Способ получения n-замещенных производных азиридин-2- карбоновой кислоты или натриевой соли кислоты

 

Изобретение касается N-замещенных производных азиридин-2-карбоновой кислоты, в частности получения соединений общей формулы I: N5C-CH-CHi-N-CH -C CH-CH CR2-N CR, где R,-низший алкоксил; R,2-C(0)OH, С(0)0-алкш1, OHCHj, формил, C(0)NH2, или Na-соли кислоты, обладающих иммуностимулирующим действием, что может быть использовано в медицине. Цель - создание новых более активных веществ указанного класса. Синтез ведут из соединений ф-лы II и III: CH CBr-CN (II) и HaN-CH7-C CH-CH CRY- c R Н (III), где R, - имеет указанное значение; (0)OH или С(0)0-алкил. Целевой продукт выделяют либо в свободном виде, либо в виде Na-соли кислоты . В случае, когда (0)0-алкил, зту группу восстанавливают боргидридом натрия с хлористым литием в среде органического растворителя с получением в целевом продукте группы R;2 CHjOH. Последнюю переводят в соединение , где R -формил, окислением активированным пиролюзитом. В случае, когда R,j-C(0)OH, проводят обработку триэтиламином и изобутиловым зфиром хлор-муравь иной кислоты в среде тетрагидрофурана с получением в целевом продукте (0)NHj. Новые соединения , с сравнением с цйамексоном, оказывают в 10 раз лучшее иммунодепрессивное действие подавление GVH.- и НУС реакций) при дозе 0,01-10 мг/кг. 2 т абл. I СО 4i СО О о

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК (51)4 С 07 D 203 12 и

ы е

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ/ уН ПАТЕНТУ

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 3991691/23-04 (22) 20.12.85 (31)Р 3446713.0 (32) 21,12.84 (33) DE (46) 15.)0.88. Бюл. ))I 38 (71) Берингер Маннхайм ГмбХ (DE) (72) Эльмар Бозис, Рихард Энделе и Вульф Пальке (DE) (53) 547.717.07(088.8) (56) Мерк Энциклопедия по химическим препаратам, медикаментам и биологическим веществам. Справочник. Изд.10, )983. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ N-ЗАМЕЩЕННЫХ

ПРОИЗВОДНЫХ АЗИРИДИН-2-КАРБОНОВОИ

КИСЛОТЫ ИЛИ НАТРИЕВОЙ СОЛИ КИСЛОТЫ (57) Изобретение касается N-замещенных производных азиридин-2-карбоновой кислоты, в частности получения соединений общей формулы 1:

N=C-СН-СН,-N-СН,-С=Си-СН-СК;Н=СК „ где R íèçøèé алкоксил; R -С(0)ОН, C(0)0-алкил, ОНСНй, формил, C(0)NHg ° или Na-соли кислоты, обладающих иммуностимулирующим действием, что может

„„SU ÄÄ 1431676 А 3 быть использовано в медицине. Цель— создание новых более активных веществ указанного класса. Синтез ведут иэ соединений ф-лы II и III: CH =CBr-CN (II) и Н,Н-СН,-&CH-CH=CRI-CR H (III), где К, — имеет укаэанное значение; К -С(0)ОН или C(0)O-алкил.

Целевой продукт выделяют либо в свободном виде, либо в виде Na-соли кислоты. В случае, когда R<-C(0)0-алкил, эту группу восстанавливают боргидридом натрия с хлористым литием в среде органического растворителя с получением в целевом продукте группы

R<-СН ОН. Последнюю переводят в соединение, где R<-формил, окислением активированным пиролюзитом. В случае, когда К -C(О)OH, проводят обработку триэтиламином и иэобутиловым эфиром хлор-муравьиной кислоты в среде тетрагидрофурана с получением в целевом продукте R -C(0)NH . Новые соединения, с сравнением с циамексоном, оказывают в 10 раз лучшее иммунодепрессивное действие подавление СЧН.= и

НЧС=реакций) при дозе 0,01-10 мг/кг.

2 табл.

1431676

Изобретение относится к области получения новых производных N-замещенных азиридин-2-карбанавай кислоты общей формулы ъ 1

I

CH

2 — 2

В ! где R„ — низшая алкоксигруппа;

R> — карбаксил, алкоксикарбанил, аксиметил, фармил или карбоксиамид, или натриевай сали кислоты, обладающих иммуностимулирующим действием.

Целью изобретения является разработка на основе известных приемов способа получения новых соединений азиридиновага ряда обладающих высо,кой иммуностимулируюшей активностью при низкой токсичности.

Пример 1, 5- ((2-Циан-1 -азири- 25 динил)-метил)-6-метоксипиридин-2-карбоновая кислота (натриевая соль).

2,33 г (44 моль) акриланитрила разбавляли 1 мл диэтиловага эфира, после чего при перемешивании и облучении к смеси прибавляли па каплям

7,05 г {44 моль) брама. Посредствам периодического охлаждения достигают

:такого положения, что температура

;внутри реакцианнога сосуда не превы:,шает 40 С. Реакционную смесь дополниО 35 тельно перемен ивают в течение 5 мин, разбавляют 60 мл метиловаго спирта, после чего прибавляют по каплям раствор 6,55 (44 моль) триэтаноламина в

60 мл метилавого спирта. После истечения следующего числа одновременно прибавляют по каплям раствор 6,55 (44 моль) триэтаноламина в 60 мл метиловаго спирта и раствор 8 г (44 маль) 5-аминаметил-6-метаксипиридин-2-карбановой кислоты (т.пл.269270 С, с разл.) в 1 л метилового спирта и 200 мл воды. Реакционный раствор выдерживают в течение 24 ч, упа3 ривают на роторном испарителе, получают водный раствор прибавлением 2 н. раствора соляной кислоты дс рН = 4,5, после чего в течение 2 дней производят непрерывное экстрагирование хло- . ристым метиленам. Фазу хлористого мети— 55 лейа сушат и упаривают. В результате получают - 4, 8 г маслаоб разного вещества, которое растворяют в 50 мл этиловаго спирта. При охлаждении раствор смешивают с раствором 440 мг натрия в 15 мл этилового спирта.

В осадок выделяется натриевая соль

5- ((2-циан-1-азиридинил)-метил)-6-метоксипиридин-2-карбоновай кислоты> после прибавления 100 мл изопрапиловаго спирта продукт отфильтровывают, сушат и промывают диэтилавым эфиром.

В результате получают 3,7 г (33% от теоретически рассчитанного значения) желаемого соединения с т.пл. 230232 С.

Из метилхлоридного экстракта пос-. редством отгонки метиленхлорида и растворения маслообразнога остатка в небольшом количестве изопропилового спирта с последующим добавлением диэтилового эфира выделяют 5-((2-циан1-азиридинил)-метил)-6-метоксипиридин -2-карбоновую кислоту с т.пл.9697 С.

Примененную в качестве исходного материала 5-аминометил-6-метоксипиридин-2-карбоновую кислоту получают указанным ниже способом.

3-Циано-2-метокси-6-метилпиридин окисляют в водном растворе перманганатом калия, в результате получают

5-циан-6-метоксипиридин-2-карбоновую кислоту, т,пл. 235-237 С. Непосредственно после этого продукт гидрируют в присутствии палладия на угле в смеси изопропилового спирта, воды и соляной кислоты, в результате получают желаемое соединение.

Аналогичным способом в результате взаимодействия 2-бром-акрилонитрила, полученного посредством бромирования акриланитрила и последующего отщепления брамистого водорода с метиловым эфиром 5-аминометил-6-метоксипиридин2-карбонавой кислоты (т,пл.солянокислой соли 224-226 С), получают метиловый эфир 5- ((2-циан-1 -азиридин-метил)-б-метаксипиридин-2-карбоновой кислоты, т.пл. (из изопропилового спирта) 156-158 С, выход 57%.

Примененный в качестве исходного материала метиловый эфир 5-аминометил-6-метаксипиридин-2-карбоновой кислоты получают указанным ниже спо-, собом.

5-Циан-6-метоксипиридин-2-карбоновую кислоту превращают в метиловом спирте под действием триметилхлорсилана в метиловый эфир 5-циано-6-ме1431676 токсипиридин-2-карбоновой кислоты (т.пл.124-125 С). В результате последующего гидрирования в метиловом спирте в присутствии соляной кислоты и при применении в качестве катализатоВ ра палладия на угле получают желаемое аминометильное соединение (т.пл.соляной соли 224-226 С) ° Полученный после гидрирования раствор посредством нескольких капель триэтаноламина нейтрализуют до рН = 7 и применяют для осуществления следующей реакции.

Пример 2. 1 в (6-Оксиметил-2метокс я-3-пиридинил)-метился-2-азиридинкарбонитрил.

247 мг (1 моль) метилового эфира

5- f(2-циан"1-аэиридинил)-метил)-6-метоксипиридин-2-карбоновой кислоты (см.пример 1) растворяют в 10 мл абсолютного тетрагидрофурана, после чего к приготовленному раствору прибавляют 74 мг (2 ммоль) боргидрида натрия и 84 мг (2 моль) хлористого лития. Затем реакционную смесь пере- 25 мешивают в течение )2 ч при комнатной температуре, еще раз прибавляют к ней указанные количества боргидрида натрия и хлористого лития, массу перемешиваЬт в течение 12 ч, а затем прибавляют к ней 5 мл воды. Непосредственно после этого реакционную массу упаривают, полученный остаток растворяют в этиловом спирте, раствор фильтруют, фильтрат упаривают, остаток растворяют в ацетоне, раствор фильтруют и вновь упаривают. Полученный остаток очищают на заполненной силикагелем колонке (элюирующее средство: смесь ацетона и толуола в объемном соотношении 1/3; значение R приблизительно 0,3). В результате получают

120 мг (55 от теоретически рассчитанного значения) желаемого соединения с т.п. 68-70 С °

Пример 3. 5- ((2-Циан-1-азиридинил)-метил)-6"зтоксипиридин-2карбоновая кислота.

По аналогии с примером 1 в результате взаимодействия 2-бромакрилонитрила, полученного посредством брбмирования акрилонитрила и последующего отщепления бромистого водорода, с 5аминометил-6-этоксипиридин-2-карбоно55 вой кислоты (т. пл. 226-228 С) получают с выходом 35 5- ((2-циан-1-азиридинил)-метил)-6-этоксипиридин-2-карбо-, I новую кислоту (т.пл.108-111 С) .

Примененную в качестве исходного материала 5-аминометил-б-этоксипири-, дин-2-карбоновую кислоту получают указанным выше способом.

2-Хлор-6-метилпиридин-2-карбонитрил в результате взаимодействия с этилатом натрия в этиловом спирте превращают в 2-этокси-6-метилпиридин3-карбонитрил (т.пл.90-92 С), после чего полученное соединение окисляют перманганатом калия до 5-циан-6-этоксипиридин-2-карбоновой кислоты (т.пл.

185-190 С). B результате каталитического гидрирования полученного соединения в присутствии палладия на угле получают 5-аминометил-6-этоксипиридин-2-карбоновую кислоту.

Пример 4. 5- ((2-Циано-1азиридинил)-метил)-6-метоксипиридин2-карбоноальдегид

2,4 r описанного в примере 2 1((6-оксиметил-2-метокси-3-пиридинил)метил 1-2-азиридинкарбонитрила растворяют в 80 мл метиленхлорида, после чего к приготовленному раствору прибавляют 6 г активированного прилюзита. Реакционную массу перемешивают в течение 24 ч при комнатной температуре, еще раз прибавляют к ней указанное количество активированного пиролюзита, а затем вновь перемешивают в течение 324 ч при комнатной температуре. Непосредственно после этого производят фильтрование, фильтрат упаривают, а затем полученный остаток подвергают очистке на заполненной силжагелем -колонке (элюирующее средст-. во: смесь диоксана и лигроина в объемном соотношении 1:3). Фракция, в которых содержалось желаемое соединение, упаривают, после чего остаток перекристаллизовывают из толуола.

Выход 1,4 г (59 от теоретически рассчитанного значения). Т.пл.104 †1 С.

Пример 5. 5- ((2-Циан-1-азиридинил)-метилJ-6-метокси — пиридин-2карбамид.

К 3 г (13 ммоль) 5- ((2-циан-1-аэиридинил)-метилf-6-метокси — пиридин-2карбоновой кислоты в 30 мл абс.тетрагидрофурана при 0 С каплями добавляют одновременно 1,3 r триэтиленамина в 20 мл абс.тетрагидрофурана и 1,8 r изобутилового эфира хлормуравьиной кислотой в 20 мл абс. тетрагидрофура-. на при перемешивании. Через 30 мин производят отсос, фильтрат при охлаж-. дении насыщают аммиачным газом. После

1431676 выдержки Б течение ночи ь холодильном шкафу производя«т атсас Осадка. В ре, I зультате получают 1,6 г =: 537. от теоретического количества соединения с т.пл,170-172 С,. ,—.o 5

Ниже грияадятся данные испытаний фармакологического действия соединений B сравяеяии с действующими циамексона. 1р

Влияя ле циаме

Graf t-ver s s - Host (Gt/H) — и Ho stvar sU 8 "" G1".ß . с (НЪ С") реакции у мыщеЙ, Как показана Б опытах .:.:а жюзатных (см„табл,1), Б которых действие циаMPKСОЯЯ СРСБЯИББЕТСЯ C,,1!ЙСТБИЕМ ИЭ

Бестяага са"-дияечия цикласпарина циамеt«colt явз!яс- .тся иммуяадепрессив

Д1Б1З,1;- Цзвт;.1.ЧЕСКИМ БЕ121О О тБОМ, Лакепъя1 з « Ь! реакции индуilHp T 2(1

/ яу-: ББ.=.Li å:"-tt s 5 ° 10 пар==:1ятальных (BaIB/с) клетак селезсяк11 Б заднюю (057 HI /1-;, ВБ1Б /с ) btttteA Такое же количестБО клеток F селезенки .вводят Б контрольную противоположную 25 лапу, Ч 1/С: — реакцию вызывают путем введения 5 101 к;-етак (Ря.IH/ñ х

/« х Сз 7 В ../5) Г1 яьпое и Б лапу парентальных мышей (RHIR,. с 1. 1акае кОличест

БО ВЯ (Б/с кле" Ок o".=ëesettt:и ББОдят s ЗО пративопалаж:,:у1о (ко-:трольяую) лапу, Меру Сп/Н вЂ” или Н /С-реакци.1 Определяют с помощью подкслеяяь:х лимфатических узлов. На пять и (С1/Н) или третий (Н1/С) де1ль после Б".едеяия клеток пад35 колейяые лимфатические узлы удаляют и Бзвешивалот. За меру С1/11 HVG — реакции грияииают увеличение Беса узлов на экспериментальной лапе по сравнению с узлами яа соятральяал. Животным орально вводясь цламексон или циклоспария. Диев taя доза 0 „,1-100 мг/кг.

Препараты ББОдят начиная со дяя инъекции (деяь О,. время G) и до четвертого (Б случае,-."./H) или второго (Б случае Н1/С) дял::,Осле инъекции.

Нз данных сравнительных испытаний следует,. -та циамексан, как и цикло55 спария., я:з:-,О подавляет Бызьпзаемые одинаковым Образам 01/ -1- и Н1 v — реакции. 5р

В сравнимых условиях определяют иммунадепрессивнае действие 2-циая-1 1 (2-м такси-6- .aðáoêoипиридин-3ил)-м -..-.л "I-;a-sè-„идияа (пример 1) и 2циая-1 в (Г-метокси-,б-аксиметилпиридин-3-ил)-метил:,-азиридияа (пример ?)

1 .л сраня.-зва1от с аяалагичьь1м действием циамексояа, Ця==1зяые дозы Б пределах

0,.01 — 10 -!;5/õ.,Сравнение данных табл. 2(локальная

Graf t er su s - Ho s t реакция) показывает, что 2-циан-1 ((2-метокси-6-карбоксипиридин-3-ил)-метил1-азиридин и

2-циан-1 (2-метокси-6-оксиметилпиридин-3-ил}-метил J-азиридин обладают в

10 раз более высокой активностью, чем циамексон.

Формула изобретения

Способ получения Н-замещенных производных азиридин-2-карбоновой кислоты общей формулы I

-сы

1

CH Ц

I N 1 где R< — низшая алкоксигруппа;

R2 — карбоксил, алкоксикарбонил, оксиметил, формил или карбоксамид, или натриевой соли кислоты, о т л и " ч а ю шийся тем, что соединение общей формулы II CH =C-CN

На1 где На1 — атом брома, подвергают взаимодействию с амином общей формулы III

В1

Н2--СН2 В2, где R имеет указанное значение;

R — карбоксип или алкоксикарбо2. нил ь с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде натриевой соли кислоты, или соединение обшей формулы I где К вЂ” алкоксикарбонил, в среде органического растворителя обрабатывают смесью боргидрида натрия и хлористого лития, и полученное соединение общей формулы I где

К2 — оксиметил, выделяют или переводят. в соединение общей формулы I, где

R. — формил, с помощью активированного пиролюзита, или соединение общей формулы I, где Ко — карбоксил, переводят в соединение общей формулы I, где R2 — карбоксамид, действием одновременно триэтиламином и изобутиловым эфиром хлормуравьиной кислоты в среде тетрагидрофурана.

)431676

Таблица 1

-I

Д веса лимфатических узлов, мгх)0

Соединение

Доза, мг/кг

HVG — GVH

Бх

Контрольное

35 5

45,2

8,3

10,3

Циамексон

4,8

35,5

36,3

6,1

0 ) 4,8

10 5 2) э5

25,7

1,0

10,0

11,3

3,1

4,1

7,5"

3,5»

3,7

1,9

100,0

Контрольное

9,4

43,3

8,5

36,3

Циклоспорин

0,1 35,7

6,0

36,2

10,8

17,7

- 4,2

11,4

1,0

3,8

5,7

1,6

1,9

Р < 0,05 (Students t-test).

Таблица 2

Вес лимактических узлов, мг . 10

Соеди- Доза, нение мг/кг

Контрольное

42,6

0,3

9,9

1,8

1,9

32,7

Циамексон

38,9

0,01

10,9

3,5

0,8

28,0

3,3

26,4

9,0

2,3

0,1

2,1

1,2

1,0

0,4

23,6

1,0

9,9

14,1

0,6

10,0

0,3

0,6 оливковое масло

10,0 8,5

100,0 2,3

26,7

1097

2,5

17,4

13,7

4,2

1431676

Продолжение табл.2

Вас лииактических узлов, иг « 10

Доза, мг/кг

Соединение

S х х

9,5

0,7

27,2

1,3

9,2

0,4

22,2

10 2

0,6

24,2

1,3

1,2

10,2

21,6

0,5

0,9

0,6

10 7

0,6

29i I

1,3

I 2

9,6

0 5

21,9

0,9

1,0

21,5

10,5

0,5

0,8

9,9

0,4

11,0

20,9

1,0

0,9 азиридин

+р (0,05 (Student s t-test) .

Составитель И.Бочарова

Редактор О.Спесивых Техред Л.Олийнык Корректор M,Øàðoøè

Производственно-полиграфическое предприятие, г. Ужгород, ул, Проектная, 4

2-Циан- О, 01

1- ((2метокси- 0,1

6-кар" бокси- 1,0 пиридин3- )3 — 10,0 метилазибин

2-Циан- О, 01

1- ((2метокси- 0,1

6-карбокси- I 0 пиридин3-ил) — 10 0 метил—

Заказ 5355/58 Тираж 370 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб,, д, 4/5

17,7

13,0+

14,0

11,4

18, I+ !

2,2:

11,0