Способ получения производных феноксиаминопропанола или их солей в виде рацемата или оптически-активного антипода

 

Способ получения производных феноксиаминопропанрла формулы 0-CH2-CH-CH2-T H-R ОН 0-СН2-Ш2-0-ШгСН7 ;де R - разветвленный и содержащий 3 или 4 атома углерода алкильный радикал; R - атом водорода, атом галоида или низший алкильный ради- . кэл; RI и R - атомы водорода, атомы галоидов, низшие алкильные радикалы , низпте алкоксильные остатки или низшие алкилтиогруппы или их соли в виде рацемата или оптически-активного антипода, отличающийся тем, что эпоксидное соединение общей формулы .0о сн2-снА:н V Л 0-(iH2-CH O-CH2-CH2-/ § (Л где R , Rj и R имеют указанные значения, подвергают взаимодействию С с амином общей формулы , где R имеет указанные значения, с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли, в виде рацемата или оптическиактивного антипода. Приоритет по признакам: 02.06.80при R, в о-положении по отношению к аминопропаноловой боковой цепи; RJ - водород; 17.03.81при R- в л -положении по отношению к аминопропаноловой боковой цепи и не обозначает водород и/или R,j и R - не водород.

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИК (19) (11) 0 А

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

H IlATEHTV

ОО-CH — СИ- H

2 2

0 2 — СН2 — О-Сн -СН2

О-СН2-СН2 — О-СН -СН

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 3293346/23-04 (22) 01.06.81, (31) 8017983; 8108345 (32) 02.06.80;- 17.03.81 (33) (GB) (46) 23.11.85. Бюл. Р 43 (71) Ф. Хоффманн-Ля Рош унд Ко. АГ (СН) (72) Питер Джеймс Иечин (ОВ) (53) 547.233.07(088.8) (56) 1. Патент Швейцарии Р 464178, кл. С 07 С 93/06, опублик. 1968.

2. Патент Англии i(1320453, кл. С 07 С 93/06, опублик; 1973. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

ФЕНОКСИАИИНОПРОПАНОЛА ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

В ВИДЕ РАЦЕИАТА ИЛИ ОПТИЧЕСКИ-АКТИВНОГО АНТИПОДА ° (57) Способ получения производных феноксиаминопропанола формулы ! =CD=C> CH => =8

0Н 3,,"де R — - разветвленный и содержащий

3 или 4 атома углерода алкильный радикал; R — атом водорода, атом галоида или низший алкильный ради-, кал; R u R — атомы водорода, ато(д) 4 С 07 С 93/06; А 61 К 31/13 мы галоидов, низшие алкильные радикалы, низшие алкоксильные остачки или низшие алкилтиогруппы или их соли в виде рацемата или оптически-активного антипода, о т л и ч аю шийся тем, что эпоксидное соединение общей формулы где R<, В2 H R eeT указанные значения, подвергают взаимодействию с амином общей формулы

H N-Б

2 ) где R имеет указанные значения, с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли, в виде рацемата или оптически" активного антипода.

Приоритет по признакам.

02.06.80 при В(в 0-положении по отношению к аминопропаноловой боковой цепи; R - водород;

17.03.81 при Е в щ-положении по от ношению к аминопропаноловой боковой цепи и не обозначает водород и/или

RÇ вЂ” не водород.

1194270 1

Изобретение относится к способу, олучения HOBblx производных фенокси. минопропанола общей формулы. о-сц -сн — си -ни-я !

on

1 о-сн;сн;о-сн;сн

83 где R — - разветвленный алкильный радикал С, К - водород, галоид, -4 1 низший алкил, R u R — атомы водорода, галоида, низшие алкилы, низшие алкоксилы, низшие алкилтиогруп" пы. Изобретение также охватывает соли указанных соединений. Соединения формулы T обладают Р-адренергической блокирующей активностью и противогипертоническим действием.

Известны различные алканоламины, обладающие/3-адренергической активностью. В частности, описан способ получения соединения

ОН ! ;Щ осн,— сн-сн -ън-си

2 о-сн -сн=си

СН заключающийся во взаимодействии 3-(О."аллилоксифенокси)-1,2-эпоксипропана с алкиламином (1).

Известен также способ получения алканоламинов формулы

ОН

О-СН - Н-Cq q

-СН -СН-СН и "1 Е

ОИ где R u R водород или низший алкил, заключающийся в .том, что соответствующий эпоксипропан подвергают взаимодействию с амином 1- ).

Цель изобретения - расширение ассортимента средств, воздействующих на живой организм, Поставленная цель достигается согласно способу получения, производных феноксиаминопропанола формулы 1, заключающемуся в том, что эпоксисоеди«eF е формулы 0

СНг СН-Ъ( (g1) -СН11-0-СИ1 О

Н где H, Н и !», имеющие укаэанные зн: чинил, и двергаит взаимодействию

55

40 с амином формулы H

Пример 1. 3,09 г (12 ммоль)

4-(2-фенэтилоксиэтокси)-фенола растворяют в 50 мл диметилформамида и приготовленный раствор перемешивают совместно с 0,58 г (12 ммоль) гидрида натрия (50/-ная дисперсия в масле) в течение 5 мин. Непосредственно после этого реакционную смесь смешивают с 10 мл эпихлоргидрина пео ремешивают 0,5 ч при 60 С, после чего от реакционной смеси отгоняют растворитель и избыточное количество эпихлоргидрина при пониженном. давлении. Полученный остаток распределяют между этиловым эфиром уксусной кислоты и водой. Органическую фазу отделяют, сушат над сернокислым натрием, фильтруют и упаривают. В результате получают 3,2 г эпоксидного соединения,.Которое без дополнительной очистки растворяют в 50 мл этилового спирта, в которых содержит-- . ся 15 мп изопропиламина. Непосредственно после этого смесь выдерживают в течение ночи при комнатной температуре. Затем реакционную массу упаривают досуха. Из полученного остатка получают 2,7 г (597) гидрохлорида

1-изопропиламино-3-(4-(2-фензтилоксиэтокси)-фенокси)-2-пропанола с т.пл.

105-107 С.

Примененный в качестве исходного материала 4- 2-фенэтилоксиэтокси)-фе нол может быть получен по следующей методике ° . а) 6,1 г (50 ммоль) фенилэтилового спирта в 100 мл диметилформамида обрабатывают прибавлением 4,8 г (100 ммоль) гидрида натрия (50Х-ная

3 ll дисперсия в масле). Смесь перемешио вают в течение 10 мин при 60 С, смешивают с 4,73 г (50 ммоль) хлоруксусной кислоты и реакционную массу нагревают при перемешивании 0,5 ч при о

60 С. Непосредственно после этого массу упаривают досуха, после чего остаток распределяют между водой и диэтиловым эфиром. Водную фазу подкисляют концентрированной соляной кислотой до рН 1 и производят экстрагирование этиловым эфиром уксусной кислоты. Органическую фазу тщательно промывают водой, сушат над сернокислым натрием, производят фильтрование, после чего раствор упаривают досуха. IloczIe перекристаллизации остатка из смеси этилового эфира уксусной кислоты и гексана получают

7,65 г (85%i 2 фенилэтоксиуксусной кислоты с т.пл. 46-48 С.

Ь) Продукт, полученный по примеру la, растворяют в 50 мл тетрагидрофурана. Через 10 мин приготовлен-ный раствор прибавляют по каплям к перемешиваемой и охлажденной на бане со льдом суспензии 1,62 г (42,5 ммоль) литийалюминийгидрида в 50 мл тетрагидрофурана и полученную смесь перемешивают 0,5 ч при

-комнатной температуре. Избыточное количество литийалюминийгидрида разрушают посредством прибавления l,6мл воды, 1,6 мл 15%-ного водного раст-, вора гидроокиси натрия и 5 мл воды.

Неорганическое твердое вещество отфильтровывают и тщательно промывают диэтиловым эфиром. В результате упаривания фильтрата получают 6,50 г (92%) 2-(2-фенилэтокси)-этанола в виде маслообразного вещества, которое по данным хроматографии является однородным, Полученный продукт может быть подвергнут очистке посредством перегонки при пониженном давлении о

Т.кип. !40-142 С/15 мм рт.ст. с) Продукт, полученный по примеру Ib, растворяют в 100 мл пиридина.

Приготовленный раствор обрабатывают прибавление 4,48 г (39 ммоль) метансульфоннлхлорида и реакционную смесь перемешивают в течение 0,5 ч при комнатной температуре. Непосредственно после этого реакционную смесь упаривают и полученный остаток распределяют между этиловым эфиром уксусной кислоты и 2 н. раствором еоляной кислоты. Органическую фазу

942?О 4 промывают водой, сушат над сернокислым натрием, фильтруют, после чего фильтрат упаривают. В результате получают 8,! г (85%) 2-(2-фенилэтокси) °

-этилметансульфоната в виде маслообразного вещества, которое по данным хроматографии является однородным. й) 10 г (50 ммоль) 4-бензилокси-!

О фенола в 120 мл диметилформамида обрабатывают прибавлением 2,4 r (50 ммоль) гидрида натрия (50X-ная дисперсия в масле), приготовленную смесь перемешивают в течение 5 мин смешивают с 12,2 г (50 ммоль) 2-(2-фенилэтокси)-этилметансульфоната, после чего смесь перемешивают 0,5 ч о при 60 С. После этого реакционную массу упаривают досуха, и полученный остаток распределяют между 2 н. раствором гидроокиси натрия и этиловым эфиром уксусной кислоты. Органическую фазу отделяют, тщательно промывают водой, сушат над сернокислым натрием, фильтруют и упаривают. Полученный остаток перекристаллизовывают из метилциклогексана, в результате чего получают 16 1 г (93%) 1-бензилокси-4-(2-фенэтилоксиЗ0,этокси)-бензола с т.пл. 46-49 С. о е) Продукт, полученный по примеру la, растворяют в 200 мп этилового спирта и 200 мл этилового эфира уксусной кислоты, после чего в течение ночи производят гидрирование

35 при атмосферном давлении и комнатной температуре в присутствии 0,4 г

10%-ного палладия на угле. Затем. от реакционной смеси фильтрованием отделяют катализатор и фильтрат упа40 ривают. В результате получают 10,8 г

{91%I 4-(2-фенэтилоксиэтокси)-фенола в виде маслообразного вещества, которое по данным хроматографии является однородным.

Пример 2. По аналогии с примером 1 из 2-хлор-4-{2-фенэтил-. оксиэтокси)-фенола .пол"," ают гидрохлорид 1- 2-хлор-4-»2-(фенэтилокси)

-этокси)-фенокси)-3-изопропиламиноо

50 -2-пропанола с т.пл. 82-84 С (из изопропилового спирта).

Примененный в качестве исходного материала 2-хлор-4-(2-фенэтилоксиэтокси)-фенол может быть получен следующим образом. а) 8,9 г (36 ммоль) 3-хлор-4-бензилоксибензальдегида растворяют в

1194270 Ь

150 мл хлористого метилена, в которых содержится 7,3 г (36 ммоль) хлорнадбензойной кислоты, после чего приготовленный раствор выдерживают в течение ночи при комнатной темпера" туре. После этого смесь промывают сна" . чала насыщенным раствором метабисульфита натрия и затем водой. Органическую фазу отделяют, сушат над сернокислым натрием, фильтруют и упаривают досуха. Полученный остаток растворяют в 100 мл этилового спирта, в которых содержится 2,5 г (36 ммоль) этилата натрия, и раствор перемешивают 1 ч при комнатной температуре.

После удаления растворителя упариванием, полученный остаток подкисляют

2 н. соляной кислотой до кислой реакции и непосредственно после этого производят экстрагирование этиловым эфиром уксусной кислоты. Органическую фазу отделяют, промывают водой, сушат над сернокислым натрием, фильтруют и упаривают досуха. После перекристаллизации кристаллического остатка из гексана получают 5,1 г (60 .) 3-хлор-4-бензилоксифенола с т.пл. 49-51 С.

Ь) По аналогии с примером 1 Й из 4,12 г 3-хлор- 4-бензилоксифенола ЗО получают неочищенный продукт, из которого после очистки с помощью хроматографии на колонке, заполненной силикагелем, при элюировании хлороформом получают 4,30 г (64 ) 1-бензилокси-2-хлор-4-(2-фенэтилоксиэтокси)-бензола в виде маслообразного вещества, которое по данным хроматографии является однородным.

40 с) Полученный по примеру 2 Ъ

1-бензилокси-2-хлор-4(2-фенэтилокси,этокси -бензол перемешивают 30 мин при 25 С в 20 мл 48 .-ного раствора бромистого водорода в ледяной уксус- 4 ной кислоте. Затем раствор упаривают досуха и полученный остаток распределяют между 2 н. раствором гидроокиси натрия и диэтиловым -эфиром. Водную фазу подкисляют концентрированной соляной кислотой до рН 6 и производят экстрагирование этиловым эфиром уксусной кислоты. Непосредствен-. но после этого органическую фазу промывают водой, сушат над сернокис- 5 лым натрием, фильтруют и упаривают.

В результате получают 2,06 г (76 )

2-хлор-4-(2-фенэтилоксиэтокси)-фено" ла в виде маслообразного вещества, которое пс данным хроматографии яв" ляется однородным.

Пример 3. По аналогии с примером 1 из 2-метил-4-(2-фенэтил-, оксиэтокси)-фенола получают гидрохлорид 1-12-метил-4-(2- фенэтилокси "

-этокси)-фенокси -3-изопропил-ами--но-2-пропанола с т.пл. 85-87 С (из о этилового эфира уксусной кислоты).

Примененный в качестве исходного материала 2-метил-4-(2-фенэтилоксиэтокси)-фенол может быть получен следующим образом. а) По аналогии с примером 1 из 3,0 г 4-окси-2-метилацетофенона получают 5,90 r (99 ) 2-метил-4-(2-фенэтилоксиэтокси)-ацетофенона в виде маслообразного вещества, которое по данным хроматографии является однородным.

b) Полученный в соответствии с примером За 2-метил-4-(2-фенэтилоксиэтокси)-ацетофенон растворяют в 80 мл хлористого метилена, кото-. рый содержит 3,91 г (20 ммоль)

М-хлорнадбензойной кислоты, приготовленный раствор выдерживают 5 сут при комнатной температуре, после чего раствор промывают сначала насыщенным раствором метабисульфита натрия и непосредственно после это- . го - насыщенным раствором кислого углекислого натрия, сушат над сернокислым натрием, фильтруют и упаривают. Неочищенный продукт растворяют в 250 мл метилового спирта, в которых содержится 2,25 г метилата натрия, и раствор выдерживают 1 ч при комнатной температуре. Затем от реакционной смеси при пониженном давлении отгоняют растворитель и полученный остаток распределяют между разбавленной соляной кислотой и хлористым метиленом. Органическую фазу отделяют, промывают водой, сушат над сернокислым натрием, фильтруют и упаривают. Остаток подвергают. очистке с помощью хроматографии на силикагеле при элюировании 40 -ной смесью хлороформа и гексана. После отгонки смеси растворителей получают

3,3 г (61 ) 2-метил-4-(2-фенэтилоксиэтокси)-фенола в виде маслообразного вещества, которое по данным хроматографии является однородным.

Пример 4. По аналогии с примером 1 из 2-фтор-4- (2-(4-фтор7 ll фенэтилокси)-этокси)-фенола полу": чают П -толуолсульфонат 1-(2-фтор-4-(2-(4-фторфенэтилокси)-этокси|-фенокси)-3-изопропиламино-2-пропао иола с т.пл. 77-80 С (из изопропилового спирта).

Примененный в качестве исходного материала 2-фтор-4- р-(4-фторфенэтилокси)-этокси (-фенол может быть получен следующим образом. а) 4,32 r (28 ммоль) 3-фтор-4-оксиацетофенона обрабатывают в 50 мл диметилформамида прибавлением 1;35 r (28 ммоль) гидрида натрия (50 -ная дисперсия в масле), после чего смесь перемешивают в течение 5 мин. Затем смесь смешивают с 4,79 г (28 ммоль) бензилбромида и реакционную массу нагревают 0,5 ч при перемешивании о и температуре 60 С. Непосредственно после-этого реакционную массу упаривают досуха и остаток распределяют между 1 н. раствором гидроокиси натрия и этиловым эфиром уксусной кислоты. Органическую фазу отделяют, тщательно промывают водой, сушат над сернокислым натрием, фильтруют и уйаривают. После перекристаллизации твердого вещества, окрашенного в желтый цвет, из смеси этилового эфира уксусной кислоты и петролейного эфира получают 4,99 г (73 ) 3-фтор-4-бензилоксиацетофенона с т.пл. 8285 С.

Ъ) Замещенный ацетофенон, полученный в соответствии с примером 4а, растворяют в 100 мл хлористого мети- лена, содержащих 4,12 г (20,3 ммоль) .N-.õëîðHàäáåHçîéíoé кислоты. Приготовленный раствор выдерживают 5 сут, при комнатной температуре, затем промывают сначала насыщенным раствором метабисульфита натрия и непосредственно после этого насыщенным раствором кислого углекислого нач рия, сушат над сернокислым натрием, фильтруют и фильтрат упаривают. Ве.очищенный продукт растворяют в 100 мл ,метилового спирта, содержащих 1,2 г метилата натрия, после чего раствор выдерживают при комнатной температуре 5 мин. Затем производят отгонку растворителя при пониженном давлении и полученный остаток распределяют между разбавленной соляной кислотой и этиловым эфиром уксусной кислоты. Органическую фазу отделярт, промывают водой, сушат над сернокис94270 8 лым натрием, фильтруют и упаривают ° данным хроматографии является одно30 родным.

f) По аналогии с примером 14 из

2,42 г 3-фтор-4-бензилоксифенола и

2,91 г 2- (2-(4-фторфенил)-этокси)-этилметансульфоната получают 4,23 г (99X) l-бензилокси-2-фтор"-4- (2-(4-фторфенэтилокси)-этокси)-. бепзола в виде маслообразного вещества, которое по данным хроматографии являет-" ся однородным.

g) По аналогии с примером 1 из

1-бензилокси-2-фтор-4- (2-(4-фторфенэтилокси)-этокси|-бензола, полученного в соответствии с примером 4с получают 2,95 г (91X) 2-фтор-4-(2-(4-фторфенэтилокси)-этокси)-фенола

5 в виде маслообразного вещества, которое по данным хроматографии является однородным.

Hp и м е р 5. По аналогии с примером 1 из 3-фтор-4- (2-(4-фторфен50 этилокси)-этоксп1-фенола получают гидрохлорид 1- (3-Ьтор-4- (?-(4-Эторфенэтилокси)-этокси)-фенокси)-3-изо пропиламино-2-пропанола с т.пл. 74о

76 С (из изопропилового спирта).

55 Примененный в качестве исходного материала 3-фтор-4-(2-(4-фторфенэтпл,окси)-этокси)-фенол может быть получен следующим образом.

После перекристаллизации остатка из метилциклогексана получают 2,53 г (57X) 3-фтор-4-бензилоксифенола с т.п.80-82 С. с) 7,0 г (50 ммоль) 4-фторфенэти*лового спирта вводят во взаимодейст" вие с 4,73 r (50 ммоль) хлоруксусной кислоты. В результате получают

7,8 r (79 .) 2-(4-фторфенил)-этокси уксусной кислоты с т. пл. 82-85 С (из метилциклогексана).

d). Полученный в соответствии с примером 4а продукт, по аналогии с описанным в примере 18 восстанавливают литийалюминийгидрндом. В результате получают 6,6 г (91X) 2— (2-(4-фторфенил)-этоксн1-этанола в виде маслообразного вещества, кото- . рое по данным хроматографии является однородным. е} По аналогии с примером lс материал, полученный в соответствии с примером 4Ь, сульфируют метансульфонилхлоридом. В результате получают.

8,2 г (87 .) 2-j2-(4-фторфенил)-этокси1-этилметансульфоната в виде мас пообразного вещества, которое по

9 Il а) 11о аналбгии с примером I и из 13)l г 3-фтор-4-оксиацетофенона н 2,06 г 2- (2-(4-фторфенил)-этокси|— этилметансульфоната (получен по аналогии с описанным в примерах 4 b — 4е получают 2,18 г (877) 3-фтор-4- (2-(4-фторфенэтокси)-этокси)-ацетофенона в виде маслообразного вещества, которое по данным хроматографии является однородным.

b) Замещенный ацетофенон, полученный в соответствии с примером 5 а, растворяют в 30 мл хлористого метилена, содержащих 1,38 г (6,8 ммоль)

М."хлорнадбензойной кислоты, приготовленный раствор выдерживают 5 сут при комнатной температуре, после чего промывают сначала насыщенным раствором метабисульфита натрия и непосредственно после этого насыщенным раствором кислого углекислого натрия, сушат над сернокислым натрием, фильтруют и упаривают. Неочищенный продукт растворяют в 50 мл метилового спирта, содержащих 0,4 г мети лата натрия, и смесь выдерживают 1 ч при комнатной температуре. Затем от смеси отгоняют растворитель при пониженном давлении и полученный остаток распределяют между разбавленной соляной кислотой и хлористым метиленом. Органическую фазу отделяют, промывают водой, сушат над сернокислым натрием, фильтруют и упаривают. Остаток очищают посредством хроматографирования на силикагеле при элюировании 707.-ной смесью хлороформа и гексана. После отгонки смеси растворителей от элюата получают 1,0 г (507) З-фтор-4-(2-(4-фтор. фенэтилокси)-этокси)-фенола в виде маслообразного вещества, которое по данным хроматогр(афин является однородным.

Пример 6. Аналогично данным примера 1 из 4-(2-(4-фторфенэтилокси)-этокси)-фенола получают гидрохлорид 1-(4-12-(4-фторфенэтилокси)-этокси| фенокси1-3 изопропил-амино-2-пропанола с точкой плавления 88-92 С (из изопропанола). о

Применяемьпs в качестве исходного материала 4-(2-(4-фторфенэтилокси)-этокси)-фенол можно получать следуняцим образом. а) Аналогично данным примера Ig из 20 r 4-бензилоксифенола и 26,2 г

? -(4- 4-фторфенил)-этокси1-этил-ме94270 !О тансульфоната (полученного согласно

4с-4е) получают 30,8 r (80377) 1-бензилокси--4-(2-(4-фторфенэтилокси)-этокси)-бензол с т,пл. 51-53 С (из о этанола).

b) Дебензилируют 28,8 r полученного по примеру ба I-бензилокси-4-(2-(4-фторфенэтилокси)-этокси)бензола аналогично данным в примеI0 ре le и при этом получают 22,1 г (100X) 4- (2-(4-фторфенэтилокси)-этокси)-фенола в виде масла, которое хроматографически является однородным.

t5 Пример 7. Аналогично данным одного из приведенных вьппе примеров 1-6 можно получать следующие соединения: гидрохлорид 1- 4- 12-(4-метилфенэтилокси)-этокси)-фенокси 20 -3-изопропиламино-2-пропанола с т.пл.

104-106ОС (из изопропилового спирта); гидрохлорид 1-(4-j2-(4™метилтиофенэтилоксн)-этокси)-фенокси) 3-изопропиламино-2-пропанола- с т.пл.

25 98-101 С (из этилового. эфира уксусо ной кислоты); гидрохлорнд 1-трет-бутиламино-3-I4- (2-фенэтилоксиэтокси) -фенокси)-2-пропанола с т.пл.

87-88 C (из смеси этилового спирта

3р и диэтнлового эфира); гидрохлорид

1-(4-(2-(4-метоксифенэтилокси)-этокси)феноксн)-3-изопропиламино-2-проо панола с т.пл. 99-101 С (из изопропилового спирта); гидрохлорид 1™ 435 †(2-(4-клорфенэтилокси)-этокси3-тзенокси -3-изопропиламина-2-пропанола с т.пл. 99-101 С (из этилового эфира уксусной кислоты) и гидрохлорид 1†(4-(2-(2,4-пифторфенэтилокси)-эток4Р си)- эеноксн)-3-изопропиламино-2-пропанола с т.пл. 69-72 С (из смеси изо" о пропилового спирта и диэтилового эфира).

Пример 8. 5,32 г рацемического,l -(4-(2-(4-фторфенэтилокси)-этокси)-феноксн) -3-иэопропиламнно-2-пропанола и 5,25 г (+)-ди-0,0 -rlI толуоил-1р-винной кислоты растворяют в 50 мл кипящего ацетона, Раствор выдерживают в течение 18 ч при 0 С. о

Кристаллы отфильтровывают, промывают холодным ацетоном и затем дважды перекристаллизовывают из ацетона, получая 3,38 г (-) — i-(4- 2-(4-фторфенэтипокси)-этокси)-фенокси)-3-иэопропиламино-2-пропанол-(+)-ди-0,0—

-)1-толуоил-В-гидротартрата с т,пл.

11 11

46 147оС. (<) = +65,5+0,5 (с

17 в метаноле).

Для выделения, свободного энантиомерного основания полученную соль обрабатывают толуолом и избытком

15Х-ного раствора карбоната натрия.

Водную фазу подкисляют концентрированной хпористоводородной кислотой и экстрагируют этилацетатом (+)-диI

-0,0 -f1-.òîëóîèë-D-винную кислоту. Толуоловую фазу сушат сульфатом натрия, фильтруют и выпаривают. Остаток растворяют в 20 мл этанола, насыщенного хлористым водородом, раствор упари» вают досуха. Кристаллический остаток перекристаллизовывают из этилацетата, получая 1,51 г чистого (2)-1-(4-(2-(4-фторфенэтилокси)-этокси)-фенокси -3-изопропиламино-2-пропао .. нол гидрохлорица с т.пл. 78,5-80 С"

Ы,р = -16,5 + 0,5 (c = 1% в метаноле).

Соответствующие предлагаемому изобретению замещенные производные феноксиаминопропанола обладают кар- . диоселективными, блокирующими p -адреналин-рецепторы свойствами и, в соответствии с этим, могут быть применены при лечении или профилактике таких сердечных заболеваний, как, например, Angina pectoris и нарушения сердечного ритма. Они также мо-, гут находить применение в качестве противогипертонически биологически активных веществ.

Способность соответствующих пред.лагаемому изобретению замещенных

94270 производных феноксиаминопропанола блокировать P, — иД -адреналин-рецеп" торы может быть обнаружена с помощьк стандартных способов исследования.

При осуществлении таких способов исследования указанные свойства на крысах характеризуются посредством того, что определяют такую дозу исследуемого соединения в мкг/кг

10 которая необходима для того, чтобы вызванную изопреналином тахикардию

ЕВ (HH) и вызванную изопреналином реакцию падения кровяного давления

ED (BD) уменьшить на 507.. Если

15 дгя исследуемого соединения ED (BD) значительно выше, чем ЕЭ.О(HR), то это соединение блокирует Р,-адреналин-рецепторы более селективно, чем -адреналин-рецепторы (т.е. оно

20 является кардиоселективным), В таблице представлены результаты, полученные в данном тесте для наиболее характерных представителей соответствующих предлагаемому

25 изобретению замещенных производных феноксиаминопропанола и для атенолола (наиболее известного и наиболее часто применяемого кардиоселективного и блокирующего/3 -адреналинрецепторы средства), Соответствующие предлагаемому изобретению замещенные производные феноксиаминопропанола в качестве лекарственных средств могут, быть применены в форме фармацевтических

35 препаратов, которые могут содержать эти производные в комбинации с пригодными для фармацевтических целей веществами-носителями.

13

1194270

1-Изопропиламино-3-14— (2-фенэтилоксиэтокси)-фенокси)-2-пропанол, гидрохлорид

>2000

1-трет-Бутиламино-3-(4-(2-фенэтилоксиэтокс и) -фенокси) -2-пр опанол, гидрохлорид

979

1- (2-Хлор-4- (2- фенэтилокси) -этокси) енокси1-3-изопропиламино-2-пропанол, гидрохлорид

834

1 (4-12 (4"Еторфенэтилокси)-этокси)-фенокси)-3-изопропиламино-2-пропанол, гидрохлорид

02000

2130

Атенолол

Заказ 7330/б2 Тираж 383 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская набеф д. 4/5

Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4

Составитель Л. Иоффе

Редактор Е. Папп Техред М.Гергель Корректор Л, Патай