N-(Х -.карбобензплоксп-а -аланил) - а-аланина с уксусным ангидридом и пиридином при 100 С с последующим гидрированпем

5 промежуточного Х- (Х -кгрбобензилокси-а аланил) -3-аминобутанона-2 над палладием на угле при 20 С (несколько часов) с выходом целевого продукта 23",0 в расчете на исходный дипептпд (2).

10 Однако для осуществления этого способа используют трудно доступное исходное вещество и дорогостоящий палладпевый катализатор, также низок выход целевого продукта. !

5 Кроме того,,извест:н способ получения алкилзамещенных --окоипиразинов N-ацплированием хлоргпдрзтoB а-ампнокетонов галогенангидратами а-галогенкислот в xëîроформе в присутствии карбоната кальция

20 при 20 С с последу.о цей обработкой промежуточных X- (а -галогенацил) -а-ампнокстонов спиртовым раствором аммиака и йодистым калием прп 20 С (48 ч). Однако выход целевого продукта го этому способу

25 менее 17 /II (3).

Изобретение усовершенствует способ получения алкилзаме ценных 2-оксипиразинов формулы:

1I, .-- R, НО RÄ

Х где R = Н, СН>, изо-С<Н>, или С Нэ, RI=CHg, Rg СНэ или С Н;, промежуточных продуктов в синтезе антибактериальных соединений и красителей (Ц вЂ” (3).

Известен способ получения алкплзамещенных 2-окспппразинов взаимодействием а-галогенэфиров с водным раствором аммиака при 0 — 20= С с последующей конденсацией промежуточных галогенгпдратов амидов cl-аминокислот с а-дикарбонильными соединениями в щелочной среде при

0 С со средним выходом 30",0 в расчете на исходные а-галогенэфиры (1).

Недостатки описанного способа: низкий выход целевых проду1(ToB (30",д .I ниже), труднодоступность исходных веществ и возможность образовачия структурных изомеров при использовании несимчетричных а-дикетонов.

Известен также способ получения 3,3,6Для повышения выхода целевого продукта предлагается ";.I IIëçàìåùåííIIå 2-оксипиразины формулы (I) получать Х-аци30 лированием хлоргндрата и-аминокетона (72) Авторы изобретения С. И. Завьялов и А. Г. Завозин (71) Заявитель Институт органической химии им. k. Д. Зелинского

649712 формулы:

НСI HgiNCHR-COR;, (I I) где К и R> имеют вышеуказанные значения, хлорангидридом М-фталил-а-аминокислоты формулы:

-=.— "ОС! где R име т вышеуказанные значения, в ацетоне в п(эис1тствии N.Õ-лиэтпланплина, с последующим нагреванием промежуточных N- (N -ôòBëHë-а -ампноацил) -а-аминокетона с водным растзором уксуснокислого натрия при 90 — 100 С. Выход целевых продуктов 43 — 70ОД в расчете HB исходные

xëoprèäðBTû а-аминокетонов.

N-Ан«илиро ва,ние лоргндратов а-аминокетоноB хлорангидридами X ôòàëèë-а-аминокислот проводят 24 ч пр I 20 С.

Пример 1. Кх смеси 3,35 г хлорангндрида N-фталил-а-а,ванина и 1,85 г хлоргидрата 3-аминобутанона-2 в 30 нл ацетона при перемешиванин постепенно добавляют

4,47 г N,N-диэтиланнл:«на, перемешивают еще 4 ч при 20 С и упа;,нвают в вакууме.

Остаток обрабатывают р :збавленной соляной кислотой (1: 1) до рН 2 — 3. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают вод..ItbI vt B t. THOpOé бт«ка1 GOHBTB HBTpIIH II BOËOII и затем сушат на воздухе. Получают 3,02 г (75%) Х-(N -фталилг,.;-»:гц««л)-3-аминобутанона-2. T. пл. 179 — 180 C R 0;46 (TCX, снлуфол УФ,, этилацетат, обнаружение пятна в УФ-свете). ИК-спектр (КВг) ч, ся — .

1655 (CON); 1715 (СО); 1730, 1780 (фталпмид).

Смесь 0,27 г N-(N -фталилглицил) -3амннобутанона-2- и 0,164 г уксуснокнслого натрия в 20 ««л воды кип=.тят 10 ч и упарн-: вают в вакууме. Остаток обрабатывают избытком,водного раство :а бикарбоната натрия до рН 7,5 — 8 и вод-.ь.й щелочной раствор вновь упар I HBiот в закууме. Остаток многократно э сстрагиру::-.—, горя III хлороформом и посл. удал м.:t;-, растворителя получают О,l г (80 нл 70"„на исходный 3амннобутанон-2) 2-ок;":;-5,5-диметнлпиразин". Т. пл. 196 С (по ле промывания этнлацетатом при 70 С): R/ 0,40 (этилацетаг/ спирт, 1: 1); УФ-спектр (СНзOH):/.„„„,, 230 нм (в 9300); 340 ня (в 6350). Спектр

ПМР (CDC!,) б м. д.: 2,28 (с, 2СН ).

Пример 2. К смеси 5,94 г хлорангидрида N-фталил-с.-аланина и 3,09 г хлоргидрата 3-аминобутанона-2 в 40 ил ацетона при перемешивании,по каплям прибавляют

7,45 г N,N-диэтиланилина, перемешивают ещ 4 ч при 20 С и после указанной выше

М,N-днэтнланилина, перемешнзают еще

24 ч при 20 С. После указанной выше обработки получают 2,25 г; (88%) N-(!х! -фталила-аланил) -3-аминэпентанона-2. T. пл. 147—

149 С (из этилацетата). R; 0,64 (силуфол

УФ251, этилацетат, ИК-спектр (КВг), v, ся- .

1650 (CON); 1710 — 1720 (СО, фталпмид);

1775 (фталимид) .

Найдено, %: С 63,62; Н 6,07; N 9,33.

С,-Н sNqO<. обработки tto.Ty IB;o-,; 1 „- (58o/ ) фталпл-а-аланнл) -З-ам.:нî=.:. т-зно.:а-2. T. пл.

180 — 182 С (из смеси T;!,Bа . гат ацетон, 8: 1), R - 0.50 {этил:.ц=.—. =-:т): И! -спектр (КВг), V, ся I: 1660 (СОХ): 1710 — 1725 (С=О фталимцд); 1770 (фталпмпд).

Найдено, %. С 62.63; H = 65 М 9.:

CI5Hi6N2OI.

Вычислено o,: С 62,56: Н 5Д6; N 9,72.

Смесь 0.29 г N- (М - 1„ талил-а-аланнл) -3аминобутанона-2 и 0,164 г уксуснокнслого натрия в 0 лл во-ы кипят"T 10 ч н после указанной зьгш обработки получают 0,1 г (73 /д или 42 „> нB tcxoHI-.!!t cr- мннокетон)

73 о, о/,, .и !

5 ..2-окси-3,5,6-трпметнлпиразнна. T. пл. 193—

194 С (из этилацетата). R.- 0.52 (эт«илацетат/спирт, 1: 1); Уф-спектр (СН;ОН):

228 нл (е 8650); 332 нл. (в 6870) спектр

ПМР (CDC!I}, б м.. 2,29 (с, 2CH ); 2 44

20 (с, СН;).

Пример 3. К смеси 1,8 г: лоoBHrи Tðttда N-фталил-а-аминомасляной кислоты и

0,89 г хëoðãèäðBTB 3-=-:- .ннобутазо а-2 в

16 ял ацетона прн перемешнванин по кап25;IHм добавляют 2,14 г Х,Х- и=тнлан;!лина н затем перемешивают еше 24 ч пр < 20 С.

После указанной выш-: обработки получают

1,56 г (73% ) Х- (N -фт:.,—.:,.-.-а-аминобмтнрил) -3-аминобутанона-2: Т. Hë. 1..1 — 153 С

З0 (из этнлацетата). R: 0,58 (этн.-:::цетат).

ИК-спектр (КВг), х, сл -": 1640 « СО\);

1705 — 1720 (С=-О, фталнмид); 1770 (фталнм,нд) .

Найдено, „: С 63,- 7; Н 6,"О; Х.9,18.

C I6H t8 2O,.

Вычислено, ",,: С 63„.8, Н 5.96; М 9.27.

Смесь 0,3 г Х-(М -фта-tнл-и-змннобутирил) -3-амннобутанон :-2 it 0,16 г уксуснокислого натрия в 15 н? воды;ti = тят 10 ч

40 и после указанной выше обработки получают 0,09 г (59 нли 43% на исходный ааминокетон) 2-ot clf-3--.тн.-.-5.6- Il;stiT;t ltiltpBзина. T. пл. 140 — 141 С (нз пзо-бутилацетата). Я; 0,48 (А!.Оа, эт:,л .цетат/спирт, 1: 1).

45 УФ-спектр (CHäÎI-I): i ., 230 н.н « в 8350) и 335 кл (в 7750). Спект ПМР (CЭС«з), 6, м. д.: 1 23 (гп,СН СН;); 2.24 (с, 2СН-.);

2,77 (!, СН,,СН ).

Найдено.,, . С 62,90; Н ЯЯО; N 18.46.

50 СзН 12О.

Вычислено,,;: С 63,16; Н 7,89; Х 18,42.

Пример 4. К смеси 2.г г хлорангидрнда N-фталил-а-алан IH; и 1,16 г хлоргндрата 3-амннопгнтанона-2 з 20 лл ацетона прн

55 пере.,tpшнвании по капля;. добавляют 2,54 г

6497!2

Формула изобретения

Составитель Т. Якунина

Реда :- ";. Ла..арева T;.z»e: H. Строганова К,, . ситор С. Файн

За:- аа -- .Я/ .б" Пзд. ¹ 181 Тиране 5"д По.цписпое

Е.!О Г с.дарственного комитета СССР по делам изобретений и открыта!!

113035, Москва, «К-35. Раушскан наб., д. 4, 5

T::ë. Xs:is:c «1и —;. пред. «Пате»-. °

Вычислено, %; С 63,58; Н 5,96; Х 9,27.

Смесь 0,6 в Х- (Х -фталил-а-алании) -3аминопентано: —.а-2 и 0,33 г уксуснокислого натра в 15 .Нл воды кипятят 10 ч и после указанной выше эбработки получают 0,25 г (83 или 70 /ч на:-!сходный а-аминокето:1)

2-окси-3,о-димет«и«-,-б-этилпи разина. Т. пл.

120 — 122 С (после кроматографирозания на колонке " нейтрально!! A120s и вымывания этилацетатэм). Р/ 0.49 (А120-., этилацетат).

УФ-спектр (СНзОН): 230 и 336 нл1. Спектр

ПМР (CDCIs), 6, М. д.: 123 (m, СНаСН2);

2,25 (с, СНз при С;); 2,38 (с, СН; при Сз);

2,50 (, СНаСН2)

Найдено, 1 . .С 61,01: Н 7,95: Х 17,17. 1б

CsHi2y2O I/i4 Н2С °

Выч!c;«e!Io, % . .С 61,34; Н 7,99; Х 17,89.

П р и M е р 5. К смеси 3,8 г клорангидрида N-фталилле1!ци:-;а и 1,68 г клоргидрата

3-аминобутанона-2 з 20 д1л ацетона при пе- 2О ремешивани;; по каплям добавляют 4,05 г

N,N диэтила;-;::!лина «I затем перемешивают еще 24 ч пр:! 20 С. После указанной выше обработки получают 4,33 г (97%) Х-(Х фталпллейцил) -З-аминобутанона-2.

T. пл. 175 — 177= С (из этилацетата). Ку

0,76 (силуфэл УФ 5., этилацетат) . ИКспектр (КВг), v, сл! — : 1650 (CON); 1710 (С=О); 1730 и 1770 (фталимид).

Найдено, /: С 65 44; H 6,73; Х 8,4=. 3О

С;;Н2 Х2-04.

Вы !Нслено, % С 65,45; Н 6,67; Х 8,48.

Смес= 0.33 г N- (Х -фталиллейцил) -3аминобут"нона-2 ll 0,17 г уксуснокислolo натрия з 15 д.«2 "эды кипятят 10 ч и после 3б указан:-1ой зь.ше обэаботки получают 0,08 г (45 или 43;а ;Ia ис;одетый а-аминохетоn)

2-окси - 3 - изоб, т ië--". — б - дпметилпирази;-.а.

T. пл. 144 — 145 С (после промывания эти..ацетатосм при — 7." С). Р 0,62 (A!20;i этил- 40 ацетат). УФ-спектр (СНаОН): 230 ял (в 8120) и 335 и.1." (" 650). Спектр ПМР (CDC!s,, б м. д.: 0,93 jg. (СН3) 2СН1: .02 (m. СН); 2,25 (с, 2СН); 2,63 (. CH21.

Найдено.",„-: С 66."3: Н 8.9!; Х 15.51.

С;; H1вХ2О.

Вы-1исл;-:-.o.,; 66.67 Н 8,89: Х 15Л6.

Спосоо получения алкилзамещенных 2оксипи,"аз:-Ннов путем ацилирозания хлОргидратоз а-аминокетоноз а-функциочальнозамещенными галогечанг;!дридами кислот в присутстзш! растворителя и основания с последую ще!! цикл и 3 а пи ей и роме>к" точного продукт, отличающийся тем. что, с целью позышения вы;эда целевого продукта, ацилирование проводят хлорангидридами Х-фтал11л-а-ам гнэхис IOT и в качестве растворителя применяют ацетон. а в качестве ос оза.-;ия N,Х -д:1этиланилин, и циклизацию образующегося при этом Х-(Х -фталил-а -ами:-:оацил)-а-аминокстона проводят растзо;.ом у сус!oх1!слогo:Iaòpèÿ npll температуре 90 — 100 С.

Источники информации, принятые зо зниман11е при экспертизе:

1. Korlnas J., Spoerri Р. Е. The Preparation о!с Нуа-o ipiraz;:nes and Derived Chloropyrazines. <4J. А1ть Chem. Soc.», 74, 1580 (1952)

2. Smissn;an Е, Е.. Terada А., Antab-!

y S. Е!. Syntheses о! Inhibitors of Bacterial.

Cell Га!1 Biogeisesis. «,1..ЧЫ. Chem», 19, 165 (1976) .

3. Тоаа J. A., E!dertield Р, С. А. Gencrа1

Synthesis for 2,3-01в11Ы11ц1е! . «Л O-Chem.», 7, 3! 1 (1942) .