Способ получения производных азиридина

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К AATEHTV

Союз Соеетскнх

Соцналнстнческнх

Ресйублнк (61) Дополнительный к патенту— (22) Заявлено 110377 (21) 2459152/23-04

11.03.76 (23) Приоритет — (32) 20. 07. 76

Р26 10156. 4 11. 12 . 76 (31) Р26 32517 7 (33) ФРГ

Р26 562 40, 3

Опубликовано ОЬ0779. Бюллетень № 25 (51) М. Кл.

С 07 D 203/12//

A 61 К 31/395

Государственный комитет

СССР по делам изобретений и открытий (53) УДК 547.717.07 (088.8) Дата опубликования описания 080779

Иностранцы (72).Авторы: Вольфганг кампе, макс тиль (ФРГ), изобретения эрих Фауланд (Австрия), уве Бикер и Готтфрид Хебольд (ФРГ) Иностранная фирма - .Берингер Маннхайм ГмбХ (ФР1 ) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ АЗИРИДИНА к-0 -N.М1 Rg

/ где R — нитрил или карбамоил;

R и Вд — одинаковые или различные и обозначают водород, алкильную группу с 10, преимущественно с б атомами углерода, которая может быть с

Изобретение относится к. способу получения новых производных азири„1ина, обладающих биологической активностью, которые могут найти применение в медицине.

В патентной литературе описаны производные 2-цианазнридина, например бис- (2-циано) -этиленмочевина, обладающие цитостатической активностью, которые получают взаимодействием

3,3-пентаметиленоксазиридина с 2-цианазиридином и фосгеном (1)..

Целью изобретения является расзпирение арсенала средств воздейстВия на живой организм.

Цель достигается описываеьим способом получения производных аэиридина общей формулы прямой цепью, с разветвленной цепью, циклической, насыщенной илн ненасыщенной и в случае необходимости Может быть замещена гидрокси, алкокси-, амино-, алкиламино-, диалкиламино-, алкоксикарбонилом, цианогруппой, 1-3 атомами галогена, циклоалкилом, фенилом, фенокси-, нитрил-, карбоксил-, алкилокси-, карбонил- или в случае

10 необходимости гидрированную моноциклическую гетерил- или фенилгруппу, которые в случае необходимости могут быть замещены алкил-, алкокси-, гидрокси-, алкоксикарбонил-, диалкилами15 но-, алкилмеркапто-, трифторметил-, .нитро-, карбамоил-, нитрил-, сульфон(амидо-, гидроксиалкил-, метилендиоксигруппами или галогеном, причем

R и В также вместе с атомом углерода, l

Ж с которым они связаны, могут образовывать насыщенный или ненасыщенный цикл с 8 циклическими звеньями, который может быть прерван также О,S,SO,SO«NH, N-алкилом, N-ацилом, Н-алкоксикарбонилалкилом,эамещен алкил-,алкокси-,гидрокси, алкилендиокси-, алкоксикарбонил-, гидроксиалкил-, алкоксикарбонилалкил-, диалкиламино-, оксо- и 2-цианаэиридиногруппами, аннелйрован

30 .посредством 1-2 бензольных.колец

673167 лярном соотношении .10: 3 — 100:0-10 и целеной продукт либо выдел пот, либо затем дегидратируют.

Способ согласно изобретению можно осуществлять в инертном органическом растворителе, например в уксусном эфире, диэтиловом эфире, толуоле, диоксане, этиленгликольдиметиловом эфире или ацетонитриле, однако во многих случаях можно работать без добавки растворителей, так как введенное карбонильное соединение также может служить растворителем.

При превращениях реакцию ускоряет добавка органических и неорганических оснований; таких, как триметиламин, триэтиламин, трибутиламин, диизопропилзтиламин, диазабициклооктан, безводный карбонат калия, карбонат магния, окись магния или основная окись алюминия, Пригодна также добавка небольших количеств кислых катализаторов, которые обычно ускоряют образование аминала, например, неорганических или органических кислот, хлорангидридов кислоты, фенолов или солей аммония. Способ обычно проводят при температуре от 0 до 100 C„ преимущественно при 40-60 С. Скорость реакции тем меньше, чем ниже температура реакции, с другой стороны, при низкой температуре образуется меньше побочных продуктов и продуктов разложения. Благоприятным является молярное соотношение между карбонильным соединением, 2-цианазиридином и 2-карбамоилазиридином 10:3—

100:0-10, предпочтительно молярное соотношение 10:15-20:0 при использойании нормальных карбонильных соединениях или 10:10-15:10 при использовании реактивных карбонильных соединений. для получения соединений, где

R-нитрил, предпочтительно соотнсяаение межДу карбонильными соединениями и 2-цианазиридином от 10:30 до 10:100, причем наиболее предпочтительно соотношение 10:50-100 и применение вместо карбонильного соединения,появляющегося в качестве промежуточного продукта соединения формулы (I), где R-карбамоил.

Под реактивными производными карбонильных соединений формулы (II) понимают такие соединения, как кетали, ацетали, дигалоидные соединения.

Реакцию этих реактивных производных с 2-цианазиридином можно катализи-. ровать добавлением средств, связывающих кислоту.

В качестве -последних можно применять органические и- неорнаническкйе бснования, например диизопропил.этиламин, твердую гидроокись калия, гидрооки:;ь бария„карбонат калия, окись магния или карбонат серебра.

Как реагенч-а для дегидратации карбам(ойльной ".ðóïïû использ жт, например, хлорангидрид метансульфо2 (й) где R q и R имеют вышеуказанные эна- чени я, или его производное подвергают взаимодействию с 2-цианазиридином и 2-карбамоилазиридином в моили перекрыт алкиленовыми группами с 1 — 3 атомами углерода.

Под алкилом. в таких группах, как алкокси и алкилен, подразумевают, если не упоминают ничего другого, группы с 1-6, преимущественно с 1-3 атомами углерода, особенно метил и этил, Под циклоалкилом понимают группы с 3-10 атомами углерода, преимущест венно циклопропил, циклопентил и циклогексил. )О

Ненасыщенным, моноциклическим гетерилом являются, в частности, тиофен-, фуран-, пиррол-, алкилпиррол-, пиридин-, пиридин-N-окись, имидазол-, пиразол-, пиримидин-, изооксазол- и l5 пиразингруппы, В качестве гидриро ванного или ненасыщенного гетерила используют преимущественно дигидро= =пирай-, тетратидропиран-, пирролидин-, имидаз олидин-, имидаз олин-, пиридазолин-, пиперидин -, пиперазин-, морфолин-, тетрагидрофуран- и тетрагидротйофенгруппы.

Карбоциклами, которые образуются из R, R и атома углерода, являются

- преимущественно циклопентан, циклогексан,- циклогептан и циклооктан.

В качестве ненасыщенного цикла используют преимущественно циклогексен.

Циклические системы, ацелированные бензолом, представляют собой преимущественно флуорен, индан и тетрагидронафталин, перекрытые алкиленоциклические системы — адамантан и бицикло-(2,2,1)-гептан.

Гетероциклами, которые образуются из R., RZ и атома углерода, являются преимущественно тетрагидропиран, тетрагидротиопиран, пиперидин; гетероциклы, аннелированные бензолом, представляют собой преимущественно 40 дибензоксепин, ксантен и хроман.

Циклическая система, перекрытая алкиленом, представляет собой преимущественно N-метил-9-аэабицикло— (3, 3, 1) -нонан . 45

Под галогеном понимают фтор, хлор и бром, предпочтительно фтор и хлор.

Ацил представляет преимущественно алкилкарбонильную группу, однако

"он должен включать остальные обычные остатки кислот, например ароматических и аралифатических карбоновых кислот, особенно бензойной кислоты.

Способ заключается в том, что карбонильное соединение общей формулы

673) 67

Пример 6. Сложный этиловый эфир (— (2-цианазиридинил-(I))-(.— — (2-карбамоилазиридинил-(I))-пропи он ов ой ки сло ты, Растворы 3,4 r 2-цианазиридина и

2,9 r сложного этилового эфира пировиноградной кислоты в 5 мп эфира каждый осторожно смешивают при охлаждении приблизительно до 10 С. Затем при дальнейшем охлаждении к смеси добавляют по каплям 1,5 мл триэтил.амина. После выдержки приблизительно в течение 1-2 ч при комнатной температуре смесь выпаривают в вакууме и остаток хроматографируют на основной окиси алюминия (степень активности III, растворит елй последовательно: гептан, эфир, уксусный эфир), Выпарив фракции, содержащие вещество, получают 3,6 г целевого продукта в виде слегка желтоватого сиропа.

Аналогично получают из 2-цианазиридина и сложного этилового эфира мезоксалевой кислоты сложный диэтиловый эфир 2 — (2-цианазиридинил-(Х))-(-(2-карбамоилазиридинил-(I))малоновой кислОты.

1 ки сл оты, хл ор а н ги дри д бе н з on сул ь фокислоты, хлорангидрид толуолсульфокислоты, этиловый сложный эфир хлормуравьиной кислоты, N,N -бициклогексилкарбодиимип, хлорокись фосфора, пентахлорид фосфора или трифенилфосфин/четыреххлористый углерод.. 5

Пример 1. 2- (2 -Цианазиридинил- (I) )-2- (2-карбамоилазиридинил — (I ) ) -пропан .

Смесь 68,0 г 2-цианазиридина, 116 r ацетона и 36,5 r триэтиламина (О выдерживают 10 — 12 дней при комнатной температуре. Образовавшиеся кристаллы отсасывают, дополнительно промывают небольшим количеством смеси уксусный эфир-эфир (1: 1) и перекристаллизовывают из уксусного эфира или ацетона при добавлении активированного угля. Получают 28,0 (29%) целевого продукта 156-158 С.

П р и м .е р 2. 2-(2-Цианазиридинил- (I) ) -2- (2-карбамоилазиридинил20

-(I) 1-пропан.

Смесь 34, 0 r 2-цианазиридина, 58 0 r ацетона и 18,0 r триэтиламина нагревают 100-120 ч до 40 С. После переработки аналогично примеру 1 по- 25 лучают 14, О г (29Ъ) целевого продукта, т.пл. 156-158 С.

Пример 3. 2-(2-Цианазиридинил-(I)) 2-(2-карбамоилазиридинил-(I))-пропан.

Маточный раствор полученного по примеру 1 или 2 сырого кристаллизата выпаривают в вакууме. 25 r остатка после выпаривания, цвет которого от желтого, как мед, до коричневого, хроматографируют на окиси алюминия (AI>O>, основание, степень активности III) с уксусным эфиром. Чистые фракции выпаривают в вакууме, а частично кристаллизующийся остаток рас- 40 тирают с эфиром и отсасывают (10,3г), После перекристаллизации приблизительно из 20-25 мл уксусного эфира получают 8,2 г 2-(2-цианазиридинилвЂ(I) ) -2-(2-карбамоилазиридинил-(I))—

-пропана, т.пл ° 96-98 C Так как это 45 вещество имеет такой же состав, выражаемый брутто-формулой, и такую же структурную формулу, как полученное по примеру 1 или 2 соединение, зна.чит получена стереоизомерная форма этого соединения.

Пример 4. 2- (2-Цианазиридинил-(I))-2-(2-карбамоилазиридинил. вЂ(I))-пропан.

Раствор 3,4 г 2-цианазиридина, 55

4,3 r 2-карбамоилазиридина и 11,6 r ацетона нагревают 100-120 ч до 40 С, выпаривают в вакууме и коричневый остаток перекристаллизовывают из уксусного эфира при добавлении ак- 60 тивированного угля. Получают 1,36 г. (14%) целевого продукта, т.пл.l541570С.

Пример 5. 2-(2-Цианазиридинил- (I) ) -2- (2-карбамоилазиридинил-(I) )-1 — ôòîðïðîïàí.

Смесь 6,8 г 2-цианаэиридина и

7, б г фторацетон а смешивают при охлаждении до 10-12 С с О, б мл триэтиламина. После двухдневной выдержки при комнатной, температуре осуществляют хроматографию на основной окиси алюминия (степень активности III, растворители последовательно: гептан, простой эфир, уксусный эфир) . Маслянистый сначала остаток от выпаривания содержащих вещество фракций кристаллизуют при растирании со смесью эфируксусный эфир. Получают 0,9 r

2-(2-цианазиридинил-(I))-2-(2-карбамоилазиридинил-(I))-1-фторпропана, т .пл . 136-1370С.

Аналогично получают из:

2-цианазиридина и хлорацетона в присутствии триэтиламина 2-(2-цианазиридин-(I))-2-(2-карбамоилвЂ(I))-1-хлорпропан, т.пл. 145" С (с раэл.);

2-цианазиридина и трифторацетона в присутствии триэтиламина 2- (2-цианазиридинил- (I) ) -2- (2-карбамоилазиридинил- (1) )-1, 1, 1-три фтор пропан;

2-цианазиридина и 1-метоксиацетона в присутствии триэтиламина ?— (2-цианазиридинил-(I))-2-(2-карбамоилазиридинил-(I)) 1-метоксипропан как бесцветный сироп;

2-цианазиридина и 1-диметиламиноацетона в присутствии триэтиламина

2- (2-цианазиридинил- (I) ) -2- (2карбамоилазиридинил- (1) ) -1-диме- тиламинопропан;

2-цианазиридина и 1, 3-диоксиацетона в присутствии триэтйламина

2- (2-цианазиридинил- (I) ) -2- (2-. карбамоилаэиридинил-(I) ) 1, 3-диоксипропан.

673167

Пример 7. 2- (2-Цианазиридинил- (I) )-? (2-карбамоилаэиридинил-(1) )-п-гексан.

Смесь . б, 8 r 2-цианазиридина, /

10, 0 r гексанон а-2 и 2, 5 мл триэ тиламина выдерживают 28 дней при комнатной температуре, затем выпаривают в вакууме и остаток хроматографируют на основной окиси алюминия (степень активности III, растворители последо- вательно: гептан, уксусный эфир от

9:1 до 6:4) . Полученный после выпа- И ривания содержащих вещество фракций сироп цвета от бесцветного дЬ слегКа желтоватого частично -кристаллизуют после продолжительной выдержки. После растирания с эфиром получают 1,5r )5 целевого продукта, т.пл. 129-131 С, Пример 8. 3-(2-Цианазиридинил-(I)) †-(2-карбамоилазиридинил-(1) )-пентан.

Смесь 6, 8 г 2-цианазиридина, 8,6 г 0 диэтилкетона и 5 мл триэтиламина выдерживают 28 дней при комнатной температуре, после чего выпаривают в вакууме и остаток хроматографируют

1 на основной окиси алюминия (степень

25 актйвности III, растворители: сначала эфир с увеличивающимся количеством уксусного эфира, затем уксусный эфир) . Полученный после выпаривания содержащих вещество фракций твердый остаток перекристаллизовывают из

30 небольшого количества уксусного эфира при добавлении эфира. Получают

2,1 r целевого соединения, т .пл. 108112 С, Аналогично получают иэ: 35

2-цианаэиридина и бутанона-2 в присутствии триэтиламина 2- (2-цианазиридинил- (1) ) -2- (2-карбамоилазиридинил-(I) ) -бутан в ви-. де желтоватого сиропа цвета от 40 бесцветного до черного;

2-цианазиридина и гептанона-4 в присутствии триэтиламина 4-(2цианазиридинил-(Е) ) -4-(2-карбамоилазиридинил-(I) ) -п-гептан в 45 виде желтоватого сиропа;

2-цианазиридина и этилового эфира левулиновой кислоты в присутствии триэтиламина, т.всп. 146-150 С сложный этиловый эфир Э- †(2-цианазиридинил-(I))-1 — (2-кар50 бамоилазиридинил-(I))-валериановой кислоты.

Пример 9. 1-(2-Цианазиридинил-(I))-1-(2-карбамоилазиридинил-(I))-1"циклопропилэтан.

Смесь 3,4 г 2-цианаэиридина,4,2 r циклопропилметилкетона и .2,5 мл три° этиламина выдерживают 36 ч при комнатной температуре, после чего выпаривают в вакууме и остаток хромато- 60 графируют на основной окиси алюминия (степень активности III, растворители последовательно: гептан, эфир и уксусный эфир) . Полученный после выпаривания содержащих вещество фрак- 65 ций кристаллический остаток перекристаллиэовывают из небольшого количества уксусного эфира при добавлении эфира. Получают 3,1 г целевого продукта, т.пл. 105-110 С.

Аналогично получают из:

2 -ци ан аз ир иди н а и мет илци кл опентилкетона в присутствии триэтиламина 1- (2-цианазиридинилвЂ(I) ) -1-(2-карбамоилаэиридинил-(I)) — 1-циклопентилэтан;

2-цианазиридина и этилциклогексилкетона в присутствии триэтиламина

1-(2-цианазиридинил-(Е) ) — 1-(2карбамоилазиридинил-(I))-1-циклогексилпропан;

2-цианазиридина и этилциклогексилметилкетона в присутствии триэтиламина 2-(2-цианазиридинилвЂ(I)) -2-(2-карбамоилазиридинил-(1))»1- циклогексилбутан;

2-цианаэиридина и дициклогексилкетона в присутствии триэтиламина (2-цианазиридинил-(1))-(2-карбамоилазиридинил-(Е))-дициклогексилметан;

2-цианазиридина и дициклогексилметилкетона в присутствии триэтиламина 2-(2-цианазиридинил-(I))—

-2-(2-карбамоилазиридинил-(Е) )—

-1,3-дициклогексилпропан.

П р и м e p 10, l- (2-Цианазиридинил" (I) ) -1- (2-карбамоилазиридинил- (I) ) -циклогексан .

50 г, смеси 2-цианаэиридина и циклогексанона выдерживают около

25-30 дней при комнатной температуре.

Полученную при трении стеклянной палочкой или заражением бесцветную кашу иэ кристаллов растирают с .эфиром.

Кристаллы отсасывают и перекристаллизовыв ют из метанола. Получают

11,0 r 1- (2-цианазиридинил- (I) ) -1- (2-карбамоил аэиридинил- (1) j -ци клогексана, т.пл.. 191-193 С.

Пример 11. 1-(2-Цианазиридинил- (I) ) -1- (2-карбамоилазиридинил— (I ) ) -циклогексан .

5 0 r смеси по примеру 10 нагревают около 40 ч до 60ОС. Кашу из кристаллов цвета меда растирают с эфиром, отсасывают и остаток перекристаллизовывают иэ небольшого количества метанола. Получают 1,1 r целевого продукта, т. пл. 190-192 С.

Используемую в примерах 10 и ll смесь иэ 2-цианазиридина и циклогексана получают согласно заявке ФРГ

9 2309529 при реакции пентаметиленоксазиридина с акрилонитрилом.

Пример 12. 1-(2 -Цианазиридинил-(I))-1-(2-карбамоилазиридинилвЂ(I))-циклогексан .

Смесь 3,4 г 2-цианазиридина и

2,45 г циклогексана нагревают 40 ч до 60 С. После переработки аналогичо но примеру 11 получают 0,9 r (15,5%)

1- (2-цианазиридинил- (I) ) -1- (2-кар673167

10 кристаллизации пробы из циклогексайа т.пл. до 88-89 С.

Так как целевой продукт имеет такой же состав, выражаемый бруттоформулой, и такую же структурную формулу, как и вещества, полученные в предыдущих примерах, значит, получена стереоизомерная форма.

Пример 17. 1-(2-Цианазиридинил- (1) ) -1- (2-карбамоилазиридинил— (1) ) -циклопентаи.

В выдерживаемую при комнатной температуре смесь 3,4 г 2-цианазиридина и 4,1 г циклопентанона добавляют с интервалом около 3-4 дней соответственно 2-4 капли триэтиламина. Приблизительно через 15 дней хроматографируют на основной окиси алюминия (степень активности III, растворители последовательно: гептан, эфир, уксусный эфир) . Полученный после выпаривания содержащих вещество фракций остаток в виде сиропа через некоторое время частично кристаллизуется. После растирания с небольшим количеством смеси эфир-уксусный эфир получают 0,9 r 1-(2-цианазиридинилвЂ(1)) -1-(2-карбамоилазиридинил-(1))—

-циклопентана, т.пл . 132-134 С. бамоилазиридинил- (1) ) -циклогексана, т.пл. 189-191 С.

Пример 13. 1 — (2-Цианазиридинил- (1) ) — 1- (2-карбамоил зиридинил-(1))-циклогексан, Раствор 0,68 г 2-цианаэиридина, 0,86 r 2-карбамоилазиридина и 0,98 г циклогексана в 25 мл ацетонитрила нагревают около 100 до 60 С, после чего выпаривают, коричневатый остаток растирают с эфиром и отсасывают.

После перекристаллизации иэ небольшого количества метанола получают

0,28 r (12%) 1-(2-цианазиридинилвЂ(1))-1-(2-карбамоилазиридинил-(1))—

-ци клогексан а, т . пл. 188-190 С, Пример 14. 1-(2 -Цианазиридинил-(1))-1-(2-карбамоилазиридинилвЂ(1))-циклогексан.

0,34 г 2-цианазиридина и 0,245 г циклогексанона после добавления около 3-4 мг фенола сначала выдерживают

5 дней при комнатной температуре, а затем нагревают 20 ч до 60 С. Вязкий при охлаждении остаток цвета меда растирают с эфиром и небольшим количеством изопропанола. Осажденный желтоватый осадок отсасывают и перекристаллизовывают из небольшого количества метанола. Получают 0,143 r (24В)

1-(2-цианазиридинил-(1))-1-(2-карбамоилазиридинил-(1))-циклогексана, т пл 190 192оС.

Аналогично протекает превращение при использовании каталитических количеств ацетилхлорида или хлорангидрида триметилуксусной кислоты или соляной кислоты.

Пример 15. 1-(2-Цианаэиридинил-(1))-1-(2-карбамоилазиридинилвЂ(1))-циклогексан.

68,0 r 2-цианазиридина, 98,0 r циклогексанона и 64 мл триэтиламина осторожно смешивают, причем температуру повышают приблизительно до 55оС

Смесь выдерживают около 6 дней при комнатной температуре и затем отсасывают осажденные кристаллы, Сырой кристаллизат растворяют в 700 мл смеси хлороформ-метанол (1:.1), раствор фильтруют и сгущают в вакууме до объема около 200 мл. Раствор оставляют на ночь для кристаллизации и после отсасывания и сушки получают

31,7 r целевого продукта, т.пл . 186188 С.

Пример 16. 1- (2-Цианаэиридинил- (1) )-1- (2-карбамоилазиридинил-(1) )-циклогексан.

Маточный раствор полученного в примере 15 чистого кристаллизата выпаривают в вакууме. Часть сиропйого остатка (25 г) кристаллизуется через несколько дней. Ее растирают с лигроином при добавлении небольшого количества.уксусного эфира, отсасывают и сушат. Получают 5,1 r целевого соединения, т.пл. 86-87 с; при переl5

Пример 18. 1-(2-Цианазириди30 нил- (1) ) -1- (2-карбамоилазиридинил-(1))-циклопентан.

Маточный растВор кристаллизата из примера 17 выпаривается в вакууме и остаток суспендируют в эфире. Образовавшиеся после выдержки в течение ночи кристаллы отсасывают. Получают 1, 7 г целевого продукта,т.пл .9294 С. Значит, речь идет о стереоизомерной форме соединения, полученного в примере 17.

40 Пример 19. 1-(2-Цианазиридйнил-(1))-1-(2-карбамоилаэиридинилвЂ(1))-4-метилциклогексан.

Смесь 6,8 г 2-цианазиридина, 5,6 г 4-метилциклогексанона и 5 мл

45 триэтиламина выдерживают 6 дней при комнатной температуре. Образовавшиеся кристаллы после добавления небольшого количества эфира отделяют и дважды перекристаллизовывают приблизительно из 50 мл уксусного эфира.

Получают 1,6 r целевого проукта, т ° пл. 150-151 С.

Пример 20. 1-(2-Цианазиридинил-(1))-1-(2-карбамоилазиридинилвЂ(1))-4-метоксикарбонилциклогексан, К смеси 6,8 r 2-цианазиридина и

7,8 г 4-метоксикарбонилциклогексано на добавляют при охлаждении до комнатной температуры 2,5 мл триэтиламина. После двухдневной выдержки

60 при комнатной температуре хроматогра- фируют на основной окиси алюминия (степень активности III раствори тели сначала гептан,"затем гептануксусный эфир, 95:5 — 80:20) . Выпарив

65 содержащие вещество фракции, полу673167

60 чают 5,6 r целевого продукта в виде слегка желтоватого сиропа ..

Аналогично получают из 2-цианазиридина и:

4-оксициклогексанона 1- (2-цианазиридинил- (1) ) -1- f 2-карбамоилазиридинил- (1) ) -4- оксициклогексан (почти бесцветный сироп)

4-метоксициклогексанона 1- (2-дианазиридинил- (1) ) -1- (2-карбамоилазири динил- (1) ) -4-метоксициклогексан;

4-этилендиоксициклогексанона 1— (2-цианазиридинил-(1))-1-(2-карбамоилазиридинил-(1) ) -4-этилендиоксициклогексан;

4-оксиметилциклогексанона 1-(2-цианазиридинил-(1))-1-(2-карбамоил- 15 азиридинил-(1) ) -4-оксиметилциклогексан;

2-этоксикарбонилметилциклогексанона 1-(2-цианазиридинил-(1))-1-(2—

-карбамоилазиридинил-(1))-2-этокси- 20 карбонилметилциклогексан;

2-диметиламиноциклогексанона 1— (2-цианазиридинил-(1))-1-(2-карбамоилазиридинил-(1))-2-диметиламиноциклогексан; циклогептанона 1-(2-цианазиридинил-(1)J-1-(2-карбамоилаэиридинил— {1))-циклогептан; циклооктана 1-f2-цианазиридинил- (1) ) -1-(2-карбамоилазиридинил- (1) )—

-циклооктан; адамантанона-2 2-(2-цианазириди--. нил-(1)) -2-(2-карбамоилазиридинил"(1))-адамантан.

Пример 21. 1,3-Бис-(2-цианазиридинил-(1)J — 1 f2-карбамоилазиридинил-(1))-циклогексан.

Смесь 4,8 г 2-циклогексен-l-она, 3,4 r 2-цианазиридина и 3,5 мл триэтиламина перемешивают при комнатной температуре 4 дня. При этом прозрач- 40 ный вначале раствор мутнеет. Верхнюю фазу триэтиламина отделяют и остаток масла перемешивают сначала несколько раз с эфиром, который сливают, затемс бутилацетатом. Byтила .етатный экст- 45 ракт разбавляют эфиром, причем получают 1,25 r бежевых кристаллов с нечеткой точкой плавления. Далее очи, -щают хроматографией на колонне с основной окисью алюминия (степень ак- 50 тивности IХI растворители: хлороформ-метанол, 9:1) . Таким образом получают 0,56 r белого 1,3-бис-. (2-цианаэиридинил- (1) ) -1- (2-карбамоилазиридинил- (1) J -циклогексана, т,пл ° текучести 74 — 81 С (образование пузырей) .

Аналогично получают из 2-цианазиридина и 2-бензолтиофена (2-цианазиридинил- (1) ) - f 2-карбамоилазиридинил— {1) ) -фенил- (2-тиенил) -метан, т.пл. 159-164 С.

Пример 22. Сложный метиловый эфир — (2-цианазиридинил- (1) )—

- -(2-карбамоилазиридинил-(1) J—

-фенилуксусной кислоты. . 65

Смесь 8,2 r сложного метилового эфира фенилглиоксиловой кислоты, 3, 4 г 2-цианазиридина и 3,5 мл триэтиламина перемешивают 10 мин на бане температурой 100 С. После охлаждени я смесь перемешивают несколько раз с эфиром, который сливают, не растворимый в эфире остаток растворяют в хлороформе, фильтруют с углем и фильтрат разбавляют лигроином. Осажденный продукт при помощи эфира кристаллизуют. Получают 4,9 г сложного метилового эфира c(-(2-цианазиридинил-(1) ) — 2 — (2-карбамоилазиридинил-(1) )—

-фенилуксусной кислоты. Далее очищают переосаждением со смесью уксусный эфир-эфир. После этого продукт плавится при 74 С и вспенивается при 80 С, Аналогично получают из 2-цианазиридина и: фенилацетона 2- (2-цианазиридинилвЂ(1) ) -2-(2-карбамоилазиридинил-(1) J—

-l-фенилпропан, т.пл. 112-118"С; и-метоксиацетофенона 1-(2-цианазиридинил-(1) ) — 1-(2-карбамоилазири— динил-(1)) -1-и-метоксифенилэтан; и-(метоксикарбонил) — ацетофенона в присутствии карбоната калия 1-(2цианаэиридинил-(1)) -1-(2-карбамоилазиридинил-(1) ) -1-(п-метоксикарбонил) -фенилэтан;

2-бензоилфурана (2-цианазиридинил-(1)) — (2-карбамоилазиридинил-(1))—

-фенил-(2-фурил) -метан, точка -.екучести 58 — 62 С.

Пример 23. 1-(2-Цианаэиридинил-(1)) — 1-(2-карбамоилазиридинилвЂ(1))-1-фенилэтан„

Суспензию 0,3 r карбоната калия в 2,4 г ацетофенона и 2,7 r 2-цианазиридина перемешивают при комнатной температуре. Через 3 дня ее несколько раз перемешивают с эфиром, нерастворимый остаток растворяют в в уксусном эфире, фильтруют, смешивают с лигроином причем кристаллизация не наступает и, наконец, растворитель удаляют в вакууме. Таким путем получают 1,5 г маслянистого целевого продукта, Пример 24. 1-(2-Цианаэиридинил-(1))-1-(2-карбамоилазиридинил(1)) l-фенилпропан. Суспензию 2 г основной окиси алюминия в 5,4 r пропиофенона и 2,7 г

2-цианазиридина перемешивают при комнатной температуре. Через неделю ее разбавляют метанолом, фильтруют и выпаривают в. вакууме. После многократной обработки смесью эфир-лигроин остаток освобождают в высоком вакууме от растворителей и получают 0,95 г маслянистого целевого соединения.

Аналогично получают из 2-цианазиридина и: феноксиацетона 2- (2-цианазиридинил- (1) ) -2- (2-карбамоилазйридинилj 3

- (1) ) — 1-феноксипропан, который мед6 ленно разлагается при 50 С; п-хлорацетофенона 1- (2-цианазиридинил- (1) ) -1 — (2-карбамоилаэиридинилв (1) ) -1- (и-хлорфенил) -этан в виде маслянистого продукта; п-метилацетофенона 1-(2-цианазиридинил-(1))-1-(2-карбамоилазиридинил" †(1) j-1-и-толилэтан в виде маслянистого продукта! циклопропилфенилкетона (2-цианаэиридинил-(1)) -(2-карбамоилазиридинил-(1))-циклопропилфенилметан.

Пример 25. 9-(2-Цианазиридинил-(1) ) -9-(2-карбамоилазиридинил- (1) ) -флуорен.

Суспенэию 1,8 г флуорен-9-она в

2 мл 2-цианазиридина и 0,7 мл триэтиламина перемешивают 1 ч при 500С, причем происходит растворение. Через 2 дня раствор многократно перемешивают при комнатной температуре с эфиром, оставшуюся смазку погло- щают хлороформом, экстракт промывают водой, сушат и сгущают. Остаток кристаллизуют с эфиром. Таким путем получают 0,4 r целевого продукта, точка. текучести, 140 С.

Пример 26. — (2-Цианазиридинил- (1) ) - — (2-карбамоилаэиридинил— (1 ) ) -дифенилмет ан, Аналогично превращают бензОфенон с 2-цианазиридином в присутствии триэтиламина и получают после очистки хроматографией на колонне высокоплавкую фракцию (точка текучести

171-174 С) и низкоплавкую фракцйю (образование пузырей, начиная от

78 С) g — (2-цианазиридинил-(1))-2—

-(2-карбамоилаэиридинил-(1)) — дифенилметана.

Пример 27. 1-(2 -Цианазиридинил-(1))-1-(2-карбамоилазиридинил— (1) ) -этан.

К раствору 8, 2 г 2-цианазиридина и 2,8 мл триэтиламина в 15 мл этилового эфира уксусной кислоты добавляют 2, 6 г ацетальдегида и образующуюся реакционную смесь перемешивают затем при комнатной температуре в течейие 24 ч. За ходом реакции наблюдают методом тонкослойной хроматографии (MEPCK ДС вЂ” готовые пластинки силикагеля 60 Г 254; растворители: ацетонитрил-хлороформ-циклогексан 5:5:1; распылительный реактив-0,5%-ный раствор и-диметиламинобензальдегида в смеси п-бутанолэтанол-концентрированная соляная кислота, б:1:0,1). Затем осажденную кашу из кристаллов отделяют фильтро- ванием, промывают небольшим количест« вом уксусного эфира или эфира и перекристаллизовывают из спирта. Получают 3,4 r целевого продукта, точка текучести 170-172 С.

Аналогично получают из 2-цианазиридина и: изомасляного альдегида 1 — (2-цианазиридинил-(1)) — 1-(2-карбамоилазири3167 l4 динил- (1) ) -2-метилпропан, точка текучести 196-197"С; формальдегида 1-(2-цианазиридинилвЂ(1)) — 1-(2-карбамоилазиридйнил-(1))— метан, точка текучести 132-135"С; триметилацетальдегида 1-(2-циан5 азиридинил-(1))-1-(2-карбамоилазиридинил-(1))-2,2-диметилпропан, точка текучести 164-1660С; пропионового альдегида 1-(2 -цианазиридинил-(1))-1 — (2-карбамоилазири10 динил-(1)) -пропан, точка текучести

168-169îÑ; масляного альдегида 1-(2-цианаэиридинил-(1))-1-(2-карбамоилазиридинил-(1))-бутан, точка текучести

)5

167-169 С

2-этилмасляно о альдегида 1-(2цианазиридинил-(1) j -1-(2-карбамоилазиридинил-(1))-2-.этилбутан; метоксиацетальдегида 1-(2-цианазиридинил-(1))-1-(2-карбамоилаэири— динил-(1)) -2-метоксиэтан, точка текучести 192-193 С;

3-метоксипропионового альдегида

1-(2-цианазиридинил-(1))-1 — (2-карбамоилазиридинил-(1))-2-метоксипропан, точка текучести 148-150 С.

Пример 28. 3-(2-Цианазиридинил-(1)) -3-(2-карбамоилазиридинил-(1) ) -тетрагидротиапиран .

К раствору 6,8 r 2-цианазиридина

30 и 1,7 мл триэтиламина в 12 мл этилацетата добавляют 5,8 г тетрагидротиапирона-(3) и образующуюся реакционную смесь перемешивают 24 ч при комнатной температуре. За ходом реакции наблюдают методом тонкослойной хроматографии (ср.пример 27) ° Затем осажденную кашу из кристаллов отсасывают и основательно промывают несколько раз этилацетатом и сушат.

Получают 4, 3 r целевого продукта, точка текучести 178-180 С. о

Аналогично получают из 2-цианазиридина и: тетрагидропиранона- (4) 4 — (2-цианазиридинил- (1) ) -4- (2-карбамоилазирй45 динил- (1) ) -тетрагидропиран, точка текучести 162-165 C; циклогексанкарбоксальдегида (2-цианаэиридинил- (1) ) — (2-карбамоилазиридинил- (1) ) -циклогексилметан, точка текучести 214-2150C; индинона- (2) 2- (2-цианазиридинил-(1) ) -2- (2-карбамоилаэиридинил- (1) )индан; тетралона-(1) 1-(2-цианазиридинил55 †(1) ) -1-(2-карбамоилазиридинил-(1) )—

-l 2,3,4-тетрагидронафталин; циклогександиона- (1, 4 ) 1- (2-цианаэиридинил- (1) ) -1- (2-карбамоилазиридинил-(1) )-циклогет,санон-(4), точка

60 текучести 108-109 С; окиси тЕтрагидротиапирана- (4) -1 закись 4- (2-цианазиридинил- (1) ) -4- (2-карбамоилазиридинил-(1))-тетрагидрогиапирана-1 двуокиси тетрагидрочяапирона-(4)—

-1,1 двуокись 4-(2-цнаназирилинил15

673167

16 — (1) ) -4- (2-карбамоилазиридинил- (1) )-тетрагидротиапирана-1, 1;

В-метилпиперидона-(3) 3-(2-цианазиридинил-(1) ) -3-(2-карбамоилазиридинил-(1))-1-метилпиперидин;

N-ацетилпиперидона-(Зj 3-(2-цианазиридинил-(1) )-3-(2-карбамоилаэири- 5 динил-(1)) -1-ацетилпиперидин;

3-оксо-9-аз а-9-метил бици кло— (3, 3, 1) -нонана 3- (2-цианазиридинил- (1) ) -3- (2-карбамоилазиридинил- (1) )-9-аза-9-метилбицикло- (3, 3, 1) -нонан; 10 циклогексилтиенил- (2) -кетона (2-цианазиридинил- (1) ) — (2-карбамоилаэиридинил- (1) ) -циклогексилтиенил- (2)метан °

Пример 29. (2-Цианазиридинил-(1)) — (2-карбамоилазиридинил-(1))-фенилметан.

Смесь 3,4 г 2-цианазиридина,2,6 г бензальдегида и 1 мл триэтиламина выдерживают 10 ч при 60 С. После охлаждения застывшую в твердую кристаллическую массу реакционную смесь промывают этилацетатом или эфиром, твердое вещество отделяют фильтрованием и сушат. После перекристаллизации иэ этилацетата получают 2,2 г (2-цианазиридинил-(1)) — (2-карбамоилазиридинил-(1))-фенилметана, точка текучести 158-160 С.

Аналогично получают иэ 2-цианаэиридина и:

30 циклогексанкарбоксальдегида (2-цианазиридинил- (1) ) — (2-карбамоилазиридинил- (1) ) -циклогексилметан, точка текучести 213-.216 ОС;

4-хлорбензальдегида (2-цианаэири- 38 динил-, (1) ) — (2-карбамоилазиридинил- (1) ) — (4-хлорфенил) -метан, точка текучести 189-192ОС;

4-диметиламинобензальдегида (2-цианазиридинил-(1)) (2-карбамоил- 40 азиридинил-(1)) †(диметиламинофенил)—

-метан, точка текучести 204-206 С; фурфурола (2-цианазиридинил-(1))— — (2-карбамоилазиридинил-(1)) †(фурил-(2))-метан, точка текучести 171- 45

173 Су тиофен-(2)-альдегида (2-цианазиридинил-(1)) — (2-карбамоилазиридинил-(1))-тиенил-(2))-метан, точка текуЧести 182 †185;

3-нитробензальдегида (2-цианазиридинил-(1)) — (2-карбамоилаэиридинил-(1) ) -(3-нитрофенил) -метан, точка текучести 180 †1"C.

Пример 30 ° (2-цианазиридинил-(1)) — (2-карбамоилаэиридинил-(1))- 56

- (3-нитрофенил) -метан.

К раствору 10,2 r 2-цианаэиридина и 3 мл триэтиламина в 30 мл этилацетата добавляют 11,3 r 3-нитробензальдегида, после чего реакционную смесь 60 перемешивают 80 ч при комнатной температуре. Затем кристаллический оса док отсасывают, промывают эфиром и ..-перекристаллиэовывают из этилацета та. Получают 6,7 г (2-цианазиридинил-(1) ) — (2-карбамоилаэиридинил-(1) )— — (3-нитрофенил) -метана, точка текучести 181-183 С.

Аналогично получают иэ 2-цианазиридина и: о-толилальдегида (2-цианаэиридинил-(1))-(2-карбамоилаэиридинил-(1))-(2-метилфенил) -метан, точка текучести 158-161 С;

3-метоксибенэальдегида (2-цианазиридинил-(1)) — (2-карбамоилазиридинил-(1)) †(3-метоксифенил) -метан, точка: текучести 16 1 †16З;

4-оксибензальдегида (2-циана -иридинил-(1) ) -(2-карбамоилазиридинилвЂ(1)) †(4-оксифенил) -метан, точка текучести 161-163 С;. и-метоксикарбонилбензальдегида (2-цианазиридинил-(1)) — (2-карбамоилаэиридинил-(1)) †(4-метоксикарбонилфенил) -метан, точка råêó÷eñòè 182185 С;

2,5-диметилбенэальдегида (2-цианаэиридинил- (1) ) — (2-карбамоилазиридинил- (1) ) — (2,5-диметилфенил) -метан, точка текучести 165-168ОС; пиперонала (2-цианаэиридийилв (1) ) — (2-карбамоилазиридинил- (1) )— —. (3, 4-метилендиоксифенил) -метан, точка текучести 207-209ОС;

2, 4-дихлорбен з альдегида (2-цианазиридинил- (1) ) — (2-карбамоилазиридинил- (1) ) — (2, 4-дихлорфенил) -метан;

4-цианбензальдегида (2- цианаэиридинил-(1)) — (2-карбамоилазиридинилвЂ(1)) †(4-цианфенил)-метан;

4-метилтиобензальдегида (2-цианаэиридинил-(1)) — (2-карбамоилазиридинил-(1)) †(4-метилтиофенил) -метан;

3-трифторметилбенэальдегида (2-дианазиридинил-(1)) — (2-карбамоилазиридинил-(1)) †(3-трифторметилфенил)-метан;

4-карбамоилбензальдегида (2-цианаэиридинил- (1) ) — (2- карбамоилазиридинил- (1) ) — (4-карбамоилфенил) -метан;

4-сульфамоилбензальдегида (2-цианазиридинил-(1)) — (2-карбамоилаэиридинил-(1)) †(4-сульфамоилфенил)— метан.

Пример 31.- 3-(2-Цианазиридинил-(1))-3-(2-карбамоилазнридинил— (1) ) -1-фенилпропен- (1) .

6,6 г коричного альдегида и 6,8 r

2-цианазиридина при добавлении 2,5мл триэтиламина выдерживают 72 ч при комнатной температуре. Застывшую в твердую кристаллическую массу реакционную смесь суспендируют с уксусным эфиром, твердое вещество отсасывают и перекристаллизовывают иэ спирта. Получают 4,6 г целевого продукта, точка теКучести 166-168 С.

Аналогично получают из 2-цианазиридина и:

N-метилпиррол-(2) -альдегида 2),(2-цианазиридинил-(I) )-(2 -карбамоилазиридинил-(1))-метил) -1-метилпиррол фурфурола (2- цианаэиридинил-(1) )— (2-карбамоилаэиридинил-(1))-фурил18

73167

35 б (н) 40

17 —,2) ) -ме-.ан, точка гекучес.ти 171173 ОС. тиофен- (2) -альдегида (2-цианаэиридинил- (1) ) — (2-касбамоилаэиридийил— (1) ) — (тиенил- (2) ) -метан, точка текучести 182-185 С;

3-циклогексен-1-альдегида (2-цианазиридинйл -(1) ) — (2-карбамоилазиридинил-(1))-циклогексенил-(4)— метан, точка текучести 195-198 С;

5,б-дигидро-2Н-З-формилпирана (2-цианазиридинил-(1) ) — (2-карбамоилазиридинил-(1) ) — (5,5-дигидро-2Н-пиранил-(3))-метан, точка текучести 190—

192 С;

2-оксобицикло-(2,2,1)-гептана 2-(2-цианазиридинил-(1))-2-(2-карбамоилазиридинил- (1))-бицикло-(2,2,1)—

-гептан, точка текучести 148-151ОС.

Пример 32; 1,1-Бис-(2-цианазиридинил- (1) ) -циклогексан .

К смеси 10 r 2-цианазиридина и

20 r циклогексанона добавляют вначале и затем с интервалом около 3-10 дней по 0,5 мл эфирного раствора соляной кислоты. После тридцатидневной выдержки при комнатной температуре сме ь закапывают приблизительно в

500 мл эфира и осадок отсасывают .

Маточный раствор выпаривают и хроматографируют на основной" окиси алюМи- ния (степень активности III„ ðàñòíîрители: эфир, затем уксусный эфир) .

После выпаривания содержащих вещество фракций получают 1,1-бис-(2-цианазиридинил-(1))-циклогексан, точка текучести 105 †1 С.

Пример 33. 1,1-Бис-(2-цианазиридинил-(1))-циклогексан.

К смеси 10 мл хлороформа, 1,5 г . четыреххлористого углерода и 1,0 r триэтиламина добавляют 3,3 r трифенилфосфина и 2,3 г 1-(2-цианазиридинил-(1))-1-(2-карбамоилазиридинилвЂ(1))-циклогексана (ср.примеры 10

15) . Суспензию нагревают при* перемешивании приблизительно до 50 С, через 6 ч выпаривают и остаток растворяют в эфире. Нерастворимое вещество отсасывают и фильтрат хроматографируют на сушильной колонне с силикагелем при использовании эфира в качестве растворителя. После выпаривания содержащих вещество фракций и растирания остатка с небольшим количеством эфира получают 0,6 г целевого продукта, точка текучести 105106 С.

Формула изобретения

1. Способ получения производных азиридина общей формулы

С:-31 З

М- — 1

З, В2 ! где R — нитрил или карбамоил;

R u R — одинаковые или различz ные и обозначают водород, алкильную группу с 10 преимущественно с 6 мами „ глерода, которая может быть с прямой цепью, с разветвленной цепью, циклической, насыщенной или ненасыщенной и в случае необходимости может быть замещена гидрокси-, алкокси-, амино-, алкиламино-, диалкиламино-, алкоксикарбонилом-, цианогруппой, 1-3 атомами галогена, циклоалкилом, фенилбм, фенокси-, нитрил-, карбоксил-, алкилокси-, карбонил-, или в случае необходимости гидрированную моноциклическую гетерил- или фенилгруппу, которые в случае необходимости могут быть замещены алкил-, алкокси-, гидрокси-, алкоксикарбонил-, диалкипамино-, алкилмеркапто-, трифторметил-, нитро-, карбамоил-, нитрил-, сульфонамидо-, гидроксиалкил-, метилендиоксигруппами или галогеном, причем R < и Rz также вместе с атомом углерода, с которым они связаны, могут образовывать насыщенный или ненасыщенный цикл с 8 циклическими звеньями, который может быть прерван также О, S SO, SO, NH, N-алкилом, N-ацилом, N-алкоксикарбонилалкилом, замещен алкил-, алкокси-, гидрокси-, алкилендиокси-, алкоксикарбонил-, гидроксиалкил-, алкоксикарбонилалкил-, диалкиламино-, оксои 2-цианазиридиногруппами, аннели-рован посредством 1-2 бензольных Колец или перекрыт алкиленовыми группами с 1-3 атомами углерода, о т л ич а ю шийся тем, что карбонильное соединение общей формулы

В1 Лг где R и R< имеют вышеуказанные значения, или его произ водное подвергают взаимодействию с 2-цианазиридином и

2-карбамоилазиридином в молярном соотношении 10: 3-100:0-10 и целевой продукт либо выделяют, либо затем дегидратируют

2. Способ по и. 1, о т л и ч а юшийся, тем, что процесс ведут при 40-60 C ..

3. Способ по п. 1, о т л и ч а ю шийся тем, что процесс ведут в среде органического растворителя.

Приоритет по признакам

11.03 ° 76 при Ri u Rg вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют насыщенное кольцо с

6 атомами (циклогексан) .

20.07.76 при R) и Rg — одинаковые и представляют метилгруппу.

11,12.76 при Rg u Rg — все остальные значения, указанные в и. 1 формулы изобретения °

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1 . Патент ГДР М 110492, кл . 12р, 5, 1974.