Способ получения бензофуранбензо( @ )тиофен-или нафталинкарбоновых кислот или их фармацевтически приемлемых солей

 

Способ получения бензофуранбензо(в)тиофенили нафталинкарбоновых кислот общей формулы I .А IB X где У, которьй присоединен к кольцу А, означает СООН или X - О, 5 или ДI присоединен к атомУ углерода кольца В, означает водород, галоид, С|-С4-алкил или 5 (.-алкил); R, который присоединен к атому углерода кольца В, означает - 1 или (3-пиридил)-, где 7, - группа CHj, СО или 5 , или их фармацевтически приемлемых солей, о т л и ч а ю щ и и с я тем, что соединение общей формулы П С € (Л где R , R и X имеют указанные значения , а нитрильная группа присоединена к кольцу А соединения формулы 1, подвергают гидролизу с использованием гидроокиси натрия или серной кислоты в виде их водных растворов с выделением целевого продукта, где У-СООН, или с использованием перекиси водорода и гидроокиси натрия с выделением целевого продукта, где y-CONH.

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИН

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

3 Б — СН "" =3

N(А1 р Я

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 3486394/23 — 04 (22) 25,08.82 (31) 8125976 (32) 26.08.81 (33) СВ ,(46) 07.03.86. Бюл. Ф 9 (71) Пфайзер Корпорейшн (PA) (72) Питер Эдвард Кросс и Роджер

Питер Дикинсон (СВ) (53) 547.781.785.07(088.8) (56) Бюлер К., Пирсон Д. Органические синтезы, ч. Н, M.: Мир, 1973, с. 228-229. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ БЕНЗОФУРАНБЕНЭО (В)ТИОФЕН- ИЛИ НАФТАЛИНКАРБОНОВЫХ

КИСЛОТ ИЛИ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫХ СОЛЕЙ. (57) Способ получения бензофуранбензо(в)тиофен- или нафталинкарбоновых кислот общей формулы I где У, который прнсоединен к кольцу

А, означает СООН или СОМН,»

Х вЂ” О, 5 или СН=СН;

„„SU„„1217256 А (5124 С 07 D 403/06, 405/06, 409/06//

//А 61 К 31/38 присоединен к атому углерода кольца В, означает водород, галоид, С -С -алкил или 5 (С,-С -алкил), Е, который присоединен к атому углерода кольца В, означает или (З-пиридил)-К, где Z — группа

СН, СО или 5, или их фармацевтически йриемлемых солей, о т л и ч а ю шийся тем, что соединение общей формулы ll где К, К и Х имеют указанные значения, а нитрильная группа присоединена к кольцу А соединения формулы 1, подвергают гидролизу с использованием .гидроокиси натрия или серной кислоты в виде их водных растворов с выделением целевого продукта, где

У-СООН, или с использованием перекиси водорода и гидроокиси натрия с вьделением целевого продукта, где

У-СОНН .

1217256 2

Изобретение относится к способу получения новых бензофуранбензо-(в) тиофен- или нафталинкарбоновых кислот общей формулы, где У, который присоединен к кольцу

А, означает -СООН или СОИН-, Х вЂ” О, 5 или СН=СН, присоединен к атому углерода кольца В, означает водород, галоид, алкил С -С или — 5 (С -С4 алкил)«

И, который присоединен к атому углерода кольца В, означает

N 5 — CH

) 2 или (3-пиридил) — Z, где Š— группа СР, СО или 5, или их фармацевтически приемлемых солей, которые могут быть использованы в качестве терапевтических агентов, например, при лечении тромбоза, ишемической болезни сердца, сердечных приступов, переходного ишемического приступа, мигрени, заболеваний периферических сосудов, сосудистых осложнений диабета, рака и эндоксинового шока.

Цель изобретения — синтез новых соединений, обладающих ценными свойствами.

Получение новых соединений формулы (I) иллюстрируется следующими примео рами. Все температуры указаны в С.

Пример 1. 2-(1-имидазолилметил)-3-метилбензо(в)тиофен-6-карбоновая кислота, (i) 6-бром-2-гидроксиметил-3-метилбензо(в)тиофен

Раствор н-бутил-лития в гексане (!3,2 мл 1,55 М раствора) добавляют каплями к перемешиваемому раствору

2,6-дибром-3-метилбенэо(в)тиофена (6,60 г) в сухом эфире (l50 мл) при

О С в атмосфере сухого азота и смесь а о перемешивают при 0 С в течение 30 мин.

Затем порциями добавляют параформаль дегид (0,71 г) и смесь перемешивают при О С в течение 3 ч. Добавляют воду и разделяют слои, Эфирный слой промывают водой, сушат (Na 504) и упаривают с получением масла, которое хроматографируют на силикагеле.

Элюирование хлороформом дает вначале некоторое количество примесей, а затем чистый продукт. Упаривание

Смесь 6-бром-2-(1-имидазолилметил)-3-метилбенэо(в)тиофена (1,01 г) и цианида меди (f) (1,80 r) в N,N-диметилформамиде (20 мл) нагревают при кипении с обратным холодильником в течение 22 ч, а затем охлаждают и выливают в воду. Твердое вещество отфильтровывают, промывают водой, а затем суспендируют в смеси концентрированного водного раствора аммиака (100 мл) и этилацетата (150 мл) и смесь перемешивают, пока не исчезнет твердое вещество., Отделяют органический слой, промывасодержащих продукт фракций дает твер-! дое вещество, которое перекристаллизовывают из этилацетата/бензина о (т.кип. 60-80 С) с получением б-бром2-гидроксилметил-3-метилбензо(в)тиофена (3,20 r), т,пл. 95-96 С.

Найдено, Е: С 46,97, Н 3,49 ю э

Рассчитано, 7.г С 46 70; Н 3 53. !

О (1l)6-бром-2-хлорметил-3-метчлбензо(в)тиофен

Тионилхлорид (2,0 мл) добавляют каппями к перемешиваемому раствору

6-бром-2-гидроксиметил-3-метилбенэо-!

5 (в)тиофена (3,60 г) и пиридина

° (3 капли) в хлороформе (80 мл).

Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч, затем промывают водой, раствором бикарбона20 та натрия и сушат (Na

Найдено, Ж: С 43,51, Н 3,00

С, Н ВгСР5

Рассчитано, 7: С 43,58, Н 2,92 (l< )6-бром-2-(1-имидазолилметил)-3-метилбензо(в)тиофен

Обработка 6-бром-2-хлорметил-3метилбензо(в)тиофена имидазолом и бикарбонатом натрия по методике примера 4 (ii )дает 6-бром-2-(1-имидазолилметил)-3-метилбенэо(в)тиофен.

Т,пл. 138-139 (из этилацетата) бено зина, т.пл. 60-80

Найдено, 7: С 50,49, Н 3,57;

М 9,19

40 С1 НпВ И «5

Рассчитано, Х: С 50,82, Н 3,61, N 9, 12 (1 )2-(1-имидазолилметил)-3-метилбензо(в)тиофен-6-карбонитрил

17256

5 !

О !

50

55 водой, oc+tUBloT (Na S04) вают. Остаток перекристаллизовывают из этилацетата/бензина (т ° кип, 6080 С) с получением 2-(1-имидазолилметил)-3-метилбензо(в)тиофен-6-карбонитрила (0,58), т.пл. 154-155

Найдено, %: С 66,04; Н 4,50;

N 16,61

Рассчитано, %: С 66,37; Н 4,38;

N 16,59 (V)2-(1-имидазолилметил)-3-метилбензо(в)тиофен-6-карбоновая кислота

Смесь 2-(1-имидазолилметил)-3метилбензо(в)тиофен-карбонитрила (0,40 г), гидроокиси натрия (0,20 r) этанола (2 мл) и воды (20 мл) на.гревают при кипении с обратным холодильником в течение 24 ч. Раствор упаривают и остаток растворяют в воде и раствор подкисляют уксусной кислотой. Твердое вещество отфильтровывают и очищают повторным растворением в разбавленном растворе гидроокиси натрия, фильтрованием и подкислением фильтрата уксусной кислотой. Твердое вещество отфильтровывают, промывают водой и сушат с получением 2-(i-имидазолилметил)-3-метилбензо(в)-тиофен-6-карбоновой кислоты (0,35 г) т.пл. 254-255

Найдено, %: С 61,37, Н 4,60

К 10, 19

Рассчитано, %: С 61,74; Н 4,44;

N 10,20

Пример 2. 3-метил-2-(3-пиридилметил/бензо(в)тиофен-6-карбоновая кислота ()6-бром-3-метилбензо (в)тиен-2-ил-пирид-3-ил-кетон.

Раствор н-бутил-лития в гексане (16,3 мл 1,55 M раствора) добавляют к перемешиваемому раствору 2,6 †дибром-3-метилбензотиофена (7,65 г) в сухом эфире (159 мл) при -70 в атО мосфере сухого азота. Смесь перемес шивают в течение 30 мин при -70 после чего на протяжении 5 мин каплями добавляют 3-циано-пиридин (2,60 г) в сухом эфире (50 мл). Результирующую смесь перемешивают при о

-70 в течение 3 ч, а затем при комнатной температуре в течение еще 2 ч.

Каплями добавляют при перемешивании концентрированную хлористоводородную кислоту (40 мл) и слои разделяют.

Эфирный слой экстрагируют концентрированной хлористоводородной кислотой (20 мл), кислотные экстракты комбинируют и подогревают для завершения гидролиза промежуточной кетиминовой соли. Раствор охлаждают и подщелачивают раствором гидроокиси натрия, Смесь несколько раз экстрагируют этилацетатом и скомбинированные экстракты промывают водой и.осушают (Na S0„). Отгонка растворителя дает твердое вещество, которое хроматографирует на силикагеле. Элюирование о хлороформом бензином (т ° кип. 40-60 (2:1) дает твердое вещество, которое перекристаллизовывают из этилацетас та/бензина (т,кип.40-60 ) с получением 6-бром-3-метилбензо(в)тиен-2ил-пирид-3 — ил-кетона (4,70 г); т.пл.

110-111

Найдено, %: С 53,93, Н 3,17;

N 4,,29

С, Н H>N05

Рассчитано, %: С 54,22 Н 3,03; 4,22 (i)6-бром-3-метил-3-(3-пиридилметил)бензо(в)тиофен

Смесь 6-бром-3-метилбензо(в)тиен2-ил-пирид-3-ил-кетона (4,30 r) и гидразин-гидрата (2,60 r) в этиленгликоле (30 мл) нагревают с обратным холодильником в течение 2 ч, а затем охлаждают. Добавляют гидроокись калия (2,80 r) и температуру постепенно повышают до кипения с обратным холодильником. После нагревания с обратным холодильником в течение еще 3 ч раствор охлаждают и выливают в воду. Смесь несколько раз экстрагируют этилацетатом и комбинированные экстракты промывают водой и осушают (Na>S04). Отгонка растворителя дает твердое вещество, которое хроматографируют на силикагеле. Элюирование хлороформом/бензином (т.кип. 40-60 ) (3:1) дает 6бром-3-метил-2-(3-пиридилметил)бензо (в)тиофен (3,20 г). Проба, перекристаллизованная из бензина (т.кип. 4060 ). имеет т.пл. 69-70

Найдено, %: С 56,65, Н 3,86, N 4,48.

С Н В! NS.

Рассчитано, %: С 56,61, Н 3,80, Й 4,40 (ill )3-метил-2-(3-пиридилметил) бензо(в)тиофен-6-карбонитрил

Обработка 6-бром-3-метил-2-(3пиридилметил)бенэо(в)тиофен цианидом меди (1) в Л,Н -диметилформамиде

5 12 по методике примера 1 (1ч)дает 3метил-2-(3-пиридилметил)-бензо в) тиофен-б-карбонитрила, т.пл. 115116 (из этилацетата/бензина, т.кип. 40-60 ).

Найдено, 7: С 72,66; Н 4,60;

N 10,80

Рассчитано, 7: С 82,69 Н 4,58;

N 10,60 (ay)3 — метил — 2-(3 — пиридилметил) (бензо(в)тиофен-6-карбоновая кислота

Гидролиз 3-метил(2) 3-пиридилметил/бензо(в)тиофен-6-карбонитрила по методике примера 1 (V) дает 3метил-2-(3-пиридилметил)бензо(в) тиофен-6-карбоновую кислоту, т,пл. 248-249

Найдено, 7: С 68, 12, Н 4,65, 4,96

Рассчитано, 7: С 67,82, Н 4,62;

N 4,94 Пример 3. 2-метил-2-(3-пиридилметил) бензо (в) тиофен-5-карбоновая кислота. (1)2,5-дибром-3-метилбензо(в)тиофен

Раствор брома (3,20 r). в хлороформе (10 мл) добавляют каплями к перемешиваемому раствору 5-бром-3метилбензо(в)тиофена (4,54 г) в хлороформе (40 мл) и раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Затем его промывают разбавленным раствором гидроокиси натрия, водой и осушают (Na

Отгонка растворителя дает твердое вещество, которое перекристаллизоО вывают из бензина (т.кип. 80-100 ) с получением 2,5-дибром-3-метилбензо(в)тиофена (5,45 г), т.пл, 118122, Найдено, %: С 35,53, Н 1,91

С Н, В,5

Рассчитано, : С 35,32, Н 1,98 (ii)5-бром-3-метилбензо(в)тиен2-ил-пирид-3-ил-кетон

Последовательная обработка 2,5дибром-3-метилбензо(в)тиофена н-бутил-литием и 3-цианопиридином по методике примера 2 ()дает 5 бром-3метилбензо(в)тиен-2-ил-пирид-3-илкетон, характеризуемый в виде хло1 ристоводородной соли, т.пл. 193195

17256

Найдено,7: С 48,50 Н 3,00;

N 3,94 (. Н Br J@5HCE . Рассчитано, 7.: С 48,86, Н 3,01;

" 3,80 (iii ) 5-бром-3-метил-Z-(3-пиридилметил)бензо(в)тиофен

Последовательная обработка 5-бром10 метилбензо(в)тиен-2-ил-пирид-3-илкетон гидразин-гидратом и гидроокисью калия в этиленгликоле по методике примера 2 (3r) дает 5-бром-3-метил2-(3-пиридилметил)бекзо(в)тиофен, 15 характеризуемый в виде хлористоводородной соли, т.пл. 201-203 о

Найдено, 7: С 60,89 Н 3,46;

М 4,23

C15HQB046 1С(20 Рассчитано, %: С 50,79, Н 3,69;

Н 3,95 (v) 3-метил-2-(3-пиридилметил) бензо(в)тиофен-5-карбонитрил

Обработка 5-бром-3-метил-2-(3-пиридилметил)бензо(в)тиофена цианидом меди (1) в Д,Ц-диметилформамиде по методике примера 1(у )дает 3-метил-2(3-пиридилметил)бензо(в)тиофен-5-карбонитрил т.пл. 149-152 из этилаце9 ° ° о

30 тата/бензина, т.кип, 60-80

Найдено, 7.: С 72,56; Н 4,52

10,61

С,ьНlz Nz 5

Рассчитано, 7: С 72,69 Н 4,58;

10,60 (у) 3-метил-2-(3-пиридилметил)бензо(в)тиофен-5-карбоновая кислота

Гидролиз 3-метил-2-(3-пиридилметил)бензо(в)тиофен-5-карбонитрила по методике примера 1 (V.) дает 3-метил-2-(3-пиридилметил)бензо(в)тиофен-5-карбоновую кислоту, т,пл. 230232

Найдено, 7.: С 67,69, Н 4,62, N 4,90

Рассчитано, 7: С 67,82, Н 4,62

1 4,94

Пример 4. 2-(3-пиридилметил)

50 бензо(в)тиофен-5-карбоновая кислота (i)5-бромбензо(в)тиен-2-ил-пирид3-ил-кетон

Раствор н-бутиллития в гексане (25 8 мл 1,55 М раствора) добавляют каплями к перемешиваемому раствору

3-бромбенэо(в) тиофена (8,50 r) в сухом эфире (120 мл) при -20 в атмосфере азота и смесь перемешивают при

1217256

Пример 5. 3-метил-2-(3-пиримедилметил)бензо(в)тиофен-5-карбоновая кислота. () 5-бром-3-метил-2-(3)-пиридилтио)бензо(в)тиофен

0 " в течение 30 мин. Обработка результирующего соединения лития 3-цианопиридином (4,50 г) при -70 по мео тодике примера 2 (1)дает 5-бромбензо(в)тиен-2-ил-пирид-3-ил-кетон (4,73 r) т.пл. 147-148 (из этилацетата) бензина, т.кип. 60-80

Найдено, 7: С 53,07 Н 2,55, N. 4,49

С Н Br МОэ

Рассчитано, %: С 52,84; H 2,53, М 4,40 (11)5-áðoì-2-(3-пиридилметил)бензо(в)тиофен !5

Последовательная обработка 5-бромбензо (B) тиен-2-ил-пирид-3-ил кетона гидразин-гидратом и гидроокисью калия в этиленгликоле по методике примера 2 () дает 5-бром-2-(3-пи- 20 ридилметил) бензо(в)тиофен, т.пл. 102-103 (из этилацетата/бензина„ т.кип. 60 — 80 ).

Найдено, 7: С 55,61; Н 3,25, 8 4,75

С НюВ 8 . Рассчитано, 7: С 55,27 Н 3,31, 4,60 (11 ) 2-(3-пиридилметил)бензо(в) тиофен-5-карбонитрил 30

Обработка 5-бром-2-(3-пиридилметил)бензо(в)тиофена цианидом меди (1) в N,N-диметилформамиде по методике примера 1 (

Найдено, %: С 71,54 Н 3,99; и 10,65

Рассчитано, 7: С 71,97; Н 4,03, 40

N 11, 197 (у } 2- (3-пиридилметил) бензо (в) тиофен-5-кар боковая кислота

Гидролиз 2-(3-пиридилметил)бензо(в)тиофен-5-карбонитрила по мето- 45 дике примера 1 (V) дает 2-(3-пиридилметил)бензо(в)тиофен-.5-карбоновую кислоту, т.пл. 246-249 (из этанола).

Найдено, 7: С 66,84; Н 4,24, М 5, 13

С„ню Н О,Б

Рассчитано, %: С 66,89, Н 4, 12;

Й 5,20

Раствор н-бутиллития в гексане (10,3 мл 1,55 И раствора) добавляют каплями к перемешиваемому раствору

2,5-дибром-3-метилбензо(в)тиофена (продукт примера 3 (a) (4,90 r) в о сухом эфире (175 мл} при 0 в атмосфере азота. Смесь перемешивают при

0 в течение 30 мин, а затем охлажо дают до -70 . Ha протяжении 3 мин при перемешивании добавляют раствор

3,3-дипиридил-дисульфида (3,50 г) в сухом эфире (25 мл). Охлаждающую ванну удаляют и смеси дают возможность. прогреваться до комнатной температуры при перемешивании, Затем добавляют избыток воды и разделяют слои. Водньгй слой несколько раз экстрагируют эфиром и комбинированные органический слой и экстракты промывают водой и осушают (Na $0 ). Отгон2 4 ка растворителя дает масло, которое хроматографируют на силикагеле. Элюирование толуолом дает вначале некоторое количество примесей, а затем чистый продукт, Упаривание содержащих продукт фракций дает 5бром-3-метил-2-(3-пиридилтио}-бензо(в)тиофен (1,80 г}, достаточно чистый для последующей реакции, Перекристаллизованная из бензина (т.кип,4060 } проба имеет т.кип. 86-87

Найдено, %: С 49 96; Н 2,92;

N 4,03

С Н, В К 5

Рассчитано, %: С 50,01, Н 3,00, N 4,17 (11) 3-метил-2-(3-пиридилтио)бензо(в)тиофен-5-карбонитрил

Обработка 5-бром-3-метил-2-(3-пиридилтио)бензо(в)тиофена цианидом меди (1) в N,É -диметилформамиде по методике примера 1 (1y) дает 3-метил2-(3-пиридилтил)бензо(в)тиофен-5карбонитрил, т,пл, 125-128 (из

МеОН/Н О).

Найдено, %: С 63,72, Н 3,71;

N 9,64

l5 10 2 2

С Н

Рассчитано, 7: С 63,80; Н 3,57;

11 9,92 (<<) 3-метил-2-(3-пиридилтио) бензо(в)тиофен-5-карбоновая кислота

Гидролиз 3-метил-3-(2-пиридилтио) бензо(в)тиофен-5-карбонитрила по методике примера 1 (v) дает 3-метил-2(3-пиридилтио) бензо(в)тиофен-5-каро боновую кислоту, т.пл. 220-222

1217256

20

Найдено, 7: С 67,91, Н 5,04, Й 9,66

Ни1,05

Рассчитано, i; . С 68, 06", Н 5, 00;

9,22.

Пример 7. 3-метил-2-(3-пиридилметил)бензофуран-5-карбоновая кислота (. ) 5-бром-3-метилбензофуран2-ил пирид-3-ил кетона гидрохлорид, Смесь 3-бромацетилпиридина гидробромида (1,50 г) и тонкопомолотого безводного карбоната калия (2,20 r) добавляют к перемешиваемому раствору

5-бром-2-гидроксиацетофенона (!,10 r) о в сухом ацетоне (50 мл) при 5 .о

Смесь перемешивают при 5 в течение

30 мин, а затем при комнатной температуре в течение 24 ч. Ее затем фильтруют и твердое вещество промывают ацетоном. Комбинированные фильтрат и смывка упаривают и остаток несколько раз экстрагируют эфиром, Комбинированные эфирные экстракты фильтруют и добавляют избыток эфирного хлористого водорода. Твердое вещество отфильтровывают, промывают эфиром и сушат с получением 4-5-бром- 5

3-метилбензофуран-2-ил пирид 3-ил кетона гидрохлорида (1,07 r), т.пл.193197

Найдено, Е: С 59,94, Н 3,83, М 4,80

С„НнН0,5а

Рассчитано, 7.: С 59,78, Н 3,68; 5

4,65

Пример 6, 3-метил-2-(3-пиридилметил)бензо(в)тиофен-5-карбоксими.

ffepекись водорода (1,6 мл

30 вес . / об . 7. раствора) добавляют к перемешиваемому раствору 3-метил2-(3-пиридилметил)бензо-тиофен-5карбонитрила (продукт примера 5 (/<<), 0,30 r в этаноле (3,5 мл) с последующим добавлением 6 н.раствора гидроокиси натрия (1,6 мл), Результирующую смесь нагревают при 50-55 с перемешио ванием в течение 2 ч, затем охлаждают и выливают в воду, Твердое вещество отфильтровывают, промывают водой, и перекристаллизовывают из этанола/воды с получением 3-метил2-(3-пиридилметил)бензо(в)тиофен5-карбоксимида Э (0,21 г), т,пл.

194-195

Найдено, X: С 50, 99; H 3, 09, Й 4,22

С Н BiHO НС1 1 . Рассчитано, Х: С 51,09; Н 3, 15;

3,97 (ii ) 5-бром-3-метил-2- (3-пиридилметил)бензофуран

Смесь 5-бром-3-метилбензофуран2-ил пирид-3-ил-кетона в виде свободного основания (2,67 г) и гидразин- гидрата (1,80 г) в этиленгликоле (30 мл) нагревают при 120 в течение

2,5 ч. Смесь охлаждают, добавляют гидроокись калия (1 80 г) темпера о .туру повышают до 120 вновь, сохраняя ее на этом уровне в течение 1 ч.

Разбавление водой и экстрагирование эфиром дает масло, которое хроматографируют на силикагеле. Элюирование хлороформом дает твердое вещество, которое перекристаллизовывают из бензина (т.кип. 80-100 ) с получением о

6-бром-3-метил-2-(3-пиридилметил) бензофурана (2,00 г), т,пл. 57-58

Найдено, Е: С 59,81, Н 4,01;

N 4 74 /

У

С Н К КО

17

Рассчитано, 7.: С 59,62, Н 4,00;

Н 4,64 (il l ) 3-метил-2-(3-пиридилметил) бензофуран-5-карбонитрил

Обработка 5-бром-3-метил-2-(3-пиридилметил)бензофурана цианидом меди(1) по методике примера 1 (iy ) дает 3метил-2-(3-пиридилметил) бензофуран5-карбонитрил, который непосредственно используют на следующей ста- дии °

Точное измерение массы: найдено

248,0960, рассчитано 248,09489 . (iv) 3-метил-2-(3-пиридилметил) бензофуран-5-карбоновая кислота

Гидролиз 3-метил-2-(3-пиридилметил)бензофуран-5-карбонитрила по методике примера 1 (ч) дает Ъ-метил-2(3-пиридилметил)бензофуран-5-карбоновую кислоту, т.пл. 219-221о, Найдено, 7: С 71,61; Н 4,65;

5, 12

С1 Нц НОз

Рассчитано, 7: С 71,90; Н 4,90;

И 5,24

Пример 8. 3-хлор-2-(1-имидазолилметил)бензофуран-5-карбоновая кислота (<) 3-хлор-2-метилбензофуран-5-карбонитрил.

1217256

12!

С 11 ВгС МО

Рассчитано, %: С 44,40, Н 1,86;

5,18

35 (ii i ) 3-хлор-2-(1-имидазолилметил) бензофуран-5 — карбонитрил

Обработка 2-бромметил-3-хлорбензофуран-5-карбонитрила имидазолом и бикарбонатом натрия по методике приме40 ра 4 (s y ) дает. 3-хлор-2-(1-имидаз олилметил(бензофуран-5-карбонитрил о

У т.пл. 231-233 (из этилацетата/бензина, т.кип. 60-80 ).

Найдено, 7: С 60 65," Н 3,11, 16,42

СФВСР N ЪО

Рассчитано, Е:. С 60,59; Н 3,13;

16,31 (iv ) 3-хлор-2-(1-имидазолилметил)

50 бензофуран-5-карбоновая кислота

Раствор 3-хлор-2-(1-имидазолилметил)бензофуран-5-карбонитрила (0,35 r) в концентрированной серной кислоте (5 мл) и воде (5 мл) нагревают при кипении с обратным холодильником в течение 1 ч, а затем охлаждают. Раствор разбавляют 5 мл воды и

Раствор 2-метилбензофуран-5-кар-. бонитрила (1,52 г) и сульфурилхлорида (1,49 г) в хлороформе (25 мл) нагревают при кипении с обратным холодильником в течение 9 ч, затем охлаждают. Раствор последовательно промывают водой, разбавленным раствором гидроокиси натрия, водой, а затем осушают (NazSO<), Упаривание растворителя дает твердое вещество, которое дважды перекристаллизовывают из метанола с получением 3-хлор2-метилбензофуран-5-карбонитрила (0,45 г), т.пл ° 131,5-133,5 15

Найдено, Е: С 62,82; H 3,17, 7,34

С Н Сг110

Рассчитано, Е: С 62,68, Н 3, 16, 7, 3.1 20 (ii) 2-бромметил-3-хлорфензофуран5-карбонитрил

Обработка 3-хлор-2-метилбензофуран-5-карбонитрила-бромсукцинимидом и азобисизобутиронитрилом в четырех- 25 хлористом углероде по методике примера 3( ) дает 2-бромметил-3-хлорбензофуран-5-карбонитрил, т,пл. 124127 (из этилацетата/бензина, о т.кип. 80-100 ).

Найдено, 7: С 44, 71; Н 1, 94;

N 5,49 подшелачивают добавлением 5 н.раствором гидроокиси натрия. Раствор фильтруют и подкисляют добавлением уксусной кислоты. Твердое вещество, выкристаллизовывающееся при стоянии, отфильтровывают, промывают водой и сушат с получением 3-хлор-2-(l èìèдазолилметил)бензофуран-5-карбоновой о кислоты (О, 20 r) т ° пл. 248-250

Найдено, X: С 56,27; Н 3,35;

N 10,24

С„Н,СЕК,О, Рассчитано, Е: С 56,43; Н 3,28;

Ч 10,13

Пример 9. 3-бром-2-(1-имидазолилметил) бензофуран-5- карбоновая кислота (t ) 3-бром-2-метилбензофуран-5карбонитрил

Бром (3,20 r) каплями добавляют к перемешиваемой смеси 2-метилбензофуран-5-карбонитрила (3,04 г) и безводного ацетата натрия (2,0 г) в уксусной кислоте (30 мл), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч, а затем выпивают в воду (около 200 мл). Смесь несколько раз экстрагируют хлороформом и скомбинированные экстракты промывают последовательно водой, разбавленным раствором гидроокиси натрия, водой и осушают (Ма 804 ).

Отгонка растворителя дает резиноподобное твердое вещество, которое растирают с несколькими миллилитрами метанола и фильтруют. Твердое вещество промывают небольшим количеством метанола и сушат с получением 3-бром3 — метилбензофуран — 5-карбонитрила о (3,44 r), т.пл. 163-165, повышающаяся до 164-166 после перекристало лизации из изопропанола/бензина (т.кип. 60-80 ).

Найдено, Х: С 50,98; Н 2,62„

1 1 б, 09

С Н В N О

Рассчитано, 7: С 50,87; Н 2,56

N 5,93 () 3-бром-2-бромметилбензофуран-5-карбонитрил

Обработка 3-бром-2-метипбензофуран-5-карбонитрила — бромсукцинимидом и азобисбутиронитрилом в четыреххло-. ристом углероде по методике примера

3 (il< ) дает 3-бром-2-бромметилбензофуран-5-карбонитрил, т.пл. 129131 (из этилацетата)бензина, т.кип. 80-100 .

1217256

20

С1 Н!9Вг К z O

Рассчитано, 7: С 48у61, Н 2у839

N,8,72

Пример 10, 1-метил-2-(3-пи- 35 ридилметил)нафталин-7-карбоновая кислота. (j ) /-бром-2-(3-пиридилметилен)1-тетралон

Смесь 7-бром †-тетралон(11,25 r), 40 пиридин-3-карбоксальдегида(5,35 г), уксусной кислоты (5 мл) и пиперидина (6 мл) нагревают на паровой бане

6 ч, а затем оставляют стоять 18 ч.

Отгоняют летучий материал и остаток 45 растворяют в этилацетате. Раствор несколько раз экстрагируют разбавленной соляной кислотой и комбинированные экстракты подщелачивают разбавленным раствором гидроокиси натрия. 50

Твердое вещество отфильтровывают, промывают водой и перекристаллизовывают из метанола с получением 7-бром-

2-(3-пиридилметилен)-1-тетралона (12,8 г), т.пл. 124-125

Найдено, X: С 60,87; Н 3,86, 4,46

С,Н,В Н О

Найдено, 7: С 38,31; Н 1,57, 4,60

С Н Вг NO

Рассчитано, 7: С 38,13; Н 1,60;

4,45 (i3j) 3-бром-2-(1гимидазолилметил)бензофуран-5-карбонитрил

Обработка 3-бром-2-бромметилбензофуран-5-карбонитрила имидазолом и бикарбонатом натрия по методике примера. 4 (iу) дает 3-бром-2-(1-имидазолилметил)бензофуран-5-карбонитрил, т.пл. 119-122 (из этилацетата/бензина, т.кип. 80-100 ). !

Найдено, 7: С 51,59; Н 2,69;

N 14,09.

C„Hâ"" " зО

Рассчитайо, X: С 51,68, Н 2,67, 13,91 (iv ) 3-бром-2-(1-имидазолилметил)бензофуран-5-карбоновая кислота.

Обработка 3-бром-2-(1-имидазолилметил)бензофуран-5-карбонитрила серной кислотой / водой (I) по методике примера 8 (iv) дает 3-бром-2-(1-имидазолилметил)бензофуран-5-карбоновую кислоту, т,пл, 249-251

Найдено, 7.: С 48 58 Н 2,80, М 8 72 30

Рассчитано, X С 61 16; Н 3,85,"

М 4,46 (

Раствор 7-бром-2-(3-пиридилметилен)1-тетралона (13,9 r) в этаноле (150 мл), содержащий 5%-ный палладий на угле (0,50 r), гидрогенизуют при

25 и давлении 4 атм до отбора теоретического количества водорода. Катализатор отфильтровывают и фильтрат упаривают. Остаток дистиллируют с получением масла (12,0 г), т ° кип,200240 при 1,0 мм рт.ст., содержащего около 407. дебромированного материала, Продукт очищают .жидкостной хроматографией под высоким давлением, используя колонку с силикагелем и смесь гексан/этилацетат (45:55) в 1 V качестве элюента. Вначале элюируют дебромированный продукт, а затем чистый 7-бром-2-(3-пиридилметил)-1о тетралон, т.пл. 63-67 () 7-бром-1-гидрокси-1-метил2-(З-пиридилметил)-1,2,3,4-тетрагид-. ронафталин

Метилмагнийбромид (15 мл 3М раствора в эфире) добавляют каплями на протяжении 5 мин к перемешиваемому раствору 6-бром-2-(3-пиридилметил)1-тетралона (3,20 r) в сухом тетрагидрофуране (50 мл). Результирующую смесь нагревают с обратным холодильником при перемешивании в течение

10 ч, затем охлаждают. Добавляют избыток водного раствора хлористого аммония и смесь несколько раз экстрагируют эфиром. Комбинированные эфирные экстракты осушают (Na) и упа-, ривают. Остаток хроматографируют на силикагеле, Элюирование хлороформом дает 7-бром-1-гидрокси-1-метил2-(3-пиридйлметил)-1,2,3,4-тетрагидро. нафталин (2,87 r) в виде смеси изомеров, которую непосредственно используют на следующей стадии. (Y) 7-бром-1-метил-2-(3-пиридилметил)нафталин

7-бром-1-гидрокси-1-метил-2-(3пиридилметил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин (2,87 r) растворяют в муравьиной кислоте (30 мл) и раствор оставляют стоять при 25 С в течение 6 ч, после о о чего упаривают при 35, Остаток растворяют в этилацетате и раствор промывают раствором бикарбоната натрия, водой и осушают (NazS04). Упаривание

l6

1217256

35

С„Н„N О, Рассчитано, С 77,96, Н 5,45;

М 5,05

Пример 11. 3-хлор-2-(1-имидазолилметил) бензо (в) тиофен-6-карбоновая кислота.

I (4) Хлорангидрид 6-бром-3-хлорбензо (в) тиофен-2-карбоновой кислоты

Смесь пара-бромкоричной кислоты (49,95 г), тионилхлорида(79,80 мл), пиридина (1,77 мл) и хлорбензола растворителя дает масло, которое хроматографируют на силикагеле. Элюирование хлороформом дает дегидратированный продукт в виде масла (2,11 г).

Смесь масла (2,00 г) и серы о (О, 35 г) нагревают при 200 в течение 2 ч, затем охлаждают. Остаток отбирают в нескольких миллилитрах этилацетата и смесь фильтруют, Фильт- 1О рат упаривают и остаток хроматографируют на силикагеле. Элюирование хлороформом дает вначале некоторые примеси, а затем чистый продукт. Упаривание содержащих продукт фракций дает твердое вещество, которое перекристаллизовывают иэ бензина о (т.кип. 80-100 ) с получением 7-бром1-метил-2-(3-пиридилметил)нафталина (1,42 г), т.пл, 101-104

Найдено, : С 65,52; Н 4,60;

H 4,42

С,Н, BrN

Рассчйтано, Е: С 65,40; Н 4,52, Я 4,49 (V ) 1-метил-2-(3-пиридилметил) нафталин-7-карбонитрил

Обработка 7-бром-1-метил-2-(3пиридилметил)нафталина цианидом меди (1) по методике примера 1 (iv) дает 1-метил-2-(3-пиридилметил)нао фталин-7-карбонитрил, т. пл. 110-112 (из бензина, т.кип. 80-100 ).

О

Найдено, Е: С 84,05, Н 5,56, N 10,93

СИНИ Hа

Рассчитано, 7: С 83,69; Н 5,46;

И 10,84 (.Щ ) 1-метил-2-(3-пиридилметил) нафталин-7-карбоновая кислота

Гидролиз 1-метил-2-(3-пиридилметил)нафталин-7-карбонитрила по методике примера 1 (v) дает 1-метил-2(3-пиридилметил)нафталин-7-карбоноб вую кислоту, т, пл. 210-.211

Найдено,. Х: С 77,95, Н 5,47;

45 . H 5,38. (220 мл) нагревают с обратным холодильником в течение 72 ч, затем охлаждают и фильтруют, Фильтрат упарива- ют и остаток растирают с бензином.

Твердое вещество отфильтровывают и перекристаллизовывают из толуола/бензина с получением хлорангидрида 6-бром-3-хлорбензо(в)тиофен2-карбоновой кислоты (26,6 г), т.пл. 126-127

Найдено, 7: С 35,00; Н 1,15

С H В С1 05

Рассчитано, 7.: С 34, 87; Н О, 98 (iI ) 6-бром-3-хлор-2- гидроксиметилбензо(в)тиофен

Раствор хлорангидрида 6-бром3-хлорбензо(в)тиофен-2-карбоновой кислоты (6,20 r) в сухом эфире (50 мл) и сухом тетрагидрофуране (50 мл) каплями добавляют к перемешиваемой суспензии литий-алюминийгидрида (0,58 r) в сухом эфире о (250 мл) при 0 в атмосфере сухого азота. Смесь перемешивают при комнатной температуре 30 мин, а затем при кипении с обратным холодильником в течение 2,5 ч до охлаждения и оставляют стоять 18 ч. Затем охлаждают и избыток литий-алюминий-гидрида разлагают осторожным добавлением воды (1,0 мм), затем 5 н ° гидроокиси натрия (1 0 мл), воды (2,0 мл) при интенсивном перемешивании. Смесь фильтруют и фильтрат упаривают с получением твердого вещества, которое хроматографируют на силикагеле. Элюирование хлороформом вначале дает некоторое количество примесей, а затем чистый продукт. Содержащие продукты фракции комбинируют и упаривают с получением твердого вещества, которое перекристаллиэовывают из хлороформа с получением 6-бром3-хлор-2-гидроксиметилбензо(в)тиофена (2,22 г), т.пл. 117-118

Найдено, 7.: С 39,03, Н 2, 18

С НБB t СРО 5

Рассчйтано, 7.: С 38,94 Н 2,19, (1 1;) 6-бром-3-хлор-2-хлорметилбенэо(в)тиофен, Ф

Обработка 6-бром-3-хлор-2-гидроксиметил-бензо(в)тиофена тионилхлоридом и пиридином по методике примера (6() дает 6-бром-3-хлор-2-хлорметилбенэо(в)тиофен, т.пл.95-96 (иэ бензина, т.кип. 40-60 ).

17 1 217256

Найдено, : С 36,12; Н 1,66

С Н В СО 5

Рассчйтано, : С 36,52; Н 1,70, (tv) б-бром-3-хлор-2-(1-имидазолилметил)бензо(в)тиофен

Обработка 6-бром-3-хлор-2-хлорметилбензо(в)тиофена имидазолом и бикарбонатом натрия по методике примера 4 (v), указанной в Европейской заявке, дает 6-бром-3-хлор2(1-имидазолилметил)бензо(в)тиофен, т.пл. 123-124 (из этилацетата/бено зина) .

Найдено, %: С 43,99; Н 2,46;

1 8, 55

С, Н ВгСИМб

Рассчитано, .: С 44,18; Н 2,47, М 8,72. () 3-хлор-2- (1-имидазолилметил)бег чо(в)тиофен-6-карбонитрил

Обработка 6-бром-3-хлор-2-(1-ймидазолилметил)бензо-тиофена цианидом меди (1) по методике примера 1 (У) дает 3-хлор-2-(1-имидазолилметил) бензо(в)тиофен-б-карбонитрил, т.пл. 158-159

Найдено, %: C 56 63; Н 2,97;

Ч 15,03

С,Н СОМ,5

Рассчитано, %: С 57,04, H 2,95;

15,35 (б ) 3 †хл-2-(1-имидазолилметил) бензо(в)тиофен-6-карбоновая кислота

Гидролиз 3-хлор-2-(1-имидазолил) бензо(в)тиофен-6-карбонитрила по методике примера 8 (IV) дает 3-хлор2-(1-имидазолилметил)бензо(в)тиофен-о

6-карбоновую кислоту, т.пл, 256-257, Найдено, : С 53,24; Н 3,15" и 9,70

С,Н,СЕ И,О,5

Рассчитано, X: С 53,33, Н 3,10у

N 9,57

Пример 12. 2-(3-пиридил° ° етил) бензофуран-5-карбоновая кисло,та. (1) 5-бромбензофуран-2-ил пирид 3-ил кетон

Смесь 5-бромсалицилальдегида (17,7 r), 3-бромацетилпиридина гидробромида (25,3 г) и безводного карбоната калия (60:8 г), в 2-бутаноне (200 мл) нагревают с обратным холодильником при перемешивании в течение 5 ч. Смесь фильтруют и твердое вещество промывают 2-бутаноном.

Комбинированные фильтрат и смывки упаривают и остаток перекристаллизовывают из метанола с,получением

5-бром-бензофуран-2-ил пирил-3-илкетона (19,2 г), т.пл, 144-145

Найдено, .: С 55,56, Н 2,79;

М 4,72

С Н В НО, Рассчитано, %: С 56,65; Н 2,67;

10 М 4 63 .(iI) 5-бром-3-(3-пиридилметил) бензофуран

Восстановление 5-бромиберзофуран2-ил пирид-3"-ил кетойа по методике

1S примера 7 (1м) дает 5-бром-2-(3-пи. ридметил)бензофуран, т.пл. 72-74 (из бензина, т,кип. 60-80 -). о, Найдено, X: С 58,01, Н 3,51, N 5,09

20 ClqHloB p и О

Рассчитано, : С 58 35 . Н 3, 50;

4,86 (I

Обработка 5-бром-(3-пиридилметил) бензофурана цианидом меди (I) по методике примера 1 (lv) дает 2-(3пиридилметил)бензофуран-5-карбонитрил, т.пл. 59-61

30 Найдено, : С 76,44 Н 4„27;

12,38

Рассчитано, : С 76,90; Н 4,28;

Й 11,96

З (jy) 2-(3-пиридилметил)бензофуран5-карбоновая кислота

Гидролиз 2-(3-пиридилметил)бензофуран-5-карбонитрила по методике примера 1 (v) дает 2-(3-пиридилметил) щ бензофуран-5-карбоновую кислоту, т.пл. 197-198

Найдено, X: С 71,31, Н 4,51;

Н 5,58

С Н„ИО

Рассчитано, X: С 71,13 ; Н 4,38, 5,52.

Пример 13. 5-карбокси-3-метилбензо(в) тиен-2-ил пирид-3-ил кетон

$0 () 5-циано-3-метилбензо(в)тиен-2-ил-пирид-2-ил кетон

Обработка 5-бром-3-метилбензо(в) тиен-2-ил-пирид-3-ил кетона (продукт примера 2 (q ) цианидом меди (f) по

55 методике примера .1 (Л ) дает 5-циано-, 3-метилбензо(в) тиен-2-ил пирид-3- ил о кетон, т,пл. 138-139 (из этилацетата/бензина, т.кип. 6(1-80 ), 20

19

1217256

Найдено, Е: С 69,08, H 3,70

N 9,87.

С| Н 1о Й 0 5

Рассчитано, 7: С 69 04 ; Н 3,62

Й 10,07 (|| ) 5-карбокси-3-метилбензо(в) тиен-2-ил пирид-3-ил кетон

:Гидролиз 5-циано-3-метилбензо(в) тиен-2-ил пирид-3-ил кетона по методике примера 8 (1Ч ) дает 5-карбокси3-метилбензотиен-2-ил-пирид-3-ил кетон, т.пл. 253-265 .

Найдено, Х: С б4,00; Н 3 81

Ч 4,60

0 5

7.: С 64,63 Н 3,73, С, Н, N

Рассчитано, N 4,71

С,H br КО

Рассчитано, Х: С 52,83, Н 3,22, 5,60

П) 5-бром-3-этилбензофуран-2карбоновая кислота

Смесь 5-бром-3-этилбензофуран-2 карбонитрила (2,00 r), гидроокиси калия (1,00 r), воды (10 мл) и этанола (0,5 мл) нагревали при температу- 55 ре дефлегмации в течение 48 ч и затем выпаривали растворитель. Остаток растворили в воде и раствор профильтПример 14. 3-метил-2-(1-ими20 дазолилметил)бензофурая;,,5-карбоновая кислота 1) 5-бром-3-этилбензофуран2-карбонйтрил.

Смесь 5-бром-2-оксипропиофенона (13,74 г), хлорацетонитрила (4,62 мл) безводного карбоната калия (49,8 г) в безводном диметилформамиде (140 мл) нагревали при температуре дефлегмации в течение 1 ч при перемешивании.

Растворитель выпарили и остаток раз30 делили между водой и простым диэтиловым эфиром. Слои отделили друг от друга и водный слой несколько раз экстрагировали простым диэтиловым эфиром. Смесь органического слоя с экстрактом тщательно промыли водой и Высушили (над Na $0 ). После выпаривания растворителя получили твердый остаток, который подвергли хроматографии на силикагеле. В результате элюирования смесью хлороформа с бензином(3:1) получили 5-бром-3-этилбензофуран-2-карбонитрил (8,90 г) с о т.пл. 68-69 после кристаллизации из смеси метанола с водой.

Найдено, 7: С 53, 14; Н 3, 24;

Н 5,71 ровали и подкислили 2 н.соляной кислотой. Твердые частицы отфильтровали, промыли водой, высушили и получили

5-бром-3-этилбензофуран-2-карбоновую кислоту (2,01 г) с т.пл, 240-242 после кристаллизации из смеси метанола с водой.

Найдено, Е: С 49,27; Н 3,51

С|н В| 05

Рассчитано, 7.: С 49,10, Н 3,37 (1I) 5-бром-3-этил-2-оксиметилбензофуран

В перемешиваемый раствор 5-бром3-этилбензофуран-2-карбоновой кислоты (1,91 г) в безводном тетрагидрофурао 1 не (70 мл) при 0 в атмосфере сухого азота по каплям добавили боран-тетрагидрофурановый комплекс (25 мл 1И раствора). Раствор перемешивали при о

0 в течение часа и затем при комнатной температуре в течение 24 ч.

Для того, чтобы разложить избыток боранового комплекса, непрерывно добавляли метанол и затем раствор выпарили. Остаток растворили в простом диэтиловом эфире, раствор промыли водой и высушили (над Na $0 ). Эфир выпарили и получили твердый остаток, который хроматографировали на силикагеле. В результате элюирования хлороформом получили твердое вещество, которое кристаллизовали из смеси этилацетата с бензином и получили

5-бром-3-этил-2-оксиметилбензофуран (1,05 г) т.пл. 93-94

Найдено, 7: С 51,71, Н 4,36

С(1Н«вгОг

Рассчитано, 7.: С 51,79, Н 4,35 !

Ч ) 5-бром-2-хлорметил-3-этилбензофуран

Обработка 5-бром-3-этил-2-оксиметилбензофуран тионилхлоридом и пиридином по способу, описанному в примере 1 (П ), получили 5-бром-2-хлорметил-3-этилбензофуран, т.пл. 58-60 о

Найдено, 7: С 48,41, Н 3,89

С„й„В| СЕО

Рассчитано, 7: С 48 30, Н 3,68

Ч) 5-бром-3-этил-2-(1-имидазолилметил)бензофуран

Обработав 5-бром-3-этил-2-оксиметилбензофуран имидаэолом и бикарбонатом натрия по способу, описанному в примере 4 (Л ) указанной Европейской патентной заявки, получили 5-бром-3 этил-2-(1-имидазолилметил)бензофуран, т. пл. 140-14 1

) 2I 7256

Образец, кристаллизованный из смеси метанола с этилацетатом, имел т.пл. 176-178 о

Найдено, 7.: С 48,99„Н 5,26;

III 4, 72

С Н Вг М ОНС1

Найдено, 7: С 55, 10 H 4, 29;

9,18

С, Н, ВгМО

Рассчитано, 7.: С 55, 12 Н 4,45, N 9,29

НI) 3-этил-2-(1-имидазолипметил) бензофуран-5-карбонитрил

Обработав 5-бром-3-эткл-2--(1-имидазолилметил)бензофуран цианидом меди (1) по способу, описанному в примере 1(i7), получили 3-этил-2 †(1-имидазолил)бензофуран-5-карбонитрил, т.пл. 88-89о.

Найдено, %: С 70,99; Н 5,28, 16„46

СН НО

Рассчитано, Е: С 71, 70, Н 5, 21; 1 6,72

311) 3-этил-2-(1-имидазолилметил) бензофуран-5-карбоновая кислота

Осуществив гидролиз 3-этил-2(1-имидазолилметил)бензофурая-5-карбонитрила по способу,, описанному в примере i(5), получили 3-этил-2-(1имидазолилметил)бензофуран-5-карбоновую кислоту„ т.пл. 215-2t7 о

Найдено, %: С 66,05, Н 5,29;

М 10„31

С Н„g,O„, Рассчйтано, 7: С бб,бб, Н 5,22;

10,36 .

Пример 15,. 2-(1-имицазолилметил)-1-метилнафталин-7-карбоновая кислота. 35

1) 7-бром-2-диметиламинометил-1тетралон

Смесь 7-бром-1-тетралона (4,50 г) хлоргидрата диметиламина (2,50 г). параформальдегида {1,0 г), этанола (6 мл) и концентрированной соляной кислоты (4 капли) нагревали при те»пературе дефлегмации в течение 2 ч и охла кцали. Смесь разбавили несколькими миллилитрами ацетона, отфильтровали твердые частицы, промыли их небольшим количеством ацетона,. высушили и получили хлоргидрат 7-бром-2-диметиламинометил-1-тетралоО на. имеющий т. пл. 169-171 и достаточно чистый для использования в следующей реакции, Рассчитано, X: С 49,00, H 5,38, М 4,40

Хлоргидрат превратили в свободное основание путем растворения в небольшом объеме воды и добавив .- езначительный избыток насыщенного водного раствора бикарбоната натрия„ После

=-кстрагирования простым диэтиловым эфиром получили свободное основание в виде масла.

И) 7-бром-2-(1-имидазолилметил)1-тетралон

Раствор 7-бром-2-диметиламинометил-1-тетралонового свободного основания (6,0 г) и имидазола {2,5 r) в ксилоле (30 мл) нагревали при температуре. дефлегмации в течение 1,5 ч и затем выпарили. Остаток растворили з простом диэтиловом эфире и раствор1 промыли водой, а затем разбавленнои соляной кислотой. Кислый экстракт сделали щелочным разбавленным раствором едкого натра. Смесь экстрагировали хлороформом, экстракт промыли водой и высушили (над Иа 804). После выпаривания растворителя получили твердый остаток, который подвергли кристаллизации из этилацетата, и получили 7-бром-2-(1-имидазолилметил) — 1-тетралон, т.пл. 129-131

Найдено, Х: С 54,86, Н 4,309 ! < 9, 34

Рассчитано, Е: С 55, 10; Н 4, 29;

9,13 (1 1 ) 7--бром-1 †ок-1-метил-2(1-имидазолилметил) — 1,2,3,4-тетрагиброфталин

Обработав 7-бром-2-(1-имидазолилметил) — 1-тетрадон бромметилмагнием по =пособу, описанному в примере 10 (Ш), получили 7-бромокси-1-метил-2(1 †:нмидазолилметил) — 1,2,3,4-тетрагид-, ронафталин в виде смеси изомеров, которую непосредственно использовапи на следующей стадии.

11) 7-бром-2-(1-имидазолилметил)—

1-метилнафталин

Раствор 7-бром-1-окси-1-метил-2(1-имидазолилметил)-1,2,3,4-тетрагидронафталина (1,95 г) и трифенилметанола (2,37 r) в трифторуксусной киспоте (30 мл) нагревали при температуре дефлегмации в течение 4 сут, затем добавили еще 2,37 г трифенилметанола и нагревали раствор при температуре дефлегмации еще 5 сут. Раст12I7256

23

10

С Н Н 0 2

Рассчитано, Е: С 72,17; Н 5,30;

i0,52

Соединения формулы (I) и их фармацевтически допустимые соли избирательно ингибируют действие фермента тромбоксан-синтетазы, не оказывая существенного неблагоприятного влияния 50 на действие ферментов простатциклинсинтетазы или циклоксигеназы, Тем самым, соединения представляют ценность для лечения множества клинических состояний, которые характеризуются дисбалансом простайциклин/тромбоксан А . По рассмотренным причинам эти состояния включают тромбозы, ише- вор выпарили и остаток превратили в основание разбавленным раствором едкого натра. Смесь несколько раз экстрагировали этилацетатом, экстракт промыли водой и высушили (над NazSO<).

После выпаривания растворителя получили масло, которое затем хроматографировали на силикагеле, В результате элюирования хлороформом получили трифенилметан, некоторое количество трифенилметанола и чистый продукт.

Содержащие продукт фракции выпарили и получили 7-бром-2-(1-имидазолилметил)-1-метилнафталин (1,38 г), Обра- 15 зец, кристаллизованный из смеси этилацетата с бензином (т.к, 70-80 -), Р о имел т. пл. 1 12-1 13

Найдено, 7: С 59,82; Н 4,32;

9,10 20

С HI38r и !

5 Й

Рассчитано, 7: С 59,82, Н 4,35, !

Y ) 2-(1-имидазолилметил)-1-метилнафталин-7-карбонитрил 25

Обработав 7-бром-2-(1-имидазолилметил)-1-метилнафталин цианидом меди по способу, описанному в примере 1 (IY), получили 2-(1-имидазолилметил)—

1-метилнафталин-7-карбонитрил о

30 т.пл. 141-143, достаточно чистый для использования в следующей реакции.

И) 2-(1-имидазолилметил) — 1-метилнафталин-7-карбоновая кислота

Осуществив гидролиз 2-(1-имидазо35 лилметил)-1-метилнафталин-7-карбоновая по способу, описанному в примере

1 (V), получили 2-(1-имидазолилметил)1-метилнафталин-7-карбоновую кислоту о

Ф т.пл. 300

Найдено, 7: С 71, 77 Н 5, 27, Н 10,44 мическую болезнь сердца, сердечные приступы, преходящие ишемические приступы, мигрень, болезни периферических сосудов, рак, сосудистые осложнения диабета и эндотоксинового шока.

Исследования показали, что в большинстве тканей основным продуктом метаболизма аразидоновой кислоты является одно из двух неустойчивых веществ, тромбоксан A,(ÒõÀ,) или простациклин (PGI,)

В большинстве случаев простагландины РСЕ, РЕГ и PGD оказываются сравнительно менее важными побочными продуктами при таком направлении процессов биосинтеза. Обнаружение тромбоксана Az и простациклина существенно расширило понимание процессов гомеостаза сосудов. Например, простациклин является мощным вазодиллататором и ингибитором агрегации тромбоцитов, и в этом отношении является наиболее мощным из выявленных до сих пор эндогенных веществ. Фермент простациклин-синтетаза располагается в эндотелиальном слое сосудистой сети, и может снабжаться эндоперекисями, высвобождаемыми тромбоцитами крови, соприкасающимися со стенками сосудов.

Процуцируемый таким путем простациклин весьма важен для предотвращения отложения тромбоцитов на стенки сосудов.

Тромбоксан А синтезируется с помощью фермента тромбоксансинтетазы, который имеется, например, в тромбоцитах крови. Тромбоксан А является м щньпч вазоконстриктором и про-агрегирующим веществом. Его действие, как таковое, прямо противоположно действию простациклина.

Если, по какой-.либо причине, ухудшается выработка простациклина сосудистой сетью, продуцируемые контактирующими со стенкой сосудов тромбоцитами эндоперекиси преобразуются в тромбоксан, а не преобразуются эффективным путем в простациклин.

Изменение равновесия простациклин/ тромбоксан в сторону последнего вещества может приводить к агрегации тромбоцитов, т.е. вазоспазу и к повышенной чувствительности к атеротромбозу. Известно также, что в экспериментальном атеросклерозе по121725б

26 давляется выработка простациклина и усиливается производство тромбоксана А, Тем " àìûì,,тромбоксан А2 признан как основной причинный агент в различных разновидностях стенокардии, инфаркта миокар,.а, внезапного см=ртельного исхода на почве сердечной недостаточности и приступов. Исcлс 0Вания Н5, кроликах показали что ЭКà †изменен, характерные для эсих состояний, возникают в случае, коглс! свежеприготовленный тромбоксан

А, зпэыскивают непосредственно в

-е :ц

«ффектов ".ромбоксана А,, защищает кроликов От фатальных последствий и!гвекпии тромбоксана А

;. ругай областью, где дисбаланс

PGI, /ТхА считается важным составным фактором, является мигрень.

Головная боль при мигрени связа-. и.:- с иэмеисииями внутри- и внемозгозог", крово- ока, в частности предшествующим головной боли уменьшеHHå«! мозговсго кровотока с последующим распространением на обе сосуд..стые об.!асти ва протяжении фазы головкой боли, Перед оазвитием головной боли повьшиаетoii уровень содержания 5-гидрокситрипамина в крови и это свидет льствует о существовании агрегац!! n vivo и вь!свобождении аминов из тромбоцитных запасов. Извест—

1 но что тромбоциты крови пациентов.

oê.HoHHûõ к мигрени, более подверже1в! агрегации, чем у нормальных индивидoâ. Кроме того, в последнее вреМЯ TIOCÒ5 Ë!!Роваио Что аНОМаЛИЫ! ФУНК.,:,.-и тромбоцитов является не просто главным фактором в автогенезе присту пов мигрени, но фактически сказывается их основной причиной. Таким образом,, препарат, который избирательно иодифицирует функцию тромбоци!Ов в направлении ингибирования образования тромбоксана А2, мо! бы дать значительный положительный эфф кт в терапии мигрени.

Аномалии поведения тромбоцитов обнаружены у пациентов с сахарным изменять критическое равновесие PGI

ТхА.„, благоприятствуя тромбозу. Прос ".ациклин является мощным антиметао!атическим агентом благодаря своему тромбоцит-антиагрегационному дейст 4; вию. Этот результат говорит о том, ч;о ингибитор ТхА — синтетазы может

10

2с зс Я 1 À !« диабетом. Известно, что больные диабетом особенно чувствительны к микрососудистым осложнениям, атеросклерозу и тромбозу, и тромбоцитная гипер-реак= è. âíîñ- òü сч.итается причиной подобной ангиопатии. Диабетические тромбоциты продуцируют повышенные количества THBz и малонового диальдегида. Кроме того, показано что у крыс с экспериментальным диаooòoì выработка сосудистого простациклина ухудшена и усиливается синтез ТхА, из тромбоцитов. Таким 00разом, считается, что дисбаланс между простациклином и ТхА ответственен 33. MHKpoñосудистг!е осложнения ди"=-бета. Поэтому, ингибитор ТхА2— синтетазы был бы весьма клинически полезен для профилактики этих сосудистьх осложнений.

Аспирин и большинство других нестероидных противовоспалительных препаратов ингибируют фермент циклооксигеназу. Эффектом этого оказывается прекращение выработки } GC /Н

2 2 эндог..ерекисей и снижение в резульате этого уровня содержания и простациклина и тромбоксана А . Аспирин и аспириноподооные препараты оценивались клинически с точки зрения предотвращения сердечных приступов. йесмотря на то, что при использовании этих препаратов были получены некоторые обнадеживающие результаты, для лечения подобньгх кли-. ничес:ких состояний более ценным было бы соединение, которое обесгечивает специфическое ингибирование образования тромбоксана А2. оставляя в неприкосновенности биосин-.еза простаЦИKJJHHG

Способность первичных новообразований давать метастазы является сн нонной причиной неудач в .печении рака у человека. Предполагалось, что мета< татические опухоли клетки могут действовать как антиметастатический ген "

1217256

Шок, вызываемый бактериальными эндотоксинами, связан с тромбоцитопенией, рассеянным внутрисосудистым свертыванием, лизосомной лабилизацией и высококонстрикцией легочной и брыжеечной артерий. Кроме того, заметно повышается уровень содержания тромбоксана в плазме. Введение имидазольных ингибиторов ТхА 10 синтетазы экспериментальным животным до эндотоксина приводило к снижению симптоматики шока и существенному повышению нормы выживания.

Воздействие соединений формулы 15 (1) на фермент тромбоксансинтетазу, и ферменты простациклин-синтетазу и циклооксигеназу измеряют с помощью следующих ферментных анализов.

1, Циклооксигеназа.

Микросомы семенных пузырьков барана инкубируют с аразидоновой кисо лотой (177. мкмоль, 1 мин при 22 С) для получения РСН и пробы реакцион- 25 HoH смеси вливают в поток бикарбоо ната по Кребсу при 37, содержащего смесь антагонистов и индометацина, который используют для перфузии вырезанной по спирали полоски аорты 30 кролика. Способность соединения ингибировать фермент измеряют сравнением увеличения изометрического напряжения, создаваемого РСН в отсутствии испытуемого соединения, и вслед за предварительным инкубированием фермента с испытуемым соединением в течение 5 мин.

2. Простациклин (РСТ )-синтетазы.

Микросомы аорты свиньи инкубиру- 411 ют (30 с, -22 ) с ПСН, полученным и в п.1, и реакцию прекращают, используя 5 объемов этанола. Выработку

PCF оценивают путем измерения его стабильного продукта распада, 6-кето

РСГ, используя специфичный радиоиммуноанализ.

РС1Ь-производство может быть полностью ингибировано предварительным инкубированием фермента с избира» тельным ингибитором PCI -синтетазы, 15-гидроперексиарахидоновой кислотой, Испытуемое соединение предварительно инкубируют с ферментом в течение 5 мин и измеряют его способность предотвращать выработку PC? (6-кето

РСГ< ) .

3. Тромбоксан А (ТхА )-синтетаза.

Предварительно обработанные индометацином микросомы человеческих о тромбоцитов инкубируют (2 мин, 0 в PGH>, полученным аналогично п.1) и реакцию прекращают с помощью 5 объемов этанола. Выработку TxAz оценивают путем измерения его стабильного метаболита ТхВ, используя специфический радиоиммуноанализ.

Испытуемое соединение предварительно инкубируют с ферментом в течение 5 мин, и его способность ингибировать фермент тромбоксан-синтетазу измеряют как снижение выработки

ТхА (ТхВ ) .

Показано, что испытанные рассмотренным путем соединения формулы (1) способны избирательно ингибировать фермент тромбоксансинтатазу.

В дополнение указанному описан анализ для измерения ингибирования агрегации тромбоцитов человеческой крови, и он может считаться прогнозным для оценки клинической антитромбической эффективности. В этом испытании оба клинически эффективных препарата, аспирин и сульфинпиразон, проявляют ингибирующую активность в отношении множества агрегирующих агентов.

Описан также ряд тестов in vivo на животных для оценки потенциальных анти-тромбических лекарственных препаратов.

Методика Петроно и соавторов приспособлена для изучения выработки ТхВ в образцах цельной крови, взятой у животных перед обработкой лекарственным препаратом и после нее. Образцы крови отбирают в стеклянные пробирки и оставляют при о

37 для свертывания. Сыворотку отделяют центрифугированием и образцы хранят при -40 С до проведения анализа на ТхВ, когда подходящие разбавления депротеинизированных этанолом образцов анализируют с помощью радиоиммуноанализа. Эта методика используется в экспериментах с испытуемыми соединениями для определения силы действия при внутривенном введении анестезированным кроликам.

Анестезированные кролики.

Белые кролики-самцы New Lealand (2,6-5,6 кг) использованы для ане29

121П56

30 стезии пентобарбитоном натрия (30 мг/кг внутривенно), а затем уретаном (500 мг/кг внутрибрюшинно).

После каяюлирования трахеи сонную артерию катетеризируют для сбора образцов крови. КатеТер оставляют незакрытым путем медленной инфузии (0„2 мл/мия) стерильного сспевого раствора. Контрольные пробы сонноBpтериальной крови отбирают за

30 и 5 мин до введения испытуемого соединения или среды (0.9 Е вес./об

0,,2 мл/кг) через краевую ушную веty,, Используют три группы кроликов.

Первая группа получает 0,03 мг,/кг.

Лналогичяо, вторая группа получает

0„3 мг/кг, затем 1 мг/кг. Третья группа получает среду-носитель, с

:o=.ëåäóþ .öeé еще одной инъекцией средь.:-носителя спустя 1 ч. Пробы соняоартериальяой крови отбирают спустя 15 и 45 мин после введения любых доз. В момент отбора в стекляя яую пробирку отбирают 1 мл образца крови, без антикоагулянта, для определения ТхВ„ . С этой целью„. пробе крови дают во=:ì«îæíîñòü свернуться на протяжении двухчасового иякубиоэваяия пои 3/ (для. этого времени

ITýåäâàðèòåëhHûå эксперименты пoKB anv максимальную выработку ТхВ ) и сыворотку получают центрифугированием. Образцы сь|воротки затем обрабатывают методом радиоиммуноанализа на ТхВ. после депротеяизации эта. -(олом и разбавления буфером

1(зогель-Трис, Внутривенное вливание арахидоновой кислоты вызывает смерть кроликов в результа-е агглютинации тром-боцитов и змболизации в легких. Н вновь, клинически эффективные аспирин и сульфинпиразон защищают кролика от летального цействия инъекции. Показано -à êæå, что сульфияпира зоя препятствует агрегации тром -опитов з экстракорпоральном контуре абдоминальной аорты крыс.

Соединения мо".óò быть введены орально в виде таблеток или капсул, соцержащих единичную дозу соединения вместе с такими индифферентными =aс ае аа>, как кукурузный крахмал. карбонат кальция, дикальцийфосфат, альгрновая кислота, лактоза, стеарат магния, Примогель (торговая марка) или тальк. Таблетки обычно готовят совместным гранулироваяием ингредиентов и прессованием результирующей смеси с получением таблеток требуемого размера. Капсулы обычно готовят совместным граяулированием ингредиентов и наполнением ими желатиновых капсул подходящего размера с заполнением требуемой дозой, !

О Соединения могут быть введены также парэнтерально, например, с помощью внутримышечной, внутривенной или подкожной иньекции. Для парэнтеральчого введения их лу;ше всего

1.", использовать в виде стерильного водного раствора, который может содержать и другие растворенные вещества, такие, как регуляторы тонического даьлечия и рН. Соединения могут

2б бьть добавлены в дистилгированную воду и рН доводят до 3-6, используя кислоту„ такую как лимонная„ молочная или хлористовоцородная. Для обеспечения изотснического характера

2S раствора могут быть добавлены достаточные количества растворенных веществ, таких как декстроза или соль. Результирующий раствор может быть затем стерилизозгя и наполнен

З в =òерильнь е ;òåêëÿííü.е амп>лы поцхоцящего размера содержащие треоуемый объем раствора. Соедин= Hèÿ согласно изобретению могут быть также ввецеяы инфузией парэнтераль:cro состава, описанного выше. в вену, Для орального приема людьми суточная дозировка соединения формулы () составляет 0 1-20 мг/кг в сутки цля ипич -.ого взрослого пациента (!"- к;г;). Для парэятерально-.о введе,ф1 I

«ия, суточная дозировка соединения формулы (i) составляет 0,01-0,5мг/кг в сутки, для типичного взрослого .: †.=.èè=HTÿ, Так, таблетки или капсулы содержат 5- 150 мг активного соедин:-яия для орального приема цо 3 раз з -.óòêè. Дозы для парэнтерального введения содержат 0.,5-0,35 мг актив:ого соединения, Типичная ампула поед; тавляет собой ампулу на 10 мл, Гп сот ержащую 5 мг активного соединения в 6-10 мл. раствора.

Fстественно, следует иметь в виду, что в любом случае врач сам определяет фактическую дозировку, наиболее

55 подходящую для пациента с учетом возраста, веса и его реакции„ Ука:-анные дозировки являются усредненными примерами: естественно могут

1217256

31

Ингибирование ТхВ

Соединение

100 100 но с

100 100

100 100.

96 85

0,1

НО С

97

98 99

0,3

76 46

0,1

52 но с

90 91

0,3

0,1

29 но,с

81

0,3

36

33 но с

0,1

Г 1

52 33

41 °

87 84

0i1

88 82 но,с

Г 1

0,3

98 97

93

СН но>с

0,1

0,3

Составитель Г.Жукова

Редактор P,Öèöèêà Техред 3 Палий Корректор А.Зимокосов

Заказ 1007/62 Тираж 379 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по .делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4 быть индивидуальные случаи, в которых более эффективные более высокие

Доза (мг/кг внутривенно) Н3 0,1 =1

М Ъ 0,3 или низкие дозировки.В таблице приведены полученные результаты.

2 мин 15 мин 30 мин 45 мин 75 мин

95 92