Способ получения 2- @ 2 @ -гидрокси-3-(1,1- диметилпропиламино)-пропокси @ - @ -фенилпропиофенона или его фармакологически приемлемых солей

 

СОЮЗ СОЕЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИН (1Е (111

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К IlATEHTY

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 3583671/23-04 (86) РСТ/ЕР 82/00180 (24.08.82) (22) 22.04.83 (31) Р 3133814.3 (32) 25.08.81 (33) ОЕ (46) 15.08.87. Бюл. В 30 (71) Хелофарм В. Петрик Унд Ко, КГ (ОЕ) (72) Герд Петрик и Рольф Заксе (DE) (53) 547.233 ° 07 (088.8) (56) Патент ФРГ У 2001431, кл. 12o32/Ol, 1974. (51) 4 С 07 С 93/06// А 61 К 31/085, 31/13 (54) (57) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2-(2 -ГИДРОКСИ-3 — (!, 1-ДИМЕТИЛПРОПИЛАМИНО)ПРОПОКСИ j- В -ФЕНИЛПРОПИОФЕНОНА ИЛИ

ЕГО ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫХ СОЛЕИ, отличающийся тем, что эфир фенола формулы

О

ll

0-СН2-А

CH CH -С

О, где А — группа — СН вЂ” СН

ОН или СН вЂ” СН1 — В1  — бром илн хлору подвергают взаимодействию с 1,1-диметилпропиламином с последующим вы- 6 делением полученного продукта в виде основания илн соли.

13

Изобретение относится к способу получения нового эфира -фенилпропиофенона, а именно гидрохлорида

2-(2 -гидрокси-3 †(1,1-диметилпропиламино )-пропокси)-я-фенилпропиофенона, или его солей, обладающего антиаритмическим действием.

Цель изобретения — способ получения нового соединения в ряду производных -фенилпропиофенонов, обладающего более высоким антиаритмическим действием.

Пример 1. А. Приготовление

2-(2, 3 -эпоксипропокси) — я-фенилпропиофенона, 22,6 г (О,1 моль) 2гидрокси- 73 -фенилпропиофенона растворяют в 150 мл 1-хлор-2,3-зпоксипропана. После добавления 12 г карбоната калия реакционную смесь нагревают, взбалтывая и подвергая перегонке с обратным холодильником до тех пор, пока жидкостная хроматография под высоким давлением не покажет завершение реакции. Реакционную смесь охлаждают, полученный хлорид калия отфильтровывают. Фильтрат конденсируют при пониженном давлении, в то время как избыточный 1-хлор-2,3эпоксипропан отделяют от получающегося 2-(2,3 -эпоксипропокси) — я -фенилпропиофенона. Полученный сырой продукт представляет собой желтоватое масло, которое эатвердевает при комнатной температуре (выход

28 г, 987 ). Ha следующей ступени продукт не нужно очищать. Чистое вещество, полученное путем перекристаллиэации из четырехкратного количества метанола, имеет т.пл.56 С. о

Вычислено,7: С 76,58; Н 6,42 °

С „,Н„0

Найдено,7: С 76,92; Н 6,38.

Б. Приготовление 2-(2 -гидрокси3 -1,1-диметилпропиламино)-пропокси — фенилпропиофенон-гидрохлорида (дипрафенона-НС1).

28 г (0,1 моль) полученного соединения в соответствии с примером 1А. растворяют в 100 мл метанола и обрабатывают 26 r 1,1-диметилпропиламином (2-метил-2-аминобутаном ). Смесь затем нагревают с обратным холодильником в течение 4 ч с одновременным перемешиванием. Реакционную смесь затем выпаривают при пониженном давлении. Получившийся остаток затем растворяют в 100 мл изопропанола, 31424

5

50 одновременно нагревая, и затем доводят до рН 1 концентрированной 367.— ной хлористоводородной кислотой.

Смесь выдерживают при комнатной температуре, пока гидрохлорид осаждается в форме кристаллов. Полученный сырой продукт перекристаллиэовывают из такого же объемного количества изопропанола. Получают гидрохлорид с выходом приблизительно 33,0 г (81,3X) в форме белого кристаллического вещества имеющего температуру плав1 о ления от 130 до 131 С.

Вычислено,X: С 68,05; Н 7,94;

N 3,45.

С23Н9 NOÚÑ1

Найдено,l: С 67,97; H 7,91;

3,72.

Пример 2. 2-(2 -гидрокси-3 — бромпропоксил )- p- фенилпропиофенон подвергают взаимодействию с эквивалентным количеством 2-метил-2-аминобутана в присутствии диметилформамида в качестве растворителя и карбоната натрия как кислотного акцептора путем перегонки с обратным холодильником в течение нескольких часов.

После обработки реакционной смеси в соответствии с примером 1Б получают дипрафенон-гидрохлорид с т.пл.130 С.

Пример 3. Пример 2 повторяют с 2-(2 -гидрокси-3 -хлорпропокси)-е-фенилпропиофеноном, получая дипрафенон-гидрохлорид с т.пл.130131 С.

Терапевтическое действие предлагаемого соединения испытывали на собаках. Модельную аритмию, которая характеризуется желудочковыми экстрасистолами при абсолютной аритмии, получали инфузией хлороформа и адреналина (эпинефрина). В начале этих расстройств ритма соединение изобретения вводили внутривенно в виде водного раствора гидрохлорида.

Такие малые внутривенные дозы как

0,05 мг/кг были полностью эффективны через 45 мин у всех собак, которым их вводили, т.е. синусный ритм на электрокардиограмме ЭКГ стал нормальным.

На собаках вновь можно быдло наблюдать высокий антиаритмический эффект после перорального введения.

Расстройства ритма достигали путем закрытия ветви коронарных сосудов.

Соединение изобретения вводили внут1331424

Дозировка (мг/кг веса тела) внутривенно

СоединеПараметры кровообращения дуги, критерии испытания ния ис пытания 005 0,1 02 03 05 1,0 30 50 100

Систолическ кровяное давление мм рт.ст.

-13 -1 7 -45

О -30

О О

Д

-65

Диастолическое кровяное давление, -16 -24 -39

0 О

-60

0 -40

П мм,рт.ст

Изменение скорости сердцебиения

MHH

-22 -24

0 О

0 О

ll

Пиковое давление левого

О О -46

-5 -25 -42 -70

О О

Д

П келудочка мм рт.ст, О

Максимальная

0 О -30

О О скорость повышения давления

О -29 -47 -62

Объем периферического кровотока

О О О

О 0

О +10 +36

П р и б р юш и z и о в фо р м е Г ид р о хл о р ид а следующий день. Наблюдали неизменность аэкстрасистол в течение 10 мин после применения 10 мг/кг. Через

30 мин после введения зкстрасистол не наблюдали. ЭКГ оставалась нормальной в течение 24 ч.

Таблица показывает результаты фармакологических испытаний на собаках предлагаемого соединения в виде гндрохлорида и пропафенона-HCl.

В таблице приняты следующие обозначения: Д вЂ” дипрафенон — соединение, полученное в соответствии с

5 изобретением П вЂ” пропафенон — струкЪ турный аналог; 0 — не .существенно отличается от исходной величины;

"+" — значительный эффект.

Приведенные результаты испытания дают основания предполагать, что указанное соединение обладает более высоким антиаритмическим действием при более малых дозах.

1331424

Продолжение таблицы

Дозировка (мг/xr веса тела) внутривенно

Соединения ис пытаиия

5,0

3,0

I,0

10,0

0,5

0,3

0,1

0,2

0,05

Обьем венечного кровотока

0 +56

+14 +30 +43 +67

О О + +

О О О

Составитель Л.Иоффе

Редактор А.Долинич Техред М.Ходанич

Корректор А.Тяско

Заказ 3596/58 Тирах 371 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д.4/5

Производственно-полиграфическое предприятие, г.ужгород, ул. Проектная, 4

Параметры кровообра° 1еиия дуги, критерии ислытаиия

Антиаритмическое действие с НС1 — адреналино- Д вая модельная аритмия П