Способ получения 1-(2-дезокси-- d-рибофуранозил)-5- триметилсилилурацила

 

Изобретение касается замещенных азотогетероциклических соединений, в частности 1-(2-дезокси- a -D-рибофуранозил)-5-триметилсилилурацила (1), который как проявляющий противовирусную активность может быть использовано в медицине. Для повышения выхода 1 и упрощения процесса в последнем используют другой катализатор (КТ). Синтез 1 ведут из 5-триметилсилилурацила и гексаметилсилазана при кипячении в присутствии (NH₄)₂SO₄ с последующей конденсацией полученного продукта с 2-дезокси-3,5-ди-0-n-толуил- α , D-рибофуранозилхлоридом в безводном растворителе, например безводном ацетонитриле, в присутствии КТ-четвертичного аммониевого основания: (C₄H₉)₄NBr и щелочным омылением защитных групп. Выделение ведут отгонкой растворителя и хроматографированием остатка. Использование другого КТ обеспечивает исключение токсичных растворителей и олова как катализатора. Выход l до 95,5% с содержанием l 98%.

Изобретение относится к улучшенному способу получения 1-(2-дезокси-α-D-рибофуранозил)-5-триметилсилилурацила, проявляющего противовирусную активность. Цель изобретения - повышение выхода целевого продукта и упрощение процесса. По предлагаемому способу выход целевого продукта повышается на 35% и исключается использование токсичных растворителей и соединений олова. Стадия I. Получение 1-(2-дезокси-3,5-ди-О-n-толуил-α-D-рибофуранозил) -5-триметилсилилурацила. П р и м е р 1. Смесь 5,015 г (27,2 ммоль) 5-триметилсилилурацила, 0,05 г сульфата аммония и 25 мл гексаметилдисилазана кипятят 6-7 ч. Отгоняют в вакууме избыток гексаметилдисилазана, остаток растворяют в 40 мл безводного ацетонитрила и прибавляют к размешивавшейся в течение 1 ч при 20^оС суспензии 10,14 г (26,2 ммоль) 2-дезокси-3,5-ди-О-n-толуил-α-D-рибофуранозилхлорида и 0,85 г (2,6 ммоль) тетрабутиламмоний бромида в 40 мл безводного ацетонитрила. Перемешивают при 20^оС 3-4 ч, нейтрализуют насыщенным раствором бикарбоната натрия, экстрагируют хлороформом (5х80 мл). Растворитель отгоняют в вакууме, остаток хроматографируют на колонке с силикагелем (L 100-160) в линейном градиенте хлороформа в гексане (20-100%). Выделяют 2,37 г (17% ) 1-2-дезокси-3,5-ди-О-n-толуил- β-D-рибофуранозил)- 5-триметилсилилурацила, 7,4 г (53%) 1-(2-дезокси-3,5-ди-О-n- толуил- α-D-рибофуранозил)-5-триметилсилилурацила, содержащего по данным ВЭЖХ 98,5% основного вещества, а также 0,68 г смеси обоих аномеров в соотношении 1:1. Общий выход аномеров 1-(2-дезокси-3,5-ди-О-n-толуил-D-рибофуранозил)-5- триметилсилилурацила 10,45 г (74,8%). П р и м е р 2. Аналогично описанному в примере 1 при использовании в качестве катализатора вместо тетрабутиламмонийбромида триэтилбензиламмонийхлорида (0,59 г, 2,59 ммоль) в ацетонитриле получают 1,45 г (10,4%) 1-(2-дезокси-3,5-ди-О-n-толуил-β-D-рибофуранозил)-5-триметилсилилура- цила, 7,86 г (56,4%) 1-(2-дезокси-3,5-ди-О-n-толуил-α-D-рибофуранозил)-5-триметил- силилурацила, содержащего по данным ВЭЖХ 99% основного вещества, а также 1,2 г смеси аномеров, содержащей 30% α-аномера. Общий выход аномеров 10,51 г (75,3%). П р и м е р 3. Аналогично описанному в примере 1 при использовании в качестве катализатора триалкил (С₇-С₉) бензиламмонийхлорида (1,4 г) в ацетонитриле получают 0,91 г (6,5%) 1-(2-дезокси-3,5-ди-О-n-толуил- β-D-рибофуранозил)-5-триметилсилилу- рацила, 7,43 г (53,3%) 1-(2-дезокси-3,5-ди-О-n-толуил-α-D-рибофуранозил)-5-триметил- силилурацила, содержащего по данным ВЭЖХ 95% основного вещества, а также 2,1 г смеси аномеров, содержащей 61% α-аномера. Общий выход аномеров 10,44 г (74,8%). П р и м е р 4. Аналогично описанному в примере 1 из 10,0 г (54,32 ммоль) 5-триметилсилилурацила, 0,1 г сульфата аммония и 50 мл гексаметилдисилазана получают бис-О-триметилсилильное производное 5-триметилсилилурацила, растворяют его в 80 мл сухого дихлорэтана и прибавляют к перемешиваемой в течение 1 ч при комнатной температуре суспензии 20,22 г (52,0 ммоль) 2-дезокси-3,5-ди-О-n-толуил-α -D-рибофуранозилхлорида и 1,70 г (5,2 ммоль) тетрабутиламмонийбромида в 80 мл сухого дихлорэтана. Перемешивают при 20^оС 4 ч, нейтрализуют насыщенным раствором бикарбоната натрия, экстрагируют хлороформом или дихлорэтаном (5х160 мл). После отгонки растворителя и хроматографии выделяют 3,41 г (12,2 %) 1-(2-дезокси-3,5-ди-О-n-толуил- β-D-рибофуранозил)-5-триметилсилилурацила, 14,2 г (50,9%) 1-(2-дезокси-3,5-ди-О-n-толуил- α-D-рибофуранозил)-5-триметилсилилу- рацила, содержащего по данным ВЭЖХ 96% α-аномера, и 3,48 г смеси аномеров, содержащей 38% α-аномера. Общий выход аномеров 21,09 г (75,6%). Стадия II. Получение 1-(2-дезокси- -D-рибофуранозил)-5-триметилсилилурацила. П р и м е р 5. 7,4 г (13,8 ммоль) 1-(2-дезокси-3,5-ди-О-n-толуил- α-D-рибофуранозил)-5-триметилсилилурацила прибавляют к 150 мл 0,1 н. раствора едкого натра в метаноле и перемешивают 3 ч при 20^оС. Нейтрализуют реакционную массу смолой КУ-2-8 чс до pH 6-7, смолу отфильтровывают и промывают метанолом (3 x15 мл). Объединяют фильтрат и промывную жидкость, упаривают в вакууме. К остатку прибавляют 105 мл воды, отмывают водный раствор петролейным эфиром, т. кип. 40-70^оС (4х50 мл). Водный слой упаривают на вакуум-испарителе досуха. Получают 4,08 г (98,5%) 1-(2-дезокси- α-D-рибофуранозил)-5-триметилсилилу- рацила, содержащего по данным ВЭЖХ 98% основного вещества. П р и м е р 6. 5,0 г (9,3 ммоль) 1-(2-дезокси- α-D-рибофуранозил)-5-триметилсилилурацила и 100 мл 0,1 н. раствора метилата натрия в метаноле перемешивают при 20^оС 4 ч. Обрабатывают аналогично описанному в примере 5 и получают 2,72 г (94,4%) 1-(2-дезокси-α -D-рибофуранозил)-5-триметилсилилурацила, содержащего по данным ВЭЖХ 97% основного вещества. П р и м е р 7. 6,1 г (11,4 ммоль) 1-(2-дезокси-α -D-рибофуранозил)-5- триметилсилилурацила и 0,89 г углекислого калия в 110 мл метилового спирта перемешивают при 20^оС 7 ч. Обрабатывают аналогично описанному в примере 5 и получают 3,26 г (95,5%) 1-(2-дезокси-α -D-рибофуранозил)-5-триметилсилилурацила, содержащего по данным ВЭЖХ 98% основного вещества.

Формула изобретения

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 1-(2-ДЕЗОКСИ-α- D-РИБОФУРАНОЗИЛ)-5-ТРИМЕТИЛСИЛИЛУРАЦИЛА взаимодействием 5-триметилсилилурацила с гексаметилдисилазаном при кипячении в присутствии сульфата аммония с последующей конденсацией образующегося бис-0-триметилсилильного производного 5-триметилсилилурацила с 2-дезокси-3,5-ди-0-n-толуил- α - D-рибофуранозилхлоридом в безводном органическом растворителе в присутствии катализатора и щелочным омылением защитных групп, отличающийся тем, что, с целью повышения выхода целевого продукта и упрощения процесса, в качестве катализатора используют соль четвертичного аммониевого основания.

MM4A - Досрочное прекращение действия патента СССР или патента Российской Федерации на изобретение из-за неуплаты в установленный срок пошлины за поддержание патента в силе

Дата прекращения действия патента: 23.07.2003

Извещение опубликовано: 10.07.2008        БИ: 19/2008

---