Способ получения производных стероидов

 

Изобретение касается производных стероидов, в частности соединений общей формулы R2 В R где R, - -С -Сф-алкилдигидроиндолип, пиридинил, фенил, замещенный -алкиламиногруппой или киламино-С -С4-алкильной группой (в которых азот может быть окислен), пирролидинилом, ди-С ,-С4.-алкиламино- -С -С -алкилтио-, ди-С -С -алкиламино-С -С ,-алкилоксиили триметилсилильной группой; R- з ОН, CHjO, этинил, карбонил, -C-NOH; Н; С2-С4.-алкенил, С -С -алкадиен, С -С -алкинил (может быть замещен „галогеном, , (CEj)Sit низшим алкенилом); В и С образуют двойную связь или эпоксидную группу, которые обладают фармакологически ценными свойствами. Цель изобретения - создание новых веществ с нехарактерной для данного класса активностью. Синтез ведут из соответствующего кеталя (А - кетальная группа, которая может быть циклической или нециклической), который дегидратируют катионообменной сульфосмолой или НС1. Полз енный продукт при необходимости обрабатывают гидроксиламином или, если R, - ди-. -С,-С4-алкиламино-С,-С -алкш1фенил, окисляют,например, мета-хлорнадбензойной кислотой с получением целевого соединения, содержащего группу, окисленную по азоту, и 9,10-зпоксигруппу. Новые вещества проявляют ярко выраженный аффинитет к глюкокортикоидному и прогестогенному рецепторам, без проявления активности на минералокортикоидном и эстрогенном рецепторах при токсичности ДЦ jd 100 мг/кг. 3 табл. i О) 4 4:: Ю 00 со

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИН (51)4 С 07 Д 1 00

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К flATEHTV Ь в, ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

IlO ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ . ПРИ ГКНТ СССР (21) 3378150/23-04 (22) 08.01.82 (3l) 8100272 (32) 09.01.81 (33) FR (46) 23. 12. 88. Бюл. Р 47 (71) Руссель-Юклаф (FR) (72) Жан Жорж Тетш, Жермен Костерусс, Даниель Филибер и Роже Дераедт (FR) (53) 547.689.6.07(088.8) (56) Патент Франции 9 2423486, кл. С 07 D 301/1 2, 19?7. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

СТЕРОИДОВ (57) Изобретение касается производных стероидов, в частности соединений общей формулы где R, — -С „-С,-алкилдигидроиндолил, пиридинил, фенил, замещенный ди-С„-С— -алкиламиногруппой или ди-С1-С -алкиламино-С „-С4-алкильной группой (в которых азот может быть окислен), пирролидинилом, ди-С,-С+-алкиламино-С„-С -алкилтио-, ди-С„-С -алкилами1

Изобретение .относится к способу получения новых производных стероидов общей формулы

„„SU „„1447289 А 3 но-С -С -алкилокси- или триметилсит + лильнои группои; R Z — СН, С Н R

ОН, СН> О, э тинил, к арбонил, -С-NOH;

R — Н; С -С -алкенил, С3-С -алкадиен, С -С -алкинил (может быть замещен галогеном, С Н, (СН ) Si низшим алкенилом); В и С образуют двойную связь или эпоксидную группу, которые обладают фармакологически ценными свойствами. Цель изобретения — создание новых веществ с нехарактерной для данного класса активностью. Синтез ведут из соответствующего кеталя (А — кетальная группа, которая может быть циклической или нециклической), который дегидратируют катионообменной сульфосмолой или НС1. Полученный продукт при необходимости обрабатывают гидроксиламином или, если R(— ди-.

-С,-С -алкиламино-С,-С -алкилфенил, окисляют,например, мета-хлорнадбензойной кислотой с получением целевого соединения, содержащего группу, окисленную по азоту, и 9,10-эпоксигруппу.

Новые вещества проявляют ярко выраженный аффинитет к глюкокортикоидному и прогестогенному рецепторам, без проявления активности на минералокортикоидном и эстрогенном рецегторах при токсичности ЛД 100 мг/KI, 3 табл.

2 где R, — фенил, замещенный ди-(С,—

С )-алкиламиногруппой, возможно окисленной по азоту, ди- (С,-С +) -алкиламино- (С,—

С+)-алкилгруппой, возможно окисленной по азоту, пирро1447289

25 или R,.—

R г

3 лидинильной группой, ди-(С -C+) -алкиламино-(С,-С,,)—

-алкилтиогруппой, ди"(С„-С <) -алкиламино-(С;С )—

-алкилоксигруппой,-триметилсилильной группой, N- (С 1-С,) -алкилдиг идроиндо- лил; метил, э тил; гидроксигруппа, метоксигруппа, этинил, группа С = А—

С 0 или С ИОН-группа;

R — водород, С г-С +-алк енил, С—

-С <-алкадиен, С <-С <-алкинил, в некоторых случаях замещенный галогеном, фенильной группой триметилсилильной группой, или низшей алкенильной группой.

В и С вместе образуют двойную связь или эпоксидную группу, обладающих ценными фармакологическими свойствами.

Цель изобретения — получение новых стероидных соединений, обладающих антипрогестомиметической и антиглюкокортикоидной активностью, что является неожиданным для соединений аналогичной структуры.

Пример 1. 17Р-Гидрокси-17o(-(проп-1-инил}-11 р -(4-пиридил) -эстра 4,9-диен-З-он.

Стадия А. 11р-(4-Пиридил)-3,3-(1,2-втандиил-бис-(окси)3--17сх-(проп-1-инил)-эстра-9"ен-5d 1 7 р-диол.

При 20ОС к раствору, содержащему

6,16 г комплекса диметилсульфида и монобромид меди в 40 смз тетрагидрофурана, прибавляют 100 см раствора

9 бромида 4-хлорпиридинилмагния в тетрагидрофуране (раствор 0,5-0,6 М, полученный, исходя из 15 r 4-хлорпиридина и 6 r магния). Перемешивают

20 мин при комнатной температуре в инертной атмосфере и прибавляют в течение 10 мин, раствор, содержащий

3,7 r 3,3-(1,2-этандиил-бис-(окси)!—

-5с, 103-эпокси-17m -(проп-1-инил)—

-эстра-9(11)-ен-17ф-ола. Перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре и выливают в смесь холодной воды и хлорида аммония. Реакционную смесь перемешивают 0,5 ч при комнатной температуре и выливают в смесь холодной воды и хлорида аммония. Реакционную смесь перемешивают 0,5 ч при комнатной температуре и экстрагируют эфиром. Промывают насьпценным раствором хлорида натрия, сушат и концентрируют досуха под уменьшенным давлением. Получают 6 r продукта, который хроматографируют на двуокиси кремния, элюируя смесью хлористый ме- тилен — ацетон (1:1), содержащей 1 на тысячу триэтиламина. Выделяют 3,15 r продукта, который сушат в вакууме в

0,1 мм ртути при 60 С. Таким образом получают целевой продукт. (c() >

= -52 + 1,5 (к IX СНС1 )..

Стадия Б. 17Р-Гидрокси-17с -(проп-I-инил)-11р-(4-пиридил)-эстра-4,9-диен-З-он.

В течение 3 ч при комнатной температуре и в инертной атмосфере перемешивают раствор, содержащий 2,9 г полученного в стадии А продукта„ 14 см метанола и 7 см 2 н. соляной кислоты. Затем прибавляют раствор, содержащий 200 см эфира и 90 cM HBcbI щенного раствора бикарбоната натрия.

Перемешивают в течение 15 мин при комнатной температуре, декантируют и экстрагируют эфиром. Промывают экстРакты насьпценным водным раствором хлорида натрия, а затем сушат и концентрируют досуха под уменьшенным давлением. Получают 2,3 г продукта, который хроматографируют на двуокиси кремния, элюируя смесью хлористый метилен — ацетон (6:4). Выделяют

1,7 r продукта, который сушат под давлением в 0,1 мм ртути в течение

24 ч, из которых 8 ч — при 80"С. Таким образом получают целевой продукт

Ь )в = +30 5 + 1 (к = IX, СНС19).

40 Таким же образом получают 17р-гидрокси-17 -(проп-1-инил)-11р-(3-пиридил) -э стра-4, 9-диен-З-он, (с 3

= + 14 (к = IX СНС1 ), и 17р-гидрокси-1 7 a(- (проп-1-инип) -1 1/3- (2-пиридил)—

45 -эстра"4,9-диен-Ç-он, ГЫ3 > = -2 (к = IX CHC1,) ..

Пример 2. 178-Гидрокси-11рâ L3-(N,N-диметиламино) пропил )-17 . -(пропил-1-ил) -эстра-4, 9-диен-З-он.

5p - Стадия А, 11р-(3-(N,N-Диметиламино) пропил)-3, 3- (1, 2-этандиил-бис=, (окси ) ) - I 7d- (про п-1-инил)-э стра-9-ен-5 с, 17р-диол.

При 0 С в течение 5 мин 12,33 г

55 комплекса диметилсульфидмоноб ромида меди прибавляют к 141 см хлорида 3-(N,N-диметиламино) пропилмагния (раствор 0,85 М, полученный исходя из

42 г хлор-З-N,N-диметиламинопропана

1447

5 и 10, 5 r магния) . Перемешивают в течение 25 мин при 0 С и прибавляют по каплям 3,70 r 3,3 -(1,2-этандиил-бис-(окси)) -5a 101-эпокси-170-(1-проЭ

5 пинил)-эстра-9(11)-ен-! 7ф-ола в 50 см тетрагидрофурана. Реакционную смесь выдерживают при перемешивании 3 ч при 0 С и выпивают в смесь, содержао щую 40 г хлористого аммония и 200 смз lp ледяной воды. Перемешивают в течение

15 мин при комнатной температуре, а затем экстрагируют эфиром. Промывают насыщенным водным раствором хлористого натрия, сушат и концентрируют до- 15 суха под уменьшенным давлением. Получают 4,6 r продукта, который хроматографируют на двуокиси кремния, элюируя смесью хлористый метилен — метанол (8:2). Выделяют 2,55 г продукта. 2р (o(I - =-86 + 1,5 (к = !Ж,в СНС13).

Стадия Б. 17Р-Гидрокси-11 -(3-(N,N-диметиламино)-пропил7-17с -(проп-l-инил)-эстра-4,9-диен-3-он..

При комнатной температуре перемешивают в течение 4 ч в инертной атмосфере 2,4 r полученного в стадии А продукта, 14 см метанола и 7 см3

2 н.соляной кислоты. Затем прибавляют 200 см изопропилового эфира и ЗО

90 см насыщенного раствора бикарбо3 ната натрия.. Перемешивают 0,5 ч при комнатной температуре, декантируют и экстрагируют эфиром. Промывают насыщенным. раствором хлористого натрия и сушат. Концентрируют досуха под уменьшенным давлением и получают

1,8 r продукта, который хроматографируют на двуокиси кремния, элюируя смесью хлороформ — метанол (8 : 2). 40

Получают 1,30 r продукта, который сушат при 30-40 С под уменьшенным давлением в 0,1 мм ртути. Таким образом ,получают 1,25 г целевого продукта

po(3+= -114 + 2,5 (к = 1Ж СНС13). 45

Пример 3. 1113-(4-(N,N-Диметиламиноэтокси)фенил )-17p -гидрокси-17а-(проп-l-инил)-эстра-4,9-диен-З-он.

Стадия А. 3, 3-Этандиил-бис-(ок- rp си) -1 113 — (4- (N, N-диме тиламин о э т илокси) фенил )-17 (- (про п-1-инил) -зс тра-9-ен-5d 17р-диол.

a) Магнийорганическое соединение

4-(N,N-диметиламиноэтилокси)бромбензола.

В течение 45 мин вводят по каплям раствор, содержащий 24 г 4-(N,N-диметиламиноэтилокси)бромбензола в

289

90 см3 безводного тетра гидрофурана.

Реакцию катализируют добавлением

0,2 см 1,2-дибромэтана, затей перемешивают еще 1 ч при 25 С. Таким образом получают раствор в 0,7 И, который употребляют в данном виде. б) Конденсация.

Приготовленный раствор прибавляют к раствору, содержащему 6,16 r комплекса диметилсульфида и монобромид меди в 20 см тетрагидрофурана. Перемешивают 20 мин при комнатной температуре и прибавляют по каплям в течение нескольких минут 3,7 г 3,3-(1, 2-(этандиил-бис-(окси)) -5d, I Оа -эпок си-17а- (про и-1-инил) э стра-9(11)-ен-17t3-ола в 50 см3 тетрагидрофурана. Перемешивают в течение 1 ч в инертной атмосфере, а затем выливают реакционную смесь в раствор, содержащий 15 г хлористого аммония в

200 см9 ледяной воды. Экстрагируют эфиром и промывают насыщенным водным раствором хлористого натрия. Сушат и концентрируют под уменьшенным давлением. Таким образом получают 18,3 r масла, к о то ро е хро ма то r p афируют н а гидроокиси алюминия, элюируя хлороформом, и получают 4,5 г целевого продукта. (Ы 3 —— -44 + 1,5 (к = 17

СНС13 ).

Стадия Б. 11р-(4-(N,N-Диметиламиноэтилокси)фенил"1-17р-гидрокси-17о(†(проп-l-инил)-эстра-4,9-диен-3-он.

К 4,5 r полученного в стадии А продукта в 20 см3 метанола прибавляют

9,5 см 2 н.соляной кислоты. Выдерживают раствор при перемешивании в течение 2 ч при комнатной температуре и прибавляют 260 см3 эфира и 110 см3 насыщенного раствора бикарбоната натрия. Выдерживают при перемешивании в течение 15 мин при комнатной температуре, декантируют и экстрагируют эфиром. Сушат и концентрируют досуха под уменьшенным давлением. Получают

3,3.г продукта, который хроматографируют на двуокиси кремния, элюируя смесью хлористый метилен — метанол (92,5 : 7,5). Таким образом получают

1,8 г целевого продукта, который находится в аморфном виде. (831 = +71 (к 1/ СНС13)

Пример 4. 17р-Гидрокси-11Р— (4-диме тиламинофенил ) - l 7 Ы-(и роп- )—

-инил) -эстра-4, 9-диен-3-он.

Стадия А. 11!3- (4-Диметиламинофенил)-3,3 -(1,2-этандиил-бис-(окси))в

1447289

-173-(проп-1-инил) -эстра-9-ен-5с, 17р-диол.

Раствор, содержащий 38 ммоль бромида п-диметиламинофенилмагния в тетрагидрофуране прибавляют к суспензии, содержащей 4,1 r комплекса монобромида меди и диметилсульфида в 20 см тетрагидрофурана. Затем прибавляют

2, 45 r 3, 3-(1, 2-этандиил-бис- {оксидовЂ

-5", 1 0 с(-эпокси-17 с - (проп-1-инил)-эстр-9(11)-ен-17р-ола в растворе тетрагидрофурана. Реакционную смесь выдерживают . нри перемешивании в течение 10 мин, гидролизуют при помощи 50 см насыщенного раствора хлористого аммония. Декантируют, экстрагируют эфиром, промывают органический слой водой и сушат. Выпари-! вают растворители под уменьшенным давлением и получают 11 r сырого целевого продукта, который хроматографируют на двуокиси кремния, элюируя смесью циклогексан - этиловый эфир уксусной кислоты {6 : 40). Таким образом получают 1,8 r целевого продукта (11 P ) и 750 мг продукта llg(.

Перекристаллизуют в изопропиловом эфире и этиловом эфире и этиловом эфире уксусной кислоты. Т. пл. =

= 210 С, (23z) = -66,50 (к = 1% СНС1З).

Стадия Б. 17 3-Гидрокси-11 -(4-диметиламинофенил)-17/-(прон-1-инил)—

-эстра-4,9-диен-З-он.

2 см концентрированного раствора соляной кислоты прибавляют к раствору содержащему 1,53 г полученного в стадии A -продукта в 60 см метанола.

Перемешивают 30 мин при комнатной температуре и прибавляют 150 см3 эфира, а затем 50 смЗ 1 н.водного раствора едкого натра. Реакционную среду перемешивают в течение 15 мин и декантируют, сушат органический слой.

Отгоняют растворители под уменьшенным давлением и получают 1,4 r сырого продукта, который очищают на двуокиси кремния,. элюируя смесью циклогексан — этиловый эфир уксусной кислоты (7:3). Получают 0,932 г целевого продукта. Т. пл. = 150 С, Pd3 > =

= +138,5 (к = 0,5% СНС1з).

Пример 5. 17р-Гидрокси-l7 -(npon-1-инил)-11р-((4-триметилсилил)фенил7 -эстра-4,9-диен-3-он.

Стадия А. Ilp ((4-Триметилсилил) фенил)-3,3-(1,2-этандиил-бис-(окси)7—

-17m -(проп-1-инил) -эстр-9-ен-5о(17Р-диол. При -30 С в инертной атмосфере к

45 см 0,65 И раствора бромида 4-триметилсилилфенилмагчия в тетрагидрофу5 ране прибавляют 200 мг монохлорида меди, а затем по каплям выдерживая температуру -20 С, прибавляют раствор 3,3 г 3,.3-(1,2-этандиил-бис-(окси) j-50, ) Od -эпокси-17 (проп-1-инил)—

Ig -эстр-9(11)-ен-17р-ола в 25 см тетрагидрофурана. По истечении 1 ч гидролизуют при помощи водного раствора хлористого аммония, затем экстрагируют эфиром, сушат и отгоняют

)5 растворители под уменьшенным давлением. Хроматографируют на двуокиси кремния, элюируя смесью хлористый метилен — ацетон (94:6), содержащей

0,1% тризтиламина. Выделяют 2,87 г

20.целевого продукта, который очищают перекристаллизацией в изопропиловом эфире, а затем — в этиловом эфире уксусной кислоты. Т. пл. = 226 С, (Ы 7 = -60 + 1,5 (к = 0,9% СНС1э).

Стадия Б. 17р-Гидрокси-17 -(проп-1-инил)-llр ((4-триметилсилил)фенил) -эстра-4,9-диен-3-он.

1,7 r сульфоновой смолы Редекс прибавляют к раствору, содержащему

1,68 r полученного в стадии А продукта в 17 см кипящего спирта при

90 С. Нагревают с обратным холодильником в течение 30 мин, отсасывают смолу, прополаскивают ее хлористым

35 метиленом и упаривают фильтрат под уменьшенным давлением. Таким образом полученный остаток забирают в хлористый метилен, сушат и отгоняют раст4 воритель под уменьшенным давлением.

Полученный остаток хроматографируют на двуокиси кремния, злюируя смесью бензол — этиловый эфир уксусной кислоты (85;15). Таким образом получают

45 1,217 г целевого продукта, Т. пл.

212 С, (dg> = +94 (к = 0,9% СНС1 ).

Таким же образом получают 17 3-гидрокси-17Ы-(проп-1-инил)-llp-((3-триметилсилил)фенил7-эстра-4,9-диен-3-он. (Ы3 = +52,5 + 2 (к = 1% СНС1з).

Приготовление 3,3-(1, 2-этанциил-бис-(окси)) -17 -(проп-1-инил) -эстр-9(11 ) -ен-5, 1 О-эпокси-17в -ол.

Стадия А, 3,3-(1,2-Этандиил-бис55

-(oKcH)7 -174-(проп-1-инил)-эстра-5 (1 О) 9 { 1 1) -диен-1 7в -ол, При перемешивании охлаждают до

О С 207 см раствора в 1,15% бромида этилмагния в тетрагидрофуране, пропу1447289

9 скают в течение 1 ч 3Q мин при 0 С гаэ пропин, предварительно высушенный на хлористом кальции. Дают температуре дойти до комнатной и перемешивают еще I ч, выдерживая все это время барботаж. Затем прибавляют при

20-25ОС в течение 0,5 ч раствор, содержащий 30 г 3,3-11,2-этандиил-бис-(окси) -эстра-5(10)9(11)-диен-17-она в 120 см безводного тетрагидрофурана и одну каплю безводного триэтиламина. Перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч и выливают в смесь дистиллированной воды, хлористого аммония и льда. Перемешивают, экстрагируют три раза эткловым эфиром. Промывают водой органический слой, сушат его и концентрируют под уменьшенным давлением. Остаток сушится в вакууме. Получают 35,25 r целевого продукта.

ЯМР-спектр (CDClз), ч. на млн:

0,83 Н метила в 18 позиции

1,85 Н метила с С =- С-СН З

5,65 Н углерода в 11 позиции

4 Н этилена кеталя

Стадия Б. 3,3-(1,2-Этилендиокси-бис-(окси)) -17

При перемешивании и при барботаже азота вводят. 30 r приготовленного в стадии А продукта в 150 см хлористого метилена. Охлаждают до 0 С, а затем прибавляют за один раз 1,8 см полуторной гидроокиси гексафторацетона и при перемешивании 4,35 см

857.-ной перекиси водорода. Реакционную смесь выдерживают при перемешио вании и при барботаже азота при О С в течение 72 ч. Затем выливают реакционный раствор в смесь, содержащую

250 г льда и 500 смЗ 0,2 н.раствора тиосульфата натрия. Перемешивают некоторое время, а затем экстрагируют хлористым метиленом. Органический слой промывают дистиллированной водой, сушат его на сернокислом натрии в присутствии пиридина, а затем концентрируют под уменьшенным давлением.

Остаток сушат под уменьшенньм давлением. Получают 31,6 r продукта, который хроматографируют на двуокиси кремния, элюируя смесью бензол— этиловый эфир уксусной кислоты (90:

:10), Таким образом получают целевой продукт.

ЯМР-спектр (СПС1з), ч. на млн.

0,82 Н метила в 18 позиции

1,83 Н метила радикала (ХС-СН

6,1 Н углерода в 1! позиции 3,92 Н кеталя

Пример 6. 17 -Этинил-!А(-гидрокси-11р -(4-диметиламинофенил)—

-эстра-4,9-диен-3-он. !

О Стадия А. 3,3-Диметокси-5о(-174-гидрокси-11 /3-(4-диметиламинофенил)—

-1 7р -этинил-э стра-9-ен.

В инертном газе перемешивают 2,8 г

3, 3-диметокси-5О1-1ОИ-эпокси-! 7р-эти-! 5 нил-1 7e -гидрокси-э стра-9 (1 1 ) - ена, 56 см безводного тетрагидрофурана и

80 мг безводного монохлорида меди. Перемешивают в течение 5 мин прн комнатной температуре, а затем ставят

2р на баню ледяной воды и прибавляют по каплям 33 см 0,95 M раствора бромида (4-диметиламинофенил)магния в тетрагидрофуране. Затем дают температуре подняться до комнатной.

К суспензии комплекса бромид ме- ди — диметилсульфид (6,15 г) в 30 см безводного тетрагидрофурана прибав9 ляют 63 см бромистого (4-диметиламинофенил) магния так, что темпера30 тура остается ниже 28,5О.,Оставляют при перемешивании в течение 30 мин, затем прибавляют по каплям полученный раствор. Выдерживают в течение 18 ч при перемешивании и при комнатной темпе35 Ратур е, в ь лива т в насьш ени | рас вор хлорида аммония, перемешивают в течение 10 мин, экстрагируют хлороформом, промывают водой органический слой, сушат его и отгоняют раствори4р тель. Остаток хроматографируют на двуокиси кремния, элюируя смесью петролейный эфир — этиловый эфир уксусной кислоты (1:1), содержащей 0,5 на тысячу триэтиламина, получают

45 1,28 г продукта. Этот продукт заново очищают хроматографически на двуокиси кремния, элюируя той же смесью, и получают 0,84 г целевого продукта.

Стадия Б. 17 -этинил-I7a-гидрокси-1!р-(4-диметиламинофенил)-эстра-4,9-диен-З-он.

0,76 г полученного в стадии А продукта смешивают с 15 см метанола и

1,6 см 2 н.соляной кислоты. Перемешивают в течение 1,5 ч, а затем выливают в насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, экстрагируют хлороформом, сушат органический слой и отгоняют растворитель. Таким образом ! получают 0,76 г сырого продукта, ко= торый хроматографируют на двуокиси кремния, элюируя смесью петролейный эфир - этиловый эфир уксусной кислоты (1:1), а затем элюируя смесью этиловый эфир — петролейный эфир (3:1).

Получают 0,435 г целевого продукта, который кристаллизуют в изопропиловом эфире. Т. пл. = 142 С, (4 3> = +235,5+

+ 4,5 (к = 0,457. СНС1 ).

Исходный продукт стадии А получают следующим образом.

Стадия А.. 3 3-Диметокси-17 (-гидрокси-17$-этинил-эстра-5(10)9(11) -диен.

При комнатной температуре в течение 5 мин перемешивают !6,8 r 3,3-диметокси-17р-гидрокси-17 -этинил-эстра-5(10) 9(11)-диена, 175 см безводного тетрагидрофурана, 4,35 r бромио да лития а затем охлаждают до -60 С и прибавляют 37 см раствора 1,35 M бутиллчтия в гексане. Перемешивают в течение 30 мин, а затем прибавляют

3,9 см хлористого метансульфонила и оставляют в течение. 1 ч при -60 С и при перемешивании. Затем выливают в 500 смэ насыщенного водного раствора хлористого аммония, перемешивают в течение 10 мин, экстрагируют хлористым метиленом, сушат органический слой, прибавляют 2,5 см пиридина, потом упаривают досуха под уменьшенным давлением при 0 С. Прибавляют

75 см тетрагидрофурана к полученному остатку, а затем 12,5 смэ воды, содержащей 0,75 r нитрата серебра.

Выдерживают 18 ч при -30 С, а затем

4 ч — при комнатной температуре. Выливают в 500 смЗ в водный, полунасыщенный раствор хлористого аммония, содержащий 5 r цианида натрия. Перемешивают в течение 30 мин при 20 С, экстрагируют хлороформом, промывают насыщенным воцным раствором хлористого натрия, сушат и отгоняют растворитель. Хроматографируют на двуокиси кремния, элюируя смесью петролейный эфир этиловый эфир уксусной кисло ты (9:1). Получают 3 r целевого продукта. Т. пл. = 150 C (d) z= +125 +

+ 2,5 (к = 1Е CHC1 ).

Стадия б. 3, 3-Диметокси-5д-10d-эпокс -17P-этинил-17е-гидрокси-эстр-9(11)-ен.

Смешивают 2,6 г полученного в стадии а продукта, 1 2 см хлористого метилена и одну каплю пиридина. Охлаждают до 0 С, прибавляют 0,12 см

1447289 гексахлорацетона и 0,65 см перекиси водорода (200 объемов). По истечении

1 ч перемешивания прибавляют 13 см

3 хлороформа, а затем продолжают пере5 мешивание в течение 18 ч. Выпивают в 100 см насыщенного раствора тиоз сульфата натрия, перемешивают в течение 10 мин, экстрагируют хлороформом, промывают насыщенным водным раствором хлористогб натрия органический слой, сушат и отгоняют растворитель. Получают 2,8 r целевого продукта, применяемого в данном виде в следующей стадии. (Продукт содержит малое отношение эпоксида 5), Пример 7. 17/3-Гидрокси-17с(-фенил-11р-(4-диметиламинофенил)-эстра-4,9-диен-3-он.

Стадия А. 3,3-(1,2-этандиил-бис-(окси))-11(ь-(4-диметиламинофенил)—

-эстра-9-ен-5с -гидрокси-17-он. а) Приготовление магнийорганического соединения.

25 В инертном газе смешивают 29 г стружек магния и 50 см безводного тетрагидрофурана. Выдерживая при

35 + 5OC вводят в течение 2,5 ч смесь 200 r 4-диметиламинобромбензо30 ла в 950 см безводного тетрагидрофу5 рана. Таким образом получают 0,8 М раствор целевого магнийорганического соединения. б) Прибавка магнийорганического

В инертном газе смешивают 25 r

3, 3- (1, 2-э тандиил-бис- (окси) ) -5 -1 Ш-эпокси-эстра-9(11)-ен-17-она, 500 см Э безводного тетрагидрофурана и 0,757 r ,10 монохлорида меди. Охлаждают до 0— (+5) С, по каплям прибавляют в течение 1 ч 15 мин 284 смз полученного раствора магнийорганического соединения. Затем .перемешивают в течение

15 мин, выливают в насыщенный раствор хлористого аммония, экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты, органический слой промывают насыщенным раствором хлористого аммония, а затем насыщенным раствором хлористого натрия. Сушат органический слой и упаривают досуха под уменьшенным давлением. Получают 46 г сырого продукта, который хроматографируют на двуокиси кремния, элюируя смесью петролейный эфир — этиловый эфир уксусной кислоты (1:3), содержащей 1 на тысячу триэтиламина. Получают 17,76 r цео левого продукта. Т. пл. = !78 С.

1447289

14

Нечистые фракции полученного продукта з ано во хромато графируют на двуокиси кремния, элюируя смесью петролейный эфир — ацетон (8:2), срдержа5 щей 1 на тысячу триэтиламина. Заново получают 6,35 г целевого продукта.

Т. пл. = 176 С. Таким образом полученный продукт используют в следующей стадии. 1О

Стадия Б. 3, 3- (1, 2-Этандиил-бис-(окси) J -54-17р-дигидрокси-11 р-(4-диметиламинофенил)-17o(-фенил-эстра-9-ен.

При +25 С и в течение 30 мин к раствору 33,3 см фениллития (1,5 M) 3 прибавляют 4,51 г полученного в стадии А продукта в 45,1 см безводного тетрагидрофурана. Перемешивают в течение 4 ч при комнатной температуре, 20 выливают в насыщенный водный раствор хлористого аммония, экстрагируют эфиром, промывают органический слой насыщенным водным раствором хлористого натрия, сушат..и отгоняют раствори- 25 тель. Получают 5,6 г сырого продукта, который хроматографируют на двуокиси кремния, элюируя смесью хлористый метипен — ацетон (9:1), содержащей 1 на тысячу триэтиламина. Получают 1,16 г 3р целевого продукта, который кристал.лизуют в смеси хлористый метилен— изопропиловый эфир. Т..пл. = 240 С, (dj р — — +53 + 2,5 (к = 0,5Х СНС1 ).

Стадия В. 17$-Гидрокси-17Ы-фенил-llр-(4-диметиламинофенил)-эстра-4,9-диен-3-он.

В инертном газе смешивают 1,5 r полученного в стадии Б продукта в

45 см метанола. Охлаждают до 0

3 (+5) ОС и вводят 3 см 2 н.соляной кислоты. Перемешивают в течение 1 ч при 0 — (+5) С, .а затем прибавляют

90 см эфира и 90 см 0,25 М водного раствора бикарбоната натрия. Переме- 4> шивают в течение 5 мин, декантируют, экстрагируют эфиром, промывают органический слой насыщенным водным раствором хлористого натрия, сушат и отгоняют растворитель. Получают 1,30 г 50 продукта, который очищают хроматографически на двуокиси кремния, элюируя смесью петролейный эфир — этиловый эфир уксусной кислоты (1:1). Получают 0,93 г целевого продукта, который кристаллизуют в смеси хлористый метилен — изопропиловый эфир. Т. пл.

= 226 С, (ol3 = 151,5 (к = 0,4

СНС1.,) ..

Исходный продукт стадии А получают следующим образом.

Смешивают 11,18 r 3,3- 1,2-этандиил-бис-(окси)) -эстра-5(10) 9(11)-диен-l 7-она и 56 см хлористого метилена, прибавляют 2 капли пиридина, охлаждают до 0 С и вводят 4,3-см полуторноо

3 го гидрата гексафторацетона, а затем прибавляют 1,6 см 85 -ной перекиси водорода. Выдерживают при перемешио вании и в инертном газе при 0 С в течение 23 ч. Затем выливают в смесь, содержащую 200 см 0,5 М раствора тиосульфата натрия и 200 r льда. Выдерживают 30 мин при перемешивании, а затем экстрагируют хлористым метиленом, содержащим следы пиридина.

Органический слой промывают водой, сушат его и отгоняют растворитель.

Получают 11,4 г целевого продукта, используемого в следующей стадии.

Пример 8. 111-,(4-Диметил-. аминофенил)-1 7р -гидрокси-23-метил-(1 7a(7-1 9, 21-динорхола-4, 9, 23-триен-20-ин-3-он.

Стадия А. 3,3-(1, 2-Этандиил-бис" — (окси) g — 1 1 P- (4-диме тиламинофенил)

23-метил- (! 7 a 3-19, 21-динорхала-9, 23-диен-20-ин-5 о(-! 7 1 -диол, В инертном газе смешивают 4,5 г третбутилата калия с 90 см безводного тетрагидрофурана. Охлаждают до

-10 C и прибавляют 10 61 см 2-метил3

-1-бутен-3-ина. Перемешивают в течение 15 мин при -10ОС, а затем прибавляют в течение 15 мин раствор 4,5 г полученного в стадии А примера 7 продукта в 45 см безводного тетрагидз рофурана. Перемешивают 30 мин при

-10 С, а затем 4 ч при 0 — (+5) С.

Выливают в 500 см насыщенного водного раствора хлористого аммония, экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты, промывают органический слой насыщенным водным раствором хлористого натрия, сушат и упаривают досуха.

Получают 5,56 г сырого целевого продукта. Т. пл. = 2050 С. Продукт используется в продолжении синтеза.

Сырой продукт, хроматографированный на двуокиси кремния, элюированный смесью хлористый метилен — этиловый эфир уксусной кислоты (9:1) с 1 на тысячу триэтиламина, а затем перекристаллизированный в этиловом эфире ук" сусной кислоты. T. пл. = 2150 С.

)447289

)6

Сушат и отгоняют растроритель.

Хройатографируют на двуокиси кремния, элюируя смесью хларистый MBTHJIr -H — 55 этиловый эфир уксусной кислоты (95:5).

Получают 2,7 г. целевого продукта, который п)эрекристаллизуют в метаноле.

Т. пл. 105 С.

Стадия Б. 11р- (4-Диметиламинофенил) - I 7p -гидро кси-23-метил-(! 743-1 9, 21-динорхола"4, 9, 23-триен-20-ин-3-он.

В инертной атмосфере смешивают

5 r полученного в стадии А продукта

, с 300 см метанола .и 0 смЭ 2 н.соляЭ ной кислоты,. Перемешивают 15 мин при

20 С, прибавляют 300 см хлористого метилена, а затем 300 см 0,25 М водного раствора бикарбоната натрия. По истечении 10 мин перемешивания декантируют, экстрагируют„хлористь1м метиленом промывают органический слой во1 дой, сушат и упаривают досуха. Получают 4,5 г сырого целевого продукта, который хроматографируют на двуокиси кремния, элюируя смесью петролейный эфир — этиловый эфир уксусной кислоты (1:1). После перекристаллизации 2О продукта в окиси дииэопропила получают 2,01 г целевого продукта. Т. пл.=

185 С, Pa 2g = +88,5 2 1,5 (к = IX

СНС1 э ) °

Пример 9. 11)Э-(4-Дычетил- 25 ам инофенил) -1 7 )Э-меток си-2 3-ме тил-C. I 7 1-19, 21-динорхола-4, 9, 23-триен-20-ин-3-он.

В инертном газе смешивают 4,5 г третичного бутилата калия в 90 см )0 безводного тетрагидрофурана. Суспензию охлаждают до -10 С, а затем прибавляют по каплям 10,61 смэ 2-метил-I-бутен-3-ина, Перемешивают в течение 15 мин при -10 С, а затем прибавляют в течение 15 мин. 4,5 r полученного в стадии А примера 7 продукта в 45 смЭ безводного тетрагидрофурана.

Перемешивают в течение 30 мин при

-!О С, а затем 4 ч при 0 — (+5) С. 4О

Затем прибавляют 7,5 см метилйодида и выдерживают при перемешивании в течение 30 мин на ледяной ванне . Затем выливают смесь в 500 смЭ 0,1 н.соляной кислоты. Перемешивают в течение 45

30 мин при комнатной температуре, экстрагируют зтиловым эфиром уксусной кислоты, промывают органический слой насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, а затем насыщенным водным раствором хлористого натрия.

Пример 10. 21-Хлор-I //э-гидрок си-1 1/э- (4-диметиламннофенил) -(I 7d3-1 9-норпрегна-4, 9-диен-20-ин-3-он .

Стадия А. 21-Хлор-3, 3-) 1, 2-этан-диил-бис-(окси)1- I IP — (4-диметиламинофенил)-517

Приготовление литийорганического соединения.

Смешивают в инертном газе 77,5 см

1 М раствора бутиллития в гексане с

310 смЭ безводного этилового эфира. о

Охлаждают до 0 — (+5) С и прибавляют в течение 45 мин раствор 7 смЭ трихлорэтилена в 28 смэ безводного этилового эфира. Перемешивают ч, давая температуре подняться до 20 С.

Конденсация.

Полученную смесь охлаждают до 0— (+5) С и прибавляют по каплям, в тео чение 30 мин, раствор 7 r полученного в стадии А продукта примера 7.в

70 см тетрагидрофурана. Перемешивают

Э в течение 30 мин при 0 — (+5) С, а затем дают температуре подняться до

20 С, медленно выливают в насыщенный водный раствор хлористого аммония, декантируют, экстрагируют хлористым метиленом, промывают водой органичес— кий слой, сушат его и отгоняют растворитель. Получают 8,5 r сырого продукта (Т. пл. = 220 С), который вводят в 42,5 см окиси диизопропила. 3

Перемешивают в течение 30 мин, отсасывают и получают 6,38 r целевого продукта, T. пл. = 230 С.

Можно очистить продукт хроматографическим способом на двуокиси кремния, элюируя смесью бензол — этиловый эфир уксусной кислоты (7:3), содержащей 1 на тысячу триэтиламина. Растворением этого продукта в хлористом метилене и прибавкой окиси диизопропила получают кристаллизованный продукт.:,При т.пл. 240 C, ГЫ3в = -83,5+

+ I 5 (к = !Ж СНС1 ).

Стадия Б. 21-Хлор-17-/ -гидрокси-11/3-(4-диметиламинофенил) — t.!7с J.19-норпрегна-4,9-диен-20-ин-3-он.

В инертном газе смешивают 6,38 r полученного в предыдущей стадии продукта и 191,4 смэ 957-ного этанола.

Прибавляют 15 см 2 н.соляной кислоты, перемешивают в течение ч, прибавляют 300 см хлористого метилена, э а затем 200 см 0,25 M водного растЭ вора бикарбоната натрия, Декантируют, 1447289

5

15

35

17 экстрагируют хлористым метиленом, промывают водой органический слой, сушат и отгоняют растворитель. Получают 6 г сырого продукта, который хроматографируют на двуокиси кремния, элюируя смесью бензол — этиловый эфир уксусной кислоты (7:3). Получают 3,95 г целевого продукта, который кристаллизуют в этиловом эфире уксусной кислоты. Т. пл. = 240 С ГI2z =

= +111 + 2 (к = 17. СНС1 ).

Пример 11. N-Окись 21-хлор-17 э-гидрокси-!lp †(4-диметиламинофенил)-(1723-19-норпрегна-4,9-диен-20-ин-3-она, В инертном газе смешивают 1,2 r полученного в примере 10 продукта в

24 см хлористого метилена. Охлаждаэ ют до Π— (+5) С и прибавляют смесь

0,54 r 85K-ной метахлорнадбензойной кислоты в 10,8 см хлористого.метипеэ на. Перемешивают в течение 1 ч при

О

0 — .(+5),С, выливают в 2 н.раствор тиосульфата натрия, экстрагируют хлористым метиленом,. промывают органический слой насьпценным водным раствором бикарбоната натрия, а затем водой, сушат и отгоняют растворитель.

Получают 1,3 г сырого продукта. Этот продукт очищают хроматографией на двуокиси кремния, элюируя смесью хлористый метилен — метанол (7:3). Получают I 15 г целевого продукта. (а 3p= +47,5 + 2,5 (к = 0,7Х СНС1 ).

Пример 12. N-Окись 21-хлор-9a-I0d-эпокси-17р-rидрокси-IIР-(4-диметиламинофенил)-(! 7о 3-1 9-норпрегн-4-ен-20-ин З-она.

1,18 г полученного в примере 10 продукта растворяют в 23,6 см хлористого метилена, охлаждают до О— о (+5) С и прибавляют в течение 15 мин смесь 1,17 г метахлорнадбензойной кислоты (857-ной) в 23,4 cMэ хлористого метилена. Перемешивают в течение

2 ч при 20 С, опять прибавляют

О, 117 г метахлорнадбензойной кислоты, перемешивают еще в течение 1 ч, выливают смесь в 0,2 н.раствор тиосульфата натрия, экстрагируют хлористым метилеиом, промывают органический слой насьпценным водным раствором бикарбоната натрия, а затем водой, сушат и упаривают досуха. Получают 1,14 г сырого продукта. T. пл.=

220 С.

Продукт. очищают хроматографически на двуокиси кремния, элюируя смесью хлористый метилен — метанол (8:2) и получают 1 r целевого продукта.

Т. пл. = 270 С, (2p= +39,5 + 2,5. (K = О, 5i! СНС1э ) ..

Пример 13. 21-Хлор-9d-1Оа -эпокси-1 7Д -r идрокси- I I p- (4-диме тиламинофенил)- 17а1-1 9-норпрегн-4-ен-20-ин-3-он, В инертном газе смешивают 0,63 r полученного в примере 12 продукта с

6,3 смэ уксусной кислоты. Прибавляют

0,34 r трифенилфосфина, перемешивают в течение 45 мин при комнатной температуре выливают в воду,. экстрагируют хлористым метиленом, промывают органический слой водой, сушат его и отгоняют растворитель. Получают 0,9 r продукта, который хроматографируют на двуокиси кремния, элюируя смесью петролейный эфир — этиловый эфир уксусной кислоты (I:1), Таким образом, полученный продукт кристаллизуют в смеси хлористьпr метилен — изопропиловый эфир и получают 0,346 r целе- вого продукта. Т. пл. = 265 С, Pd3g=

= +45 + 2 (к = О, 87. CHC1 g) .

Пример 14. 17Р-Гидрокси- l 1 р- (4-диметиламинофенип)-21-фенил— (17d 3-19-норпрегна-4, 9-диен-20-ин-З-он.

Стадия А. 21-Фенил-3,3- 1,2-этандиил-бис- (оксида -1 1 р- (4-диметиламинофен ил) 5o(-1 7 -диг ид рок си- L 1 7o(J-1 9-но рпрегн-9-ен-20-ин.

В инертном газе смешивают 4,17 г третичного бутилата калия в 83 см безводного тетрагидрофурана. Перемешивают в течение 5 мин, а затем охлаждают до -10 С и прибавляют по кап-. лям 4,5 смЭ фенилацетилена. Перемешивают суспенэию в течение 5 мин, а затем прибавляют по каплям при -10 С о раствор 4,17 г продукта, полученного в стадии А примера 7, в 41 смЭ безводного тетрагидрофурана. В конце введения доводят температуру до 0 С. затем по истечении ч, смесь выливают в насьпценный раствор хлористого аммония ° Экстрагируют эфиром, промывают органический слой при помощи насыщенного водного раствора хлористого натрия, сушат, концентрируют досуха и получают 4,7 г продукта, который хроматографируют на двуокиси кремния, элюируют смесью хлористый метилен — ацетон (95:5). Получают

3,71 г целевого продукта. Т. пл.

1447289

168 С, (о = -119,5 + 2 (к = 1%

СНС1з) .

Стадия Б. 17 -Гидрокси-17р-(4-диI метиламинофенил) —.21-фенил-$17d!-195

-норпрегна-4,9-диен-20-ин-3-он.

3,49 r полученного продукта растворяют в 68 см метанола, а затем

3 прибавляют 6,3 см 2 н.соляной кислоты. По истечении 30 мин перемешивания выпивают в смесь 180 см этилового эфира и 90 см 1 0,25 М раствора бикарбоната натрия. Перемешивают в течение 5 мин, декантируют, экстрагируют эфиром, промывают органические 15 слои 0,25 М раствором бикарбоната натрия, а затем насыщенным раствором хлористого натрия. Сушат, отгоняют . растворитель и получают 4,35 r продукта, который очищают хроматографи- 20 чески на двуокиси кремния, элюируя смесью хлористый метилен — ацетон (95:5), Получают 2,13 r целевого продукта после. кристаллизации в изопропиловом эфире. (d! g = +22,5 + 1 25 (к = 1% CHCl<).

Пример 15. 17Р-Гидрокси"llр-(4-диметипаминофенил)-174-(про— па-1,2-диенил)-эстра-4,9-диен-3-он.

Стадия "А. 11(3-(4-Диметиламцнофе- 30 нил)- 3,3-(1,2-этандиил-бис-(окси)!—

-17m -(пропа-1,2-диенил)-эстр-9-ен-5d-17Р -диол и 11/3-(4-диметиламинофенил)-3,3-(1„,2-этандиил-бис-(окси))—

-17Ы-(проп-2-инил)-эстр-9-ен-5 -17Р-дно л.

Приготовление литийорганического соединения .

В 50 см безводного тетрагидрофурана при 0 — (+5) С барботируют ал- 40 лен до поглощения 2 1 г. Охлаждают до -70 С и прибавляют в течение 15 минут 23,9 смз 1 3 И раствора бутиллития в гексане„Полученную смесь перемешивают в течение 15 мин при -70 С. 45 о

Конденсация.

К полученному раствору литийорга". нического соединения прибавляют при

-70 С в течение 25 мин, раствор 3 5 г продукта, полученного в стадии А примера 7, в 35 см безводного тетрагидрофурана. Перемешивают в течение 1 ч при -70 С, медленно выливают в насыщенный ледяной водный раствор хлористого аммония. Экстрагируют эфиром, промывают органический слой насыщенным водным раствором хлористого натрия, сушат и отгоняют растворитель.

Получ ают 3, 4 г п родукта, кото рый х роматографируют на двуокиси кремния, элюируя смесью петролейный эфир— этиловый эфир уксусной кислоты (1:1) с 1 на тысячу триэтиламина ° Таким образом выделяют: а) 1,73 r изомера 17d-(пропа-1,2-диенил), т. пл. = 178 C„Ea 3ð= -32 +

+ 2 (к = 0,7% СНС1з); б) 1,5 r изомера 17d-проп-2-HHHJI, т. пл. = 150 С, Cd3 р = — 15 + 2 (к

0,9% СНС1 ).

Стадия Б, 178-Гидрокси-11р-(4-диметиламинофенил)-(17 3-(пропа-1,2-диенил)-эстра-4,9-диен-3-он.

В инертном газе смешивают 1,73 r полученного в стадии А изомера 17d-(npona-1,2-диенил), 51,8 см 95%-ного этанола и 3,5 см 2 н.соляной кислоты. Перемешивают 1 ч при 20 С, прибавляют 50 см хлористого метилена, а затем 50 см 0,25 И раствора бикар3 боната натрия, декантируют, экстрагируют хлористым метиленом, промывают водой,- сушат и отгоняют растворитель.

Получают 1,51 r продукта, который растворяют в 10 смЗ горячего хлористого метилена. Прибавляют 15 см изопропилового эфира, концентрируют и оставляют в покое. Таким образом выделяют 1,23 г целевого продукта, который кристаллизуют заново в смеси хлористый метилен — изопропиловый эфир. Окончательно получают 1,11 r целевого продукта. Т. пл. = 228 С, Гс 3р = +139,5 + 3 (к = 0,8% СНС13).

Пример lá. 17Р-Гидрокси-11р-(4-диметиламинофенил) — 1 7 d-(проп-2-инил)-э стра-4, 9-диен-3-он.

Смешивают 0,94 г полученного в стадии А примера 15 изомера )7d-(npon-2-инил), 28,2 см 95%-ного этанола и 2 смз 2 н.соляной кислоты.

Перемешивают 1 ч при 20 С, прибавляют 50 см хлористого метилена и

50 см 0,25 N раствора бикарбоната натрия, перемешивают в течение 5 мин

1 декантируют и экстрагируют хлористым метиленом. Органический слой промывают водой, сушат его и отгоняют растворитель. Полученный продукт хроматографируют на двуокиси кремния, элюируя смесью петролейный эфир этиловый эфир уксусной KHcJIQTbl (1:1), Таким образом, получают 0,42 г целевого продукта в аморфном виде ° Pd и=

= +143 + 3 (к = 0,8% СНС1 g).

14

21

Пример 17. 17o(-Этинил-17Р-гидрокси- I I P-(4-диметиламинофенил)—

-эстра-4, 9-диен-3-он.

Стадия А. 17р-Циано- I I Р-(4-диметипаминофенил)-3, 3-(1, 2-этандиил-бис- (ок си) 3 -1 7 - (т риме тилсилилок си)—

-эстра-9-ен-5-ол.

При комнатной температуре и в инертном газе к суспензии 2,05 г комплекса бромид меди — диметилсульфид в 10 см безводного тетрагидрофурана э прибавляют раствор 18 ммоль бромида (4-диметиламинофенил)магния в 6езводв ном тетрагидрофуране. Затем прибавляют 0,95 r 17t3-циано-17o(-(триметилсилило кси) -3, 3- (1, 2-этандиил-бис-(окси)) -5o(-103-эпокси-зстр-9(11)-ена в безводном тетрагидрофуране, перемешивают в течение 15 ч при комнатной температуре, выливают в 50 см3 насыщенного раствора хлористого аммония, декантируют, экстрагируют эфиром, промывают водой органический слой, сушат его и отгоняют растворитель.

Очищают остаток хроматографическим способом на двуокиси кремния, элюируя смесью бензол — этиловый эфир уксусной кислоты (8:2). Получают 1,1 г целевого продукта, который перекристаллизуют в изопропиловом эфире, T. пл. = 247ОС, fa7 в = -12,5О(к = I C13) ,Стадия Б. 17 -Этинил-3,3-(этандиип-бис-(окси)j-118-(4-диметиламинофенил)-эстр-9-ен-5d-17 3-диол.

К 0,8 г полученного в стадии А продукта в 8 смЭ этилендиамина, прибавляют 1 г комплекса ацетиленистого лития этилендиамина, а затем выдерживают при перемешивании и в инертном газе при 50 С в течение 1,5 ч. Охлаждают до 20 С, а затем выливают в раствор хлористого аммония. Экстрагируют эфиром и хлористым метиленом.

Сушат органический слой и отгоняют растворитель. Остаток хроматографируют на двуокиси кремния, элюируя смесью бензол — этиловый эфир уксусной кислоты (7:3), полученный продукт перекристаллизуют в изопропиловом эфире и получают 0,43 г целевого продукта. T. пл. = 199 С. Pd ) -43 +

+ 1,5 (к =, I CHC1 ).

Стадия В. !7с -Этинил-17р-гидрокси-11р-(4-диметиламинофенил)-эстра-4,9-диен-3-он.

К раствору 0,25 r полученного в стадии Б продукта в 6 смэ метанола

47289

22 прибавляют 1 см 2 н, соляной кислоты.

Перемешивают в течение 40 мин при

20 С, выливают в воду, содержащую

2,5 см3 1 н.гидроокиси натрия, экстрагируют эфиром, сушат органический слой и отгоняют растворитель. Остаток хроматографируют га двуокиси кремния, элюируя смесью бензол — эти- . ловый эфир уксусной кислоты (7:3), и получают 0,25 г целевого. продукта.

Вычислено, %: С 80,Д2; Н 8,00;

N 3,37 °

СтВН эз!!О (415, 54) .

Найдено, %: С 80,7; Н 8,1;

N ),l.

Пример 18. 17с -Этинил-17р-гидрокси-11(ь-(4-диметиламинофенил)—

-эстра-4,9-диен-З-он. стадия А. 11/3-(4"Диметиламинофенил)-3,3-(1,2-этандиил-бис-(оксиН—

-5A-17р-дигидрокси;-170-этинил-эстр-9-он.

В инертном газе растворяют 6 г

25 продукта, полученного в стадии А примера 7, в 180 см тетрагидрофураЭ на, а затем прибавляют 12,25 r комплекса ацетиленистый литий — этилендио амин. Нагревают до 55 С, перемешивают в течение 4 ч, охлаждают, а затем выливают в 600 см насыщенного ледяного раствора хлористого аммония.

Экстрагируют эфиром, промывают органический слой насыщенным водным раствором хлористого натрия, сушат и отгоняют растворитель. Полученный остаток очищают хроматографически на двуокиси кремния, элюируя смесью бензол — этиловый эфир уксусной кислоты

40 (7:3), содержащей 1 на тысячу триэтиламина, и получают 4,5 r целевого продукта, который перекристаллизуют в смеси хлористый метилен — окись ди изопропила. T. пл. = 202 С, (g> =

= -47,5 + I;5 (к = 1 СНС1э).

Стадия Б. 17с/-Этинил-17Р-гидрокси-1 l!3- (4-диме тиламинофенил) -эстра-4,9-диен-З-он, Смешивают 2 r полученного в стадии А продукта в 50 см-". 95%-ного этанола. К суспензии прибавляют 5 см

2 н.соляной кислоты. При перемешивании выдерживают в течение 1 ч при с

20 С, прибавляют 100 см этилового

55 эфира, а затем 100 см 0,25 М раствора бикарбоната натрия. Декантируют экстрагируют эфиром, промывают органический слой насыщенным водным раствором хлористого натрия, сушат и

23 упаривают досуха. Хроматографируют полученный остаток на двуокиси кремния, элюируя смесью петролейньп эфирэтиловый эфир уксусной кислоты (6:.4), и выделяют 1, >2 г целевого продукта, (5 который перекристаллизуют в окиси диизопропила. Т. пл. = 172 С, Pd3g=

+182 i 2,5 (к = I СНС1з).

Пример 19. 17р-Гидрокси-Ilp-(3-диметиламинофенил)-17с -(проп-I-инил-эстра-4,9-диен-3-он.

Стадия А. IIР-(3-Диметиламинофенил)-3,3-(1,2-этандиил-бис-(окси))—

-17o(-(проп-1-инил)-эстр-9-ен-5(((-17Р-диол.

Приготовление магйийорганического соединения.

В инертном газе смешивают 1,46 г магния и 5 см безводного тетрагидро- 20

3 фурана. Выдерживая температуру около

50 С, вводят в течение 45 мин 10 г метабромдиметиланилина в 45 см без3 водного тетрагидрофурана. Выдерживают в течение 1 ч при перемешивании и 25 получают раствор в 0,95 М целевого магнийорганического соединения.

Конденсация.

В инертном газе смешивают 3,7 г

3,3- (1,2-этилендиокси-бис-(окси)) — 30

-17m -(проп-1-инил) -эстр-о(11)-ен-5 Ы-I0e -эпокси-17Р-ола, 74 см безводного тетрагидрофурана и 99 мг монохлорида меди. Охлаждают до 0 — (+5) С, а затем прибавляют в течение 30 мин

42,2 см полученного раствора магнийЬ органического соединения. Перемешивают в течение 30 мин при 0 — (+5) С, выливают в насыщенный водный раствор хлористого аммония, экстрагируют 4о эфирой, промывают органический слой насыщенным водным раствором хлористого натрия, сушат и отгоняют растворитель. Остаток хроматографируют на двуокиси кремния, элюируя смесью 45 хлористый метилен — ацетон (9: 1), содержащей 1 на тысячу триэтиламина.

Получают 3,5 г целевого продукта.

Т. пл. = 262 С, f"3 = -64 + 1,5 (к=

3) 50

Также выделяют 0,66 г соответствующего изомера 5 ОН. Т. пл. = 210 С, (о()р = +32,5 + 1 (к = 0,8 СНС1з) .

Стадия Б.

17 -Гидрокси-llр-(3-диметиламинофенил)-17Ы-(проп-l-инил)-эстра-4,9"диен-3-он.

В инертном газе смешивают 3,3 r полученного в стадии A продукта с

1447289

24

100 смз метанола, охлаждают до 0— (+5) С и прибавляют 10 см 2 н.солянойй кислоты. Пер ег. ешив аю т в те чение и

1 ч при 0 — (+5) С, прибавляют

3 3

200 см окиси диэтила, а затем 200 см

0,25 M раствора бикарбоната натрия.

Перемешивают 5 мин, декантируют, экстрагируют окисью диэтила, промывают органический слой насыщенным водным раствором хлористого натрия, сушат и отгоняют растворитель. Получают 3 г продукта, который хроматографируют на двуокиси кремния, элюируя смесью бензол — этиловый эфир уксусной кислоты(7:3). Выделяют 1,43 г аморфного целевого продукта. Го 1р =

= +43 + 2)5 (к = I . СНС1 ).

Пример 20. N-Окись 17 -гидрокси-11 (4-диметиламинофенил)-17*

-(проп-1-инил) -эстра-4, 9-диен-3-она.

Смешивают 1,5 г полученного в при ° мере 4 продукта с 30 смЗ хлористого метилена, Охлаждают до 0,5 С и прио бавляют в течение 10 мин, раствор

0,71 r метахлорбензойной кислоты (85 -ной) в 14,2 см хлористого метилена. Перемешивают при Π— (+5) С в течение 1 ч, выливают в 100 cM

0,2 н.раствора тиосульфата натрия, декантируют, экстрагируют хлористым метиленом, промывают органический слой 0,5 M раствором бикарбоната натрия, сушат и отгоняют растворитель.

Остаток растворяют в 20 см хлористо3 го метилена и прибавляют 20 см окиси диизопропила, Затравляют кристаллизацию, оставляют в покое, отсасывают кристаллы и сушат их. Получают 1,4 r целевого продукта. Т. пл. = 210 С, fa 3 D = +73,5 + 2 (к = l СНС1.,) .

Пример 21. I IP-(4-Диметиламинофенил) — I 7p-гидрокси-э стра-4, 9-диен-3-он °

Смешивают 1 г продукта, полученного в стадии А примера 7,,в 20 смз тетрагидрофурана, содержащего 1О . воды. После растворения прибавляют

106 мг борогидрида натрия, перемешивают в течение 1 ч, выливают в 200 см

3 воды, экстрагируют хлористым метиленом, органический слой промывают насьпценным раствором хлористого натрия, сушат и отгоняют растворитель. Получают 1,3 r продукта 5d-17р-дигидрокси.

0,63 г полученного продукта вводят в смесь 12 см метанола H 2,4 см

2 н.соляной кислоты. Перемешивают

1447

1 ч 30 мин при комнатной температуре, выливают в раствор бикарбоната натрия, экстрагируют эфиром, органический слой промывают насьппенным водным раствором хлористого натрия, сушат и отгоняют растворитель. Остаток хроматографируют на двуокиси кремния, элюируя смесью петролейный эфир — этиловый эфир уксусной кисло10 ты (6: 4) . P астирают остаток в пе тро- . лейном эфире, отсасывают и получают

0,39 г целевого продукта. Т. пл.

1ЗООС, Г 1.!»» = +277 + 5 (к = О,SX сне 9 ) .

Пример 22. 17р-Гидрокси-11Р— (4-диметиламинофенил)-17а (проп-2-енил) -эстра-4, 9-диен-3-он.

Стадия А. 3, 3- 1, 2-Этандиил-6ис-(окси)) -11f3-(4-диметиламинофенил)—

-17 -(ироп-2-енил)-эстр-9-ен-5 -17Р-диол.

В 55,5 см 0,7 М раствора аллил3 магнийбромида в эфире вводят в инертном газе при 20 С в течение 15 мин 25 о

3,5 r продукта, полученного в стадии

А примера 7, в 35 см тетрагидрофураз на. Перемешивают при 20 С в течение

I ч, выливают в насьпценный водный раствор хлористого аммония, экстраги- 30 руют эфиром, промывают органический слой насыщенным водным раствором хлористого натрия, сушат и отгоняют растворитель. Полученный остаток растворяют в 10 см хлористого метилена. э

Прибавляют 14 см окиси диизопропиз ла, концентрируют, а затем оставляют в покое. Отсасывают образованные кристаллы, прополаскивают их окисью диизопропила, сушат и получают 2,76 r 40 целевого продукта. Т. пл. = 198 С.

Вычислено, Ж: С 74,42; Н 8,87;

N 2,83.

С »Н 004 (493,69)

Найдено, Х: С 74,0; Н 8,7;

N 2,9.

Стадия Б. 17р-Гидрокси-11р-(4-диметиламинофенил) -1 7 - (пропил-2- енил)— .-э стра-4, 9-диен-3-он, Вводят в суспензию 2,2 г полученного в стадии А продукта в 66 см

3 метанола, а затем прибавляют 4,5 см

2 н,соляной кислоты. Перемешивают в течение 30 мин при 20 С. Прибавляют 132 см окиси диэтила, а затем

132 см 0,25 M водного раствора биЪ карбоната натрия, Декантируют, экстрагируют окисью диэ тила, промыв ают насьпценным водным раствором хлористо289

26 го натрия, сушат и отгоняют раствори= тель. Остаток хроматографируют на

I двуокиси кремния, элюируя смесью бензол — этиловый эфир уксусной кислоты (7:3), полученный продукт вводят в смесь 15 см окиси диизопропила и

7,5 см хлористого мет»лена, конценэ трируют, а затем оставляют в покое.

Отсасывают и прополаскивают полученные кристаллы окисью диизопропила и получают 1,365 r. целевого продукта.

T пл. = 182 С, Г 1р — — +206,5 + 3 (к = 1 СНС з) °

Пример 23. 17р-Гидрокси-11Р- 4- (N, N-Диме тиламинометил) фенил 1-17m-(проп-1-инил)-эстра-4,9-диен-3-он, Стадия А. 3,3-(1,2-Этандиил-бис-(окси)1-11Р-(4-(N,N-диметиламинометил)фенил1-17с(-(проп-1-инил)-эстр-9-ен-5 o(-1 7 -диол.

Приготовление магнийорганического соединения.

В инертном газе смешивают 5,5 r магния и 10 см безводного тетрагидэ рофурана. Выдерживая температуру 4550 С, вводят в течение 1 ч 30 мин, 42,8 r 4-(N,N-диметиламинометил)-бромбензола в 190 см безводного тетрагидрофурана. Реакция затравляется прибавкой дибромэтана. После окончания введения выдерживают перемешивание в течение 1 ч. Таким образом получают целевой . раствор 0,85 M магнийорганического соединения.

Прибавка эпоксида.

В инертном газе смешивают 10 r

3,3-(1,2-этандиил-бис-(окси)»-17о1-(проп-1-инил)-эстр-9(11)-ен-5а-1 0< -эпокси-17Р-ола, 200 см безводного тетрагидрофурана и 0,27 r монохлорида.меди. Охлаждают до 0 — (+5) С и вводят в течение 1 ч 127 см приго3 товленного раствора магнийорганического соединения. Затем перемешивают

15 мин, выливают в насьпценный водный раствор хлористого аммония, экстрагируют эфиром, органический слой промывают насьпценным водным раствором хлористого натрия, сушат и отгоняют растваритель. Остаток хроматографируют на двуокиси кремния, элюируя смесью хлористый метилен — метанол (9:1), содержащей 1 на тысячу триэтиламина.

Получают 10,1 r продукта, который кристаллизуют растворением в хлористом метилене и прибавкой нескольких см- метанола, а затем окиси диизопро1447289

2S

10

55 пипа. После концентрации и покоя в течение 6 ч полученный продукт отсасывают и получают 7,37 г целевого продукта. Т. пл. = 186 С,Ld 3g = -63 +

+ 2,5О (к = 0,,5% СНС1 ).

Стадия Б. 17р-Гидрокси-1)p-(4-(N,N-диметиламинометил) фенил)-1 7о(— (проп-1 инил) -эстра-4, 9-диен-3-он.

В инертном газе смешивают 7,37 r полученного в стадии А продукта в

147,4 см метанола и )5 см 2 н.соля3 9 ной кислоты. Перемешивают в течение

1 ч при 20 С, прибавляют 300 см окиси диэтила .и 300 смЗ 0,25 И водногб раствора бикарбоната натрия, декантируют, экстрагируют окисью диэтила, промывают органический слой насыщенным водным раствором хлористого натрия, сушат и отгоняют растворитель. Полученный продукт перекристаллизуют, растворяя ее в смеси окиси диизопропила и .хлористого метилена, а затем концентрируют раствор и оставляют его в .покое. Отсасывают и сушат полученные кристаллы. Таким образом получают 3,74 г целевого продукта. Т. пл. = 190 С. fo(),у = +84,5 +

+ 2 (к = 08 СНС1 ).

Пример 24. 17 -Гидрокси-IIP (4-пирролидинилфенил)-17а-(проп-)-инил)-эстра-4,9-дулен-3-он.

Стадия А. 3,3-(1,2-Этандиил-бис-(окси)3-1)P-(4-пирролидинилфенил)—

-I7o(-(проп-1-инил)-эстр-9-ен-5a -17Р-диол.

Приготовление магнийорганического соединения.

Смешивают в инертном газе 4 г маг& ния и 10 см безводного тетрагидрофурана. Выдерживая температуру 45—

50 С, вводят в течение 1 ч 34 г 4пирролидинилбромбензола в 140 см безводного тетрагидрофурана. Реакция затравливается прибавкой дибромэтана. Получают таким образом 1 М раствор целевого иагнийорганического соединения.

Конденсация на эпоксиде.

В инертном газе смешивают 8 r 3,3-(1,2-этандиил-бис-(окси)) -54-104-эпокси-174-(проп-1-инил)-эстр-9(11)—

-ен-17Р-ола, .60 см безводного тетрагидрофурана и 216 мг монохлорида меди. Охлаждают до Π— {+5) С и вводят в течение 1 ч 30 мин 86,4 см приготовленного раствора магнийорганического соединения. Перемешивают в течение l ч, выливают в насьпценный водный раствор хпористого аммония, экстрагируют окисью диэтила, промывают органический слой насьпценным водным раствором хлористого аммония, а затем насьпценным водным раствором хлористого натрия, сушат и отгоняют растворитель. Остаток очищают хроматографически на двуокиси кремния, элюируя смесью хлористый метилен— ацетон (95:5), содержащей 1 на тысячу триэтиламина. Таким образом получают 8,3 r целевого продукта, который перекристаллизуют в смеси хлористый метилен — изопропиловый эфир.

T. пл. = 185 С, Г ) = -67 + 1,5 (к = l СНС1Ъ) .

Стадия Б. 17Р-Гидрокси-11 -(4-пирролидинилфенил)-17d -(проп-1-инил)—

-эстра-4,9-диен-3-он.

6,4 r полученного в стадии .А про; дукта растворяют в 128 смз метанола, а затем прибавляют 13 см 2 н.соляной

25 кислоты. Перемешивают при 20 С в течение 1 ч, а затем прибавляют 256 см окиси диэтила и 256 см 0,25 M водного раствора бикарбоната натрия. Декантируют, экстрагируют окисью диэтила, промывают органический сло:й 0,25 M водным раствором бикарбоната натрия, а затем насьпценным водным раствором хлористого натрия, сушат и отгоняют растворитель. Остаток хроматографируют на двуокиси кремния, элюируя смесью петролейный эфир — этиловый эфир уксусной кислоты (1:I), и получают 5,25 r целевого продукта, который перекристаллизуют в смеси хлористый метилен — окись диизопропила.

Т. пл, = 190 С, Г 3уу= +120 + 2,,5 (к = 1,2% СНС1,).

Пример 25. 17Р-Гидрокси-1)p-(4-диметиламинофенил)-178 -этенил-эстра-4,9-диен-3-он.

Стадия А. 3,3- f),2-Этандиил-бис-{окси)) -11(з-(4-диметиламинофенил)-17 -этенил-эстр-9-ен-5o) -17Ð-диол.

3 r продукта, полученного в стадии

Б примера 17, смешивают с 60 см безводного пиридина и прибавляют О,б r

5%-ного палладия на углекислом кальции. Пропускают водород в эту смесь при комнатной температуре в течение

1 ч. Отсасывают катализатор, упаривают досуха фильтр, вводят в толуол осадок и опять упаривают досуха. Таким образом получают 2,94 r целевого продукта, используемого в продолжении

1447289

32

В инертном газе смешивают 4,12 г магния и 10 смз тетрагидрофурана.

Вводят несколько см И-метил-11-(3-метилбутил) -4-бромбензоламина в тетрагидрофуране и затравляют реакцию прибавкой 0,2 см 1,2-дибромэтана. Затем прибавляют в течение 40 мин остаток раствора N-метил-N-(3-метилбутил)-4-бромбензоламина в безводном тетрагидрофуране (32,6 r в 90 см ).

Дают температуре дойти до комнатной, а затем выдерживают при перемешивании в течение 1 ч. Таким образом получают

0,9 M раствор целевого магнийорганического соединения.

Конденсация.

Смешивают 8 г 3,3-(1,2-этандиил-бис-(окси)) -5 -10o(-эпокси-17Ы-(про-1-инил1-эстр-9(11)-ен-17 3-ола с

90 см безводного тетрагидрофурана и

3,77 r мойохлорида меди. Перемешивают в течение 20 мин при +50 С в инертном газе, а затем прибавляют 100 смЗ приготовленного раствора магнийорганического соединения. Затем выпивают смесь в водный раствор хлористого аммония, экстрагируют эфиром, содержащим триэтипамин, а затем хлористым метиленом, содержащим триэтиламин.

Соединенные органические слои промывают насыщенным водным раствором хлористого натрия, сушат и упаривают досуха. Получают 31,2 r целевого продукта, используемого в следующей стадии. Продукт можно очистить хроматографически на двуокиси кремния, элюируя смесью хлористый метилен — аце тонтриэтиламин (96,5 : 4,5 : 0,5). (d3 g= -59,5 + 2,5 (к = 0,7Х СНС1 ).

Стадия Б, 17(3-Гидрокси-llp-14-(метил(3-метилбутил)аминоJфенил J-)74-(проп-l-инил)-эстра-4,9-диен-3-он.

26 г полученного в стадии А продукта растворяют в 200 смЗ метанола.„ а затем прибавляют 52 см 2 н.соляной кислоты. После 1 ч перемешивания выливают смесь в водный раствор бикарбоната натрия, экстрагируют эфиром а затем хлористым метиленом, промывают соединенные органические слои насыщенным водным раствором хлористого натрия, сушат и отгоняют растворитель. Продукт очищают хроматографически на двуокиси кремния, элюируя смесью толуол — этиловый эфир уксусной кислоты (92:8) и получают

3,23 г целевого продукта. fo(2g =

= +125 + 3,5 (к = 0,6Е CE1C1 ).

Вычислено, 1 С 81,6; Н 8,92;

N 2,88.

С H„ Nn., (485,71)

Найдено, 7: С 81 4; Н 9,0;

N 2,7.

Амин, используемый в стадии А, получают следующим образом.

Стадия а. N-Метил-N-(3-метилбутил)

10 анилин .

Смешивают 86 г N-метиланилина, 500 см безводного бензола и 81 r безводного триэтиламина. По каплям прибавляют 121 г изоамилбромида, нагревают с обратным холодильником в течение 100 ч. Фильтруют смесь, промывают фильтрат водой, сушат и отгоняют растворитель. Остаток перегоняют и получают 90 г целевого продукта.

Т. кип. = 132 С.

Стадия б. N-Метил-N-(3-метилбу- . тил)-4-броманилин.

64 г полученного в стадии а продукта смешивают с 300 см уксусной

25 кислоты, а затем прибавляют по каплям в течение 1 ч при 150С 58 r брома в 60 см уксусной кислоты. Нагревают до 80 С, перемешивают в течение

8 ч, затем выливают в ледяную воду, 30 экстрагируют хлористым метиленом, промывают органический слой раствором бикарбоната натрия, а затем водой, сушат и отгоняют растворитель.

Перегоняют остаток и получают 70 r целевого продукта, Т. кип. (0,5)

119 С.

Пример 28. 17Р-Гидрокси-l l р- 4- (N, N-диметиламиноэтилтио) фенил1-17 d-(проп-1-инил) — э стра-4, 940 -дне -3-он.

Стадия А. 3,3-(1,2 -Этандиил-бис-

-(окси)) -11 P-C4-(N,N-диметиламиноэтилтио)фенил -17 -(проп-1-инил)-эстр-9-ен-5-17р-диол.

Приготовление магнийорганического соединения.

В инертном газе смешивают 2 г магния и 15 см безводного тетрагидрофурана. Затем, в течение 45 мин, давая температуре подняться до 56 С, вводят раствор 20 r 4-(N,N-диметиламиноэтилтио)-1-бромбензола в 40 смз безводного тетрагидрофурана. Затрав55 ляют реакцию прибавкой 1,2-дибромэтана. Затем дают температуре опуститься о до 20 С, а потом выдерживают перемешивание в течение 45 мин в инертном газе. Таким образом, получают 1,05 М

1 447.289

35

29 синтеза. Т. пл. = 81 С. Продукт мо— жет быть лерекристаллизован в смеси хлористый метилен — окись диизолропила. Т. пл. = 182 С, (a J g — — -6,5 + 2" (к = 0,77» СНС1 ) .

Стадия Б. 17р Гидрокси-11Р-(4-диметиламинофенил)-1.7o -этенил-эстра-4,9-диен-3-ен.

В инертном газе смешивают 2,94 г полученного в стадии А продукта с

60 см метанола, а затем прибавляют

6,2 см 2 н.соляной кислоты. При

20 С и в течение 1 ч перемешивают о этот раствор, прибавляют 120 см эфи- 15 з ра и 120 см 0,25 M водного раствора бикарбоната натрия, выдерживают перемешивание 10 мин, декантируют и экст. рагируют эфиром. Промывают органический слой 0,25 M водным раствором бикарбоната натрия, а затем насыщенным водным раствором хлористого натрия.

Сушат и отгоняют растворитель. Получают 2,65 г продукта, который хроматографируют на двуокиси кремния, элю- 25 ируя смесью бензол — этиловый эфир уксусной кислоты (7:3), а затем кристаллизуют в смеси окись диизопропила — хлористый метилен. Наконец получают 1,51 r целевого продукта. T. пл.=30

150 С ° ГЫ1 g = +243 + 3 (к 0,8

СНС1 ).

Пример 26. 17р-Гидрокси-11р-(4-диэтиламинофенил)-17 -(проп-1—

-инил)-эстра-4,9-диен-3-он.

Стадия А. 3,3-(1,2-этандиил-бис-(окси)1 -11 р-(4-диэтиламинофенил)-174-(проп-1-инил)-эстр-9-ен 5a -17$-дно л.

Образование магнийорганического 40 соединения.

В инертном газе смешивают 3,9 г магния в 10 см тетрагидрофурана. По каплям прибавляют 34,2 r 4-(N,N-диэтиламино)бромбензола в 110 см тет- 45 рагидрофурана, выдерживая температуру около 350 С. Получают раствор целевого магнийорганического соедине.ния.

Конде:нсация.

7,4 г 3,3- (1,2-этандиил-бис-(окси)) -5С -1Ь(-эпокси-17 -(проп-1-ииил)-э стр-9 (11) -ен-17 -ола растворяют в

150 см безводного тетрагидрофурана.

Прибавляют 0,25 г монохлорида меди.

Перемешивают при 0 — (+5) С в инертном газе и медленно прибавляют 80 см

3 пдлученного раствора магнийорганического соединения. Выдерживают в тече- . ние 17 ч при перемешивании и при

20 С, выливают в водный раствор хлористого аммония, экстрагируют эфиром, промывают органический слой водным раствором бикарбоната натрия, сушат и отгоняют растворитель. Остаток сгу=. щают в петролейном эфире, а затем обрабатывают активированным углем в эфире и перекристаллизуют в иэопролиловом эфире. Таким образом получают 4 r целевого продукта. (1д = -61 +

+ 2,5 (к = 0,7 . СНС1g).

Стадия Б. 17(3-Гидрокси-1)p-(4-диэтиламинофенил)-17d -(проп-1 èíèë)—

-эстра-4,9-диен-3-он °

К раствору 3,12 r полученного в стадии А продукта в 45 см мет анола прибавляют 8 см 2 н.соляной кислоты и перемешивают при 20 С в инертном газе в течение 45 мин. Выливают в воду, нейтрализуют прибавкой 2 н.гидроокиси натрия, экстрагируют хлористым метиленом, сушат и отгоняют растворитель. Остаток хроматографируют на двуокиси кремния, элюируя смесью бензол — этиловый эфир уксусной кислоты (1:1), и получают 1,34 г целевого продукта. (1 д = +144,5 + 3 (к = 0,8% хлороформ).

Вычислено, : С 81,36; Н 8,59;

N 3,06.

С» НззИО (457,63), Найдено, : С 81,7; Н 8,8;

N 2,09.

Используемый в стадии А 4-(N,N-диэтиламино)бромбензол получают следующим образом.

К раствору 86 r N,N-диэтиланилина в 400 см уксусной кислоты прибавляют по каплям 93 г брома. После окончания прибавления выливают в смесь вода— лед, экстрагируют хлористым метиленом, промывают органический слой водным раствором бикарбоната натрия, сушат и отгоняют растворитель. Получают

125 r целевого продукта. T. кип. (0,6) = 970С, Пример 27. 17Р-Гидрокси-llP-(4-(метил(3-метилбутил)амино -фенил )-1 7 а- (про и-1-инил) -э тра-4, 9-диен-3-он.

Стадия А. 3, 3- (1, 2-Этандиил-бис-(окси)1 -11 Р- (4-(метил (3-метилбутил) амино 1фенил )-172- (про и-1-инил) -эстр-9-ен-5 J-1 7 р-диол.

Приго товление магнийорганического соединения.

33!

447 раствор целевîro магнийорганическоro соединения.

Конденсация.

В инертном газе охлаждают до -20 С з 5

38 см полученного раствора магнийорганического соединения, прибавляют

1,730 г монохлорида меди, выдерживают при перемешивании в течение 20 мин, а затем прибавляют 5 г 3,3-f1,2-этан- !р диил-бис-(окси)) -5a -101-эпокси-17o(-(проп-1-инил)-эстр-9(11)-ен-17р-ола в 50 см безводного тетрагидрофурана.

Выдерживают при 20 С в инертном газе в течение 2 ч 45 мин. Выливают смесь. !5 в 600 см ледяной воды, содержащей

60 г хлористого аммония. Выдерживают при перемешивании в течение 45 мин, декантируют, экстрагируют водный слой окисью диэтила, содержащей триэтил- 2р амин, промывают соединенные органические слои насьпценным водным раствором хлористого натрия, сушат и отго" няют растворитель. Остаток хроматографируют на окиси алюминия, элюируя 25 смесью хлористый метилен — ацетон (95:5) и получают 10,3 r целевого продукта.

Спектр-ИК: поглощение при 3600 см (ОН); 2240 см (C=C); !705 и 167(см " Зр (СО и СО сопряженный); 1615 и 1490 см (ароматические полосы).

Стадия Б. 17 -Гидрокси-!1 -Г4-(N,N-диметиламиноэтилтио)фенил1-17-(проп-l-инил)-эстра-4,9-диен-З-он.

В инертном газе смешивают 10,3 r полученного в стадии А продукта с .72 см метанола, а затем прибавляют

20,6 см 2 н.соляной кислоты. Выдерживают при перемешивании при 20 С в 4р о течение 1 ч )5 мин, нейтрализуют при- бавкой насьпценного водного раствора бикарбоната натрия, прибавляют 200 см окиси диэтипа, декантируют, экстрагируют окисью диэтила, промывают насы- 45 щенным водным раствором хлористого натрия соединенные органические слои, сушат и концентрируют досуха. Остаток хроматографируют на двуокиси кремния, элюируя смесью xJIopHcTbBt метилен — 5p метанол (9:1) и получают 3 г целевого продукта, который кристаллизуют, сгущая в окиси диизопропила. Т. пл.=

145 С, fa(3!1= +125 + 2 (к = 1X хлороформ).

Используемый в стадии А амин полу- чают следующим образом.

20 г едкого натра в таблетках растворяют в 500 смэ этанола, С другой

289

34 . стороны растворяют 23,5 г хлоргидрата хлорэтилдиметиламина в 75 см этанола, а 3 а те м пр нб авляют 1 60 см получ е нного раствора едкого натра. Растворяют 30 г парабромтиофенола в 100 см этанола, а затем прибавляют 160 см полученного раствора едкого натра.

Затем прибавляют в течение 2 мин при

20 С полученный раствор амина. Нагревают с обратным холодильником в течение 3 ч, отгоняют растворитель, прибавляют воду, экстрагируют хлористый метиленом, промывают органический слой О,! н.водным раствором едкого натра, а затем водой, сушат и отгоняют растворитель . Перегоняют остаток и получают 35,5 г целевого продукта.

Т. кип. (0,1) = 110 С.

Пример 29. 11Р-(4-Диметиламинофенил)-17р-гидрокси-21-(триметилсилил)-(17 1-19-норпрегна-4,9-диен-20-ин-3-он.

Стадия А. 11(3-(4-Диметиламинофенип)-3,3-(1,2-этандиил-бис-(оксидовЂ

-21- (триметилсипил) - 1.! 7 3-19-но р пре гн-9-ен-20-ин-5-а -1 7 pi-диол, 3

В инертном газе смешивают 13см

1,6 H раствора этилмагнийбромида в тетрагидрофуране с 13 смЗ безводного тетрагидрофурана. Перемешивают в течение 5 мин при Π— (+5) С, а затем по каплям прибавляют 3,4 см триме3 тилсилилацетилена. Дают температуре подняться до 20 С и продолжают перемешивание в течение 20 мин, а затем вводят по каплям раствор 1,12 r продукта, полученного в стадии А примера 7, в 10 см безводного тетрагидрофурана. Выдерживают 16 ч при комнатной температуре при перемешивании, выливают в водный раствор хлористого аммония, перемешивают в течение

20 мин при комнатной температуре, экстрагируют хлористым метиленом, промывают органический слой насьш1енным водным раствором хлористого натрия, сушат и отгоняют растворитель.

Остаток хроматографируют на двуокиси кремния, элюируя смесью петролейный эфир — этиловый эфир уксусной кислоты (6:4) и получают 680 мг целевого продукта.-(Ы) = -76,5 + 3 (к = 0,5Х

СНС1>) .

Стадия Б. 1 1 -(4-Диметиламинофенил)-17р-гидрокси-21 (триметилсилил)— — (l 7u - 9-норпрегна-4, 9 — диен-20-ин-3— он.

1447289

36

Смешивают 562 мг полученного в стадии А продукта с 15 см метанола и 1 см> 2 н, соляной кислоты. Выдерживают при перемешивании при комнатной температуре в течение 40 мин, выпивают в водный раствор бикарбоната натрия, экстрагируют эфиром, промывают органический слой насьпценным водным раствором хлористого натрия, сушат и отгоняют растворитель. Остаток хроматографируют на двуокиси кремния, элюируя смесью петролейный эфир — этиловый эфир уксусной кислоты (6:4) и получают 364 мг целевого продукта. (в = +97,5 + 3 (к = 0,35% СНС1ь).

Вычислено, : С 76,33; Н 8,47;

N 2,87.

С >, Н q

Найдено, .: С 76,4; Н 8,? р

N 2,8.

II р и м е р 30. N-Окись 1?P-гидрокси-1111- (4-(N N-диметиламинометил) фенил 3-172-(проп-1-инил) -э стра-4, 9-диен-3-она.

1,4 r полученного в примере 23 продукта растворяют в 28 смЗ хлористого метилена, а затем вводят в течение 15 мин при 0 - (+5) С раствор

0,64 метахлорнадбензойной кислоты в

12,8 см хлористого метилена. Перемешивают в течение 1 ч при Π— (+5) С, а затем выливают в 0,2 н.водный растГ вор тиосульфата натрия, декантируют экстрагируют хлористым метиленом, промывают водным раствором бикарбоната натрия, сушат и упаривают.досуха.

Остаток хроматографируют на двуокиси кремния элюируя смесью хлористый метипен — метанол (8:2) и получают

1,28 r целевого продукта, который растворяют в смеси хлористый метилен— окись диизопропила. Отсасывают образовавшиеся кристаллы, сушат их и по лучают 1,075 r целевого продукта.

Т. пл. = 215 С,(с )в = +74,5 + 2,5 (к = 0,7 СНС1 g) .

Пример 31. Полуфумарат 1?р-г идрокси-1 1 р- (4- (N, N-диметиламинометил) фенил f-1?d -(проп-1-инил) -э стра-4, 9-диен-3-она.

Смешивают 1,44 г полученного в примере 23 продукта в 2,88 см этанола, а затем прибавляют смесь 0,378 г фумаровой кислоты в 4,54 см этанола.

Эту суспензию перемешивают в течение

30 мин при 60 С, дают температуре спуститься до 20 С и выдерживают перемешивание. Отгоняют растворитель, забирают остаток в эфир, отсасывают, сушат и получают 1,70 r целевого продукта. Т. пл. = 160 С, (а, = +70,5 +

+ 2,5 (к = 0,8 СНС1З).

Пример 32. 17 -1з-Гидрокси-11-Р-(4-(N,N-дипропиламино)-фенил)-1?е(-(проп-l-инил)-эстра-4,9-диен-З-он.

Стадия А. 3,3-(1,2-Этандиил-бис-(окси)! †!lр-(4-(N,N-дипропиламино)—

-вменил J-1?o(- (проп-1-инил) -эстр-9-ен-5c(-1 ?р -диол.

Приготовление магнийорганического соединения, В инертном газе смешивают 5 r магния и 15 см безводного тетрагидрофурана. По каплям прибавляют раствор

20 52 r 4-бром-N,N-дипропиланилина в

110 см тетрагидрофурана, выдерживая о температуру при 40 С, Таким образом получают l 1 И раствор целевого магнийорганического соединения.

25 Конденсация.

В инертном газе смешивают раствор

5,55 г полученного в стадии А примера 73 3-(1,2-этандиил-бис-(окси))—

-5ol-1О -эпокси-1?a -(проп-1-инил)30 -эстр-9(11)-ен-1?р-ола с 200 мг дихлорида меди. Перемешивают при О, +5 С, а затем прибавляют в 15 минут

50 см полученного выше раствора магнийорганического соединения. Затем перемешивают при 20 С в течение 1 часа, выливают в насьпценный водный раствор хлористого аммония, экстрагируют эфиром, сушат органический слой и отгоняют растворитель. Остаток хрома40 тографируют на двуокиси кремния, элюируя смесью толуол-этиловый эфир уксусной кислоты (7-5) и получают 6,3 г целевого продукта, (a 3> = -56 + 2 0 (к = 0,8% СНС1 ).

Вычислено, %: С 76,74; Н 9,02;

N 2,56.

С з НфрИОф (547, 75)

Найдено, : С 76,6; Н 9,2;

N 2,5.

Стадия Б. 1 ?Р-Гидрок си-1 1р — (4-01, N-дипропил амино ) -ф енил ) -1 7d—

-(проп-1-иннл) -эстра-4, 9-диен-3-он.

К раствору 5,83 r полученного в стадии А продук т а в 80 см ме танола прибавляют 10 см 2 н.соляной кислоты и перемешивают при 20 С в течение

50 мин. Нейтрализуют добавкой 1 н. раствора едкого натра, отгоняют раст37

)447289 воритель под уменьшенным давлением и забирают остаток хлористым метиленом..Промывают водой органический слой, сушат и отгоняют растворитель.

Остаток хроматографируют на двуокиси кремния, элюируя смесью толуол — этиловый эфир уксусной кислоты (75:25), и получают 3,81 r целевого продукта.

ИК-спектр (хлороформ): поглощение 10 при 3600 см- (ОН); 1654 см (С=О);

1610-1595-1558 и 1517 см - (Д 4,9 +

+ ароматические полосы); 2240 см (C=C) .

Спедующие продукты могут быть по лучены по предлагаемому способу:

1 1Р- (4- (N-этил-N-метиламино ) фенил7-1 7Р-г идрокси-1 7о(- (про п- l -инил) -э стра-4,9-диен-3-он, т.пл. = 174 С; (7в= +149 + 2 (к = )Ж СНС1 );

17Р-гидрокси-))p-(И-метил-2,3-дигидро-lН-индол-5-ил7-17с -(проп-l-.

-инил)-эстра-4,9-диен-3-он, т. пл.

176" С, (J7> = +133+3 i (к = 0,87.

СНС1 з) (А);

25

11Р-(4-диметиламинофенип)-3-гидроксиимино- ) 7 d- (проп-1-инил) -э стра-4,9-диен-)7р-ол {изомер Z); т. пл. =

= 260 С, (a 7g= 141 + 3,5 (к = 0,8Х

СНС). ) (В);

11Р-(4-диметиламинофенил)-3-гидроксиимино-17/-(проп- 1-инил)-эстра-4,9-диен-)7)-ол (изомер Е), т. пл. — 220 С, C 7g= +164 +, 3,5 (к = 0,8Х 35

СНС13)3 (с)t

N-окись 17Р-гидрокси-1)Р-(4-пирродидилфенил)-)74-(проп-1-инил)-эстра-4,9-диен-3-она, т. пл. = 220 С, +8S . 2 5o (О 75У СНС) ). 40 !

7р-гидрокси-1)р- (4-Б-метил-N-(1—

-метилэтил)-аминофенил )-17o(-(проп-1-инил)-эстра-4,9-диен-3-он. (о!7 =

= +140 + 3,5 (к = 0,5X CHC1>);

N-окись llа-(4-(N,N-диметиламино- 45 этилокси)фенил7-17р-гидрокси-174-(проп-l-инил)-эстра-4,9-диен-3-она, Р70= +60,5 (к = 1,2% СНС13);

N-окись 17Р-гидрокси-1) tJJ-(N-метил-2,3-дигидро-)Н-индол-5 -ил7-)7Ы 50 †(проп-l-инил)-эстра-4,9-диен-3-она, (d2g = +103 2 2,5О (к = О,SX СНС1,);

17Р-гидрокси-11)1- (4-(N-метил-N-триметилсилилметил) аминофенил7-17«-(проп-l-инил)-эстра-4,9-диен-3-он;

17р-гидрокси-11Р-(4-(N-метил-N-диметиламиноэтил)аминофенилj-17Н-(проп-1-инил) -эстра-4,9-диен-3-он;

1 7р -гидро кси — 1 1 р- (4-(N-метилпиперазин-1-ил) фенин-176 -(проп-)-èíèë)—

-э стра-4, 9-диен-3-он;

1 7-гидро ксиимино-11р- (4-диметил-. аминофенил) -э стра-4, 9-диен-3-он, Гс()11= +207,5 + 3,5 (к = 1X СНС1 );

3 (Е) -гидроксиимино-17-гидроксиимино-))p -(4-диметкпаминофенил)-эстра-4,9-диен-3-он, Ci<3>= +195 + 3 (к

= )ж снс,);

3(Z)-гидроксиимино-17-гидроксиимино-1)p †(4-диметкпаминофенил)-эстра-4, 9-диен-3-oí,(3в = +163 + 2,5 (к = 0,6Х CHC1 ) .

Пример 33. ) )p-Г4-(Диметиламино)фенин -) 7P-гидрокси-17о -(3-гидро к с ип ро п- 1-инил) -э стра-4, 9-дие н-З-он.

В раствор 1,6 М метиллития в эфире добавляют по каплям в среде аргона при 10-15 С и при помешивании 3,1 r тетрагидропиранильного эфира пропаргильного (СН=С-СН ОН) спирта в 6 см эфира.

ПоддержИвают температуру ниже

15 С, перемешивают в течение 10 мин, затем добавляют в течение 15 мин раствор 2 г 3,3- Г),2 — этандиил — бис-,(окси)7 — 18-(4 — (диметиламинофенил) j -5d-гидроксиэ стр-9-ен-17-она, приготовленного, как в примере 7А, в 15 см

5 тетрагидрофурана. В конце операции добавления добавляют еще 15 см тетрагидрофурана и продолжают перемешивать . в течение 30 мин при температуре окружающей среды. Разбавляют среду раствором хлористого аммония, выделяют этилацетат, промывают раствором хлористого натрия, высушивают и подвергают сухой перегонке.

Полученное масло растворяют в

20 см метанола. Добавляют 5 см соляной кислоты 1/2 (или примерно 5 N) и оставляют на 2 ч при температуре окружающей среды. Добавляют лед, 5 см концентрированного аммиака, выделяют этилацетат. Промывают сначала водой, а затем раствором хлористого натрия, сушат, подвергают сухой перегонке, кристаллизуют осадок в этиловом эфире. Добавляют изопропиловый эфир, фильтруют, промывают и сушат при 50 С. Получают 1,42 r искомого продукта, который подвергают очистке следующим образом: растворяют продукт в хлороформе, фильтруют раствор и подвергают его сухой концентрации.

Добавляют 3 см хлороформа, раство1447289

2 х Найдено, : С 76,8; Н 8,0;

N 3,1; Cl 2,3.

П р и м е Р 34. N-(4-Аминофенил)-17/э-rидрокси-17n -(проп-1-инил) †эстра-4,9-диен-3-он.

39 ряют с нагреванием и добавляют 3 смэ изопропилового эфира. Затравляют кристаллизацию и оставляют медленно остывать. До бавляют 6 см из опропи 3 лового спирта, оставляют на 2 ч при температуре окружающей среды, затем обезвоживают. Промывают смесью хлороформа с изопропиповым эфиром (1:3) и сушат при 50 С.

Получают 1,36 r продукта, который вновь растворяют в 4 см хлороформа э

H добавляют 2 раза по 4 см изопроэ пилового эфира. Получают 1,3 г продукта, Т. пл. = 229С С, Cd7g= +133 ++

+ 2,5 (к.= l СНС1э).

Вычислено, : С 76 у 45; Н 7 57;

М 2,23, С1 2,23.

С gH э НОэ

Стадия А. 3, 3-Диметокси-11Р- Г4— (диаллиламино ) фенил )-1 7 1- (проп-1—

-инил) -эс тр а-9-он-5a-1 7 -диол. а) Получение N,N-диаллил-4-бромоанилина.

При температуре окружающей среды добавляют раствор 300 см бензола, э

11 8 r бромистого тетрадецклтриметилФ э аммония, 60,2 r 4-броманилина и 60 см бромистого аллила в 150 r натрия, растворенного в 300 смэ воды. Перемешивают в течение 87 ч при температуре окружающей среды. Выделяют этилацетат, промывают, сушат, выпаривают при пониженном давлении и получают

89 r масла, которое очищают путем фильтрования через кремнезем (выделяя циклогексан). Отделяют путем перегонки 81,7 r желтой жидкости и получают чистое соединение (Es = 105 С/1 х х 10 мм Hg).

Вычислено, %: С 57,16; Н 5,59;

3r 31,69; N 5,55.

C«H„

Найдено, : С 56,9; Н 5,7;

Br 31,9; В 5 5. б) Получение магнийорганического соединения. о

В среде азота нагревают до 55 С

5,25 r магния в 10 смэ тетрагидрофурана, добавляют несколько капель бромистого этилена и добавляют по каплям раствор 15,3 г 11,N-диаллил-4-броманилина в тетрагидрофуране (количество, достаточное для 120 cM ), Поддерживают в течение 40 мин температуру окружающей среды. в) Конденсация.

Растворяют 5,6 г 3,3-диметокси-5d-10m -эпокси-174-(пропаинил)-эстра-9(11)-17Р-ола в 50 смэ тетрагидрофурана. Добавляют 560 мг хлористой меди и охлаждают в среде азота до 0— (5) С. В течение 40 мин добавляют по каплям 125 см магнийсодержащего соединения, полученного описанным способом. Оставляют реагировать в течение 18 ч, вливают реакционную среду в раствор хлористого аммония и выделяют этилацетат. Промывают, сушат и получают после выпаривания растворителя примерно 16 г желтого масла, которое хроматографируют на кремнеземе, смешивают со смесью бензола и этилацетата (85:15) с l триэтиламина и выделяют 7,3 г продукта. После кристаллизации в изопропиловом эфире 1 52 г

25 продукта, полученного путем хроматографии, получают 1,04 г чистого продукта.

Стадия Б. 3,3-Диметокси-11р--(4-аминофенил)-171-(проп-1-инил) -эстра3р -9-он-5d-1,7р-диол.

Растворяют 4,3 г продукта, полученного на стадии А, в 80 смэ этанола и 5 см воды. Добавляют 215 см диазабициклооктана и 430 мг реактива

Вилкинсона (хлороформ(трифенилфосфин) родийj. Подогревают в течение 30 мин на обратном течении, охлаждают, растворяют в воде и выделяют этилацетат, Получают искомый продукт после выпа40 ривания органической фазы.

Стадия В. 11Р-(4-Аминофенил)-178-гидрокси-17a -(проп-1-инил)-эстра-4,9-диен-3-он.

Продукт, полученный на стадии Б, растворяется в 50 см метанола э

15 смЭ метанола и 15 см соляной кислоты 2 N. Раствор оставляют на 1 ч

15 мин при температуре окружающей среды, а затем вливают в раствор бикарбоната натрия и выделяют этилацетат.

Промывают, сушат, выпаривают органическую фазу и получают 4 r сырого продукта, который р ас тво ряют в хлористом метилене. Очищают путем хро55 матографии на кремнеземе, смешивая сначала с этиловым эфиром, а затем со смесью эфира и этилацетата (9:1) и получая в результате !,5 r сжидаемого продукта. 2,4 r полученного та1447289

41

42 ким образом продукта растворяют в-хлористом метилене. Отфильтрованный раствор разбавляют изопропиловым эфиром, а затем концентрируют с тем, 5 чтобы отделить хлористый метилен. Охлаждают, обезвоживают и получают

2,18 r кристаллизированного продукта °

Очищенный продукт получают путем рекристаллизации в смеси хлористого метилена и этанола и последующего сгущения в этаноле с обратным холодильником. Т. пл. = 286 С, pd1g =

= +112,5 + 1,5 (с = l СНС1з).

Вычислено, Ж: С 80,76; Н 7,78;

; N 3,49. с„й„но

Найдено, : С 80 6; Н 8,1;

N 3,3.

Пример 35. 17р-Гидрокси- 20

-11)3- Г4-(метиламино) фенил1-1 7а(-(проп- l-инил)-эстра-4, 9-диен-3-он.

Стадия А. 3,3-(Диоксиэтандиил)-llp — (4"(N-метил-N-аминоаллил)фенил1-17P-(проп-1-инил)-эстра-9-îí-5d-17Ð- 25

-диол.

Получение 4-бром-N-метил-N-аллиланилина. а) N-Метил-4-броманилин.

В инертной среде добавляют в тече- 30 ние 45 мин раствор, содержащий 179 r брома в 120 см уксусной кислоты, в смесь 120 г N-метиланилина с 600 см уксусной кислоты при температуре ниже 40 С. Перемешивают в течение 1 ч

15 мин, доводя до температуры окружающей среды, вливают в смесь воды и льда, выщелачивают натрием до рН 10, выделяют хлористый метилен, промывают хлорометиленовые фазы раствором, на- 40 сыщенным хлористым натрием, просушивают их, концентрируют всухую дод пониженным давлением и получают 213 r ожидаемого продукта. б) 4-Бром-N-метил-И-аллиланилин., 45

В инертной среде добавляют по каплям 280 см эфирного раствора бромистого этилмагния в 50,05 r продукта, полученного на стадии а, поддерживая температуру ниже 20 С. Перемешивают 50 в течение 30 мин, затем добавляют в течение 15 мин 28 см бромистого алз лула и подогревают на отливе в течение 40 мин. Оставляют охладиться, добавляют по каплям 25 см 1 N раствора 55 бромистого этилмагния и перемешивают в течение 25 мин. Вливают реакционную смесь в охлажденный раствор хлористого аммония, отстаивают водную фазу, выделяют хлористьл метилен, сушат, концентрируют всухую и получают

61,35 ожидаемого продукта.

Получение магнийсодержащего соединения.

Нагревают до 40 С суспензию 1,4 г магния в 10 см тетрагидрофурана и .I добавляют несколько капель раствора

9,4 r 4-бром-N-метил-И-аллиланилина в 26 см тетрагицрофурана. Затравляют вьщеление магннйсодержащего соединения, добавляя несколько капель бромистого этилена, затем продолжают в течение 30 мин добавление бромистого соединения. Подцерживают температуру

60 С при помощи масляной ванны в течение еще 30 мин. Охлаждают и титруют иодом 0,93 Мо/лит.

Конденсация °

Охлаждают посредством ванны с температурой 0 С раствор 4,4 г 5 1-10n -эпокси-3,3-С1, 2-этандиил-бис-(окси) -17d-(проп-1-инил)-эстра-9(11)-ен-17 -ола в 44 cM3 тетрагидрофурана, к которому добавляют 450 мг хлористой меди, а затем по каплям в течение

40 мин добавляют 34 см магнийсодержащего соединения 0,93 И, полученного описанным способом. Оставляют на 1 ч при О С, разбавляют 50 смз тетрагидрофурана, затем вливают в раствор хлористого аммония и экстрагируют этилацетатом. Промывают .органическую фазу, сушат, выпаривают под небольшим давлением и получают 10,7 г нечистого продукта. Продукт фильтруют на кремнеземе (элюант бензол — этилацетат, 7:3). Получают 5,2 r целевого продукта, который используют на следующей стадии.

Стадия Б. 3,3-((Этандиил-бис-. — (оксиЦ-17/ - (4-(метиламино)фенил)-1 7d-.ïðîï-1- инил) -эстр-9-ен-5 -1 7р-диол.

В раствор 1 r продукта, полученного на стадии А, в 10 см этанола доз бавляют 100 мг реактива Вилкинсона (хлор-трис(трифенилфосфин) родий и нагревают с обратным холодильником.

После 30 мин нагревания выпаривают под небольшим давлением и фильтруют полученный продукт на кремнеземе (элюант хлорметилен, затем эфир).

Соединяют элюаты, промывают, сушат и получают 805 мг кристаллов. T. пл.

= 225 C.!

447289

Вычислено, %.: С 75,44; Н 8,23;

М 2,93.

Сд, Н N0 (477,65).

Найдено, %: С 75,77; Н 8,4;

N 2,9.

Стадия В. 17р-Гидрокси-I I P-(4-(метиламино) фенил1- I 7 - (проп-1-инил -лстра-4, 9-диен-3-он.

770 мг продукта, полученного на стадии Б, растворяют в 7,7 смз метанола и 7,7 см соляной кислоты 2 N.

После 1 ч реакции разбавляют 10 см

Э воды. Фильтруют, разбавляют раствором бикарбоната натрия, осаждают и сушат при 70 С под небольшим давлением.

Получают 640 мг сырого продукта, который кристаллизуют в смеси хлористого метилена и изопропилового эфира.

Получают 567 мг очищенного продукта.

Образец для анализа получают в результате очистки путем хроматографии и рекристаллизации в смеси хдороформа и изопропилового эфира. Т. пл.

= 238 С. 25

Вычислено, %.: С 79,96; Н 7,9;

N 3,32; С1 1,2.

С Н ззЯО (415, 58)

Найдено, %: С 80 1 Н 8,1;

М 3,31 С1 1,2. 30

Ld3 = +128,5 + 3 (с = 1% СНС1 ).

Пример 36, N-(4-(17р-Гидрокси-3-оксо-1 7o(-(проп-1-инил) -эстра-4,9-диен-lip-ил)фенил)ацетамид.

1,42 г 11(3 (4-аминофенил)-17Р-гидрокси-17а -(проп-1-инил)-эстра-4,9-диен-3-она суспендируют в 14 см бензола и 3,5 смэ тетрагидрофурана.

Добавляют 0,37 см уксусного ангидри- 4р да и перемешивают при температуре окружающей среды в течение 1 ч, после чего вливают в насьпценный раствор кислого карбоната натрия. Экстрагируют этилацетатом, промывают водным ра- 4> створом, насьш1енным хлористым натрием, затем сушат. После выпаривания растворителя получают 1,62 r сырого продукта, который очищают путем хроматографии на кремнеземе, элюируя этилацетатом. Получают 1,524 Г очищенного продукта, который растворяют в минимальном .количестве хлористого метилена, затем осаждают путем добавления изопропилового эфира. Обезвоживают, промывают изопропиловым эфиром, затем сушат под небольшим давлением. Получают 1,47 г чистого продукта, R g — — 0,28 (чистый этилацетат) .

44

ПИР (СЭС1з), ррм: 0 51 (18-Me);

1,91 (СН,,-С=С-); 2,16 (СН СО); 4,4 (Н в 11) 58 (Н в 4).

Пример 37. 11Р-(4-Диметиламино фен ил) - I 7p-гидрок си-3-о ксо-1 9-нор- l 74-прегна-4, 9-диен-20-ин-21-карбоновая кислота.

Стадия А. 3,3-(Этандиил-бис-окси)-54 -17R-дигидрокси-llf3-(4-диметиламинофенил)-19-нор-17Ы-прегна-4,9-диен.—

-20-ен-21-этилкарбоксилат.

В раствор 10 см тетрагидрофурана и 0,51 см этилпропиолата добавляют э в .течение 30 мин при -70 С 3 см раствора 1,68 M п-бутиллития в гексане.

Полученный раствор перемешивают в течение 10 мин, затем в течение

15 мин добавляют 452 мг 3,3-(этандиилбис-окси)-5a -гидрокси-llр-(4-диметиламинофенил)-эстра-9-ен-17-она, растворенного в 4 см> тетрагидрофурана.

Перемешивают в течение 1 ч при -70 С.

Затем добавляют 0,5 см соляной кислоты. Оставляют нагреваться до температуры окружающей среды, добавляют кислый карбонат натрия, экстрагируют этилацета.том, промывают водой, сушат и получают 750 мг продукта, который хроматографируют на кремнеземе, элюируя смесью бензола и этилацетата (3:2) и 1% триэтиламина. Чистый продукт для анализа получают в результате растворения 470 мг продукта в

8 см хлористого метилена, фильтрования, добавления 20 см изопропилового эфира, концентрации до начала кристаллизации, замораживания, обезвоживания, промывки изопропиловым эфиром и сушки гри небольшом давлении,, Получают 370 мг и чистого продукта °

T. пл. = 255 С.

Стадия Б. 1!(†((Диметиламино)фенил)-17р-гидрокси-3-оксо-19-нор-17-прегна-4,9-диен-20-он-21-этилкарбоксилат.

Суспензируют в среде азота при температуре окружающей среды 360 мг продукта, полученного на стадии А, в 7 см этанола и добавляют 0,7 см соляной кислоты на половину. Нагревают полученный раствор в течение 1 ч до 50 С, дистиллируют этанол, добавляют кислый карбонат натрия, перемешивают, экстрагируют этилацетатом, промывают водой, высушивают. Получают 300 мг продукта, который хроматографируют на кремнеземе, элюируя смесью петролейного эфира (т, кип,.!

447289

60-80 С) с этилацетатом (1:! ) . Получают 190 мг целевого продукта.

Вычислено, 7.: С 76,35; Н 7,65;

N 2,87.

СЗ Н 1!ОФ

Наидено, Ж: С 76,1; Н 7,8;

N 2,9. о(3у = +78 + 1,5 (к = 17 СНС1з) .

Стадия В. 11 -!.4-(Диметипамино)— фенил J-17 3-гидрокси-3-оксо-19-нор-17d-прегна-4, 9-.диен-20-ин-21-карбо— новая кислота °

Добавляют 0,4 см натрия 211 в раствор 350 мг продукта, полученного на стадии Б, в 7 см этанола. Нагревают до 60 С в течение 30 мин, оставляют остыть до температуры окружающей среды, нейтрализуют посредством

0,4 см соляной кислоты 2 N. Дистил-. 2p лируют этанол, забирают остаток с

20 смЗ хлористого метилена, промывают . водой, высушивают. Получают 300 мг продукта, который хроматографируют на кремнеземе (элюант:хлористый мети- 25 лен — метанол, 8: 2) .

Высушивают фракции R< = 0,15. Получают 200 мг аморфного целевого продукта.

Пример 38 ° 11 -(4-Диметил- gp аминофенил)-13р-этил-17р-гидрокси-172-(проп-1-инил)-гона-4,9-диен-3-он.

Стадия А. 3,3-(1,2-Этандиил-бис-(окси)j-13/3-Этил-17а(-(проп-1-инип)—

-гона-5(10)9(11)-диен-17р -ол.

Получение бромистого пропинилмагния.

Охлаждают до 0 С 57 см> раствора бромистого этилмагния 0,9 M в этиловом эфире и барботируют пропином в 4р течение 9,5 ч, затем еще в течение

1 ч при температуре окружающей среды.

:В полученный раствор вводят по кап-,. лям раствор 9,28 г 3,3-f1,2-этандиил-бис-(окси)) -13(З-зтилгона-5(10)9(11)- 45

-диен-17-она в 50 смз тетрагидрофурана. Перемешивают в течение 2 ч в инертной атмосфере и выливают реакционную среду на 170 г льда и 20 г хлористого аммония. Экстрагируют этиловым эфиром, сушат и концентрируют всухую под небольшим давлением. Кристаллизируют полученный осадок в изопропиповом эфире и получают 2,14 г целевого продукта. Т. пл. = 174 С.

Очищают маточные растворы путем кри,сталлизации, хроматографии на кремне земе и получают 3,61 r ожидаемого продукта. Т. пл. = 176-178 С.

46

Стадия Б. 3, 3- (1, 2-Этандиил-бис-(ок си) 2-1 7 - (и роп-1-инил) -1 3р-э тил-

-5d-102-э по ксиг она-9 (1 1 ) -ен-1 7 -ол.

Охлаждают до 0 С 5,7 r продукта, полученного на стадии А, в 27 см

3 хлористого метилена. и 0,2 см пири . дина и добавляют сразу- 0,3 см сесквигидрата гексафторацетона, а затем по каплям 2 см 50-ной перекиси водорода (200 об.). .В течение 48 ч перемешивают прп О С. Вливают реакционную среду в 100 смз охлажденного раствора тиосульфата натрия (0,2 М), затем добавляют очень незначительное количество триэтиламина и экстрагируют хлористым метиленом. Промывают водой органические фазы, сушат и концентрируют всухую под небольшим давлением. Хроматографируют осадок на кремнеземе, элюированном смесью бензола и этилацетата (4:1), и получают 5,3 r целевого продукта.

Стадия В. 11!3-(4-Диметиламинофенил)-3,3 -f!,2-этандиил-бис-(окси)1-I3p-этил-58-гидрокси-17о -(проп-1-инил)-гон-9(11)-ен-17-ол.

Перемешивают в инертной атмосфере при температуре 0-5 С 5,3 г 3,3-f1,2-дтандиил-бис-(окси)1-17d-(проп-1—

-инил)-)3/3-этил-5d -10o(-эпрксигона-9(10)-ен-17-Р-ола в 106 смз тетрагидрофурана и 0,158 г хлористой меди.

В течение 50 мин добавляют 60 см раствора 0,815 И бромистого (4-диметиламинофенил)магния в тетрагидрофуране.

После добавления перемешивают в течение еще 15 мин и вливают реакционную среду в 300 см водного раствора, насыщенного хлористым аммонием. Промывают органическую фазу раствором хлористого аммония, высушивают под небольшим давлением. Получают 10,,55, г сырого целевого продукта, который используют на следующем этапе.

Получение бромистого (4-диметиламинофенил)магния.

Подогревают до 40 С 3 г магниевой стружки в 5 смз тетрагидрофурана, добавляют по каплям 20 r 4-бром-H,N-диметиланилина в 100 см тетрагидрофурана в течение 0,5 ч и перемешивают еще в течение 1,5 ч.

Стадия Г, Ilp-4-(Диметиламинофенил)-13(3-этил-17 р-гидрокси-17c(-(проп-

-I-инил)-rона-4,9-диен-3-он.

Перемешивают в течение 30 мин при температуре окружающей среды 10,55 r продукта, полученного на стадии В, 1447

289

47

100 см> метанола и 20 смЗ соляной кислоты 2 N. Добавляют 300 см этилового эфира, затем 150 см раствора бикарбоната натрия 0,25 N перемешивают, отстаивают, реэкстрагируют эфиром, промывают органическую фазу раствором бикарбоната натрия 0,25 М, затем водным раствором, насыщенным хлористым натрием. Сушат,. концентрируют всухую под небольшим давлением.

Хроматографируют осадок на кремнеземе, элюированном смесью петролейного эфира (Т. кип. = 60-80 С) и этилацетата (3:2), концентрируют всухую фракцию, соответствующую ожидаемому продукту, рекристаллизуют в изопропиловом эфире и получают 3,42 r целевого продукта. Т. пл. = 162 l: ° После хроматографии и кристаллизации про- 20 дукт плавится при 1 64 С. (о(7п = +1 38+

+ 2О (с = 17 СНС1 ).

Пример 39. 11Р-(4-Диметиламинофенил)-33-гидроксиимино-17а(-проп-l-инил)-эстра-4,9-диен -17 -ол 25 в виде анти-изомеров и син-изомеров.

Перемешивают с обратным холодильником в течение 1 ч 4 r 17 -гидрокси-llew-(4-диметиламинофенил)-17 -(гроп-l-инил)-эстра-4,9-диен-3-она, полу- 30 ченного по примеру 4, 40 мл этанола, 7,6 мл пиридина и 1,3 г хлоргидрата гидроксиламина, Реакционнуг смесь охлаждают, выливают в ледяную воду, перемешивают в течение 0,5 ч, отделяют образовавшийся осадок, промывают его в воде, выделяют и высушивают в вакууме. Получают 4,18 г исходного продукта, который очищают методом хроматографии на окиси кремния, элюируя 40 смесью метилен - ацетат этилхлорида (7:3).

Выделяют 2,34 r анти-изомера заданного продукта, R = 0,33; 1,31 r син-изомера заданного продукта, R = 45

= 0,26; 925 мг смеси двух изомеров.

Рекристаллизация анти-изомера с

R g = 0,33 в смеси окиси диизопропила с метиленхлоридом дает продукт с т. пл. = 220 С, (31g= +164 + 3,5 50 (0,8ж СНС1,).

Рекристаллизация сии-изомера с

Кг = 0,26 в указанной смеси дает продукт с т. пл. 26(f С, jd ) = +141 + 3,5 (0,83, СНС1 ) .

Фармаколс гическое исследование.

Изучение активности продуктов на гормонных рецепторах. Минералокортикоидный рецептор почки крысы..Крысы-самцы Sprague-Dawley EOPS весом 140 — )60 г, у которых удалены надпочечники за 4-8 дн. до этого, умерщвляются и в их почки -вводится на месте перфузией 50 мл буферного раствора (Tris 10 мМ, сахароза 0,25 М, НС1 рН 7,4). Затем почки удаляются, декапсулируются и подвергаются гомо— генизации при 0 С методом Поттера о политетрафторэтилен — стекло (1 r ткани для 3 мл буферного раствора).

Продукт гомогенизации центрифугируется в течение 10 мин при 800 г и 0 С.

Чтобы избежать фиксации обработанного тритием альдостерона на глюкокортикоидном рецепторе, прибавляют

l l р-1 7/ -диг идрок си-2) ìåòèë-прегна-1,4, б-триен-.20-ин-3-он стероид, который фиксируется только на глюкокортикондном рецепторе, к находящемуся на поверхности продукту при конечной концентрации в 10 М. Этот находящийся на поверхности продукт подвергается ультрацентрифугированию при

105000 r в течение 60 мин при 0 С.

Апиквотные части таким образом полученного поверхностного продукта подвергаются инкубации при 0 С с обработанным тритием альдостероном постоянной концентрации (Т) в присутствии увеличивающихся концентраций (0-2500 !0 9 М) холодного альдостерона или холодного изучаемого продукта. По истечении времени (т) инкубации концентрация связанного обработанного тритием альдостерона {В) измеряется техникой.адсорбции с носителем уголь — декстран.

Андрогенный рецептор простаты крысы.

Крысы самцы Sprague Dawlyy E0PS весом 160-200 r подвергаются кастрации. Через 24 ч после кастрации животные умерщвляются, простаты взяты, взвешены и подвергаются гомогенизации при 0 С методом Готтера политетрафторэтилен — стекло в буферном растворе TS (Tris 10 мМ, сахароза

0,25 М, НС1 рН 7,4). Берут 1 г ткани на 5 мл TS. Затем продукт гомогенизации подаергаешся ультрацентрифугированию (105000 х 60 мин) при 0 С, Аликвотные части таким образом полученного поверхностного продукта инкубируются при 0 С в течение 2 ч с продуктом P (17 Р-гидрокси-17o(-метил-эстра-4,9,11-триен-3-он) постоянной концентрации (T} в присутствии г::ибо хо1447 289

50.49 лодного P либо холодного тестостерона, либо изучаемого продукта увеличивающейся концентрации (Π— 1000 х х 10 М). Концентрация обработанного тритием связанного продукта P(B) затем измеряется в продукте инкубации при помощи техники адсорбции с носителем уголь — декстран.

Прогестогенный рецептор матки кролика.

Кролики (самки), не достигшие половой зрелости, весом около 1 кг получают подкожным путем 25 мкг эстрадиола. 5 дн. спустя животные умер-. щвляются, матки отбираются, взвешиваются и гомогенизируются при ООС ме тодом Поттера политетрафторэтилен— стекло в буферном растворе (Tris

10 ММ, сахароза 0,25 М, НС1 рН 7,4).

Берут 1 r ткани на 50 мл раствора.

Продукт гомогенизации затем подвергается ультрацентрифугированию (105000 r х 90 мин) при О С. Аликвотные части таким образом полученного поверхностного продукта подвергаются инкубации при О С в течение времени (т) с насыщенным тритием продуктом

R постоянной концентрации (Т) (17,21-диметил-19-нор-4,9-прегнадиен-3 20-дион) в присутствии либо холодного

R либо холодного прогестерона, либо холодного изучаемого продукта увеличивающихся концентраций (Π— 2500 х х 10 M). Концентрация насыщенного тритием связанного продукта R(B) затем определяется в каждом продукте инкубации при помощи техники адсорбции с носителем уголь — декстран.

Глюкокортикоидный рецептор зобной железы крысы.

Через 4-8 дн. после удаления надпочечников крысы-самцы Sprague Dawley .ЕОРБ, весящие 160-200 г, умерщвляются, и зобные железы отбираются и о подвергаются гомогенизации при 0 C в буферном растворе (Tris 10 мМ, сахароза 0,25 М, дитиотрейтол 2 мМ, HCl рН 7,4) методом Поттера политетра5 фторэтилен — стекло (1 r ткани на

10 мл TS).. Затем продукт гомо генизации подвергается ультрацентрифугированию (105000 г х,90 мин) при О С. Аликвотные части таким образом полученного поверхностного продукта подвергаются инкубации при ООС в течение времени (т) с насыщенным тритием дексаметазоном постоянной концентрации (Т) в присутствии либо холодного дексаметазона, либо холодного продукта изучения увеличивающихся концентраций (0-2500 ° 10 9M). Концентрация насыщенного тритием связанного дексаметазона (В) измеряется затем в каждом продук2р те инкубации при помощи техники адсорбции с носителем уголь-декстран.

Эстрогенный рецептор матки мыши.

Не достигшие половой зрелости мыши (самки) в возрасте от 18 до 21 дн.

25 умерщвляются, матки отбираются, а затем подвергаются гомогенизации при о

0 С методом Поттера политетрафторэтилен — стекло в буферном растворе Т$ (Tris 10 мМ, сахароза 0,25 М, НС1

30 рН 7, 4) . Берут 1 г ткани на 25 мл TS

Продукт гомогенизации затем подвергается ультрацентрифугированию (105000 гх х 90 мин) при 0 С. Аликвотные части таким образом полученного поверхностЗ5 ного продукта подвергаются инкубации при 0 С в течение времени (т) с насыщенным тритием эстрадиолом постоянной концентрации (Т) в присутствии либо холодного эстрадиола, либо холодного

4р изучаемого продукта увеличивающихся концентраций (0-1000 - 10 7 М) . Затем концентрация насыщенного тритием связанного эстрадиола (В) измеряется в каждом продукте инкубации техникой

46 адсорбции с носителем уголь-декстран (табл. 1 и 2) .

17

l4

16

О

1 ° 7

68

14,7

32

9,8

29

2,8

81 - 351

41 — 250

8! — 268

78 - 467

6,3 - 8,3

129 - 166

0,6 — 0,4

279 235 О

46 94 О

212 167 О

254 292 О

9 14 0

283 259 0

5,3 6,2 0

1447289

51

Продолжение табл. 1

Прогестогнн Гпвжокортнкоид 1 Эстрогеи

Прени инкубации прн С ч 24 ч 2 ч 4 ч 24 ч 2 ч 4 ч 24 ч 2 ч 4 ч 24

171 118 0

10 - 4,3

7,3

0 8

7 8 5 0

17& 221 0

l 1

175

2,2

2 5

843

0.3

4>6

79 104 0

l5,2 "

Продолжение табл. 2 коид ое вре«

24 ч

134

241

84

92

613

207

129

171

227

88

117

69!

278

147 23

24

28

38

Продукт А

Продукт В

Продукт С

Определяют прямую уравнения LC p

Г.В В 7 В

Г: 7 н асьпце нТ макс Тмин Т макс ного тритием связанного гормона для инкубации этого насьпценного тритием

30 гормона при концентрации (Т)—

Т

= мин. = % насьпценного тритием, связанного гормона для инкубации этого насыщенного тритием гормона при концентрации (Т) в присутствии большого 35 избытка холодного гормона (2500 х х 1,09M).

Пересечения прямой LC

Относительный аффинитет связи (ОАС) изучаемого продукта .определяет- 45 ся уравнением ОАС = 100 (СН)

Результаты вычисления относительного аффинитета связи приведены в табл. 2. Таблица 2

Антигликортикоидная

Продукт 5 ° 10 дексаметазон + приме- ру исследуемый продукт

5 активность

Процент торможения эффекта дексаметазона

Продукт прим

28

l (2-Пиридинил)

Вычисление относительного аффинитета связи.

Вычисление относительного аффинитета связи (OAC) одинаковое для всех рецепторов.. Вычерчивают следующие кривые: 1) процент насьпценного триВ тием связанного гормона — в зависимоТ

1 сти от логарифма концентрации холддного контрольного гормона; 2)

 — в зависимости от логарифма концентТ рации холодного изучаемого продукта.

10 М 70

10 М 84

Таким образом, изучаемые продукты (особенно продукты примеров 4, 1), l0 16 и 22) проявляют ярко выраженный аффинитет по отношению к глюкокортикоидному и Прогестогенному рецепторам, а также легкий аффинитет по отношению к андрогенному рецептору.

Однако эти продукты не проявляют никакой активности на минералокортикоидном и экстрогенном рецепторах.

Из полученных результатов можно заключить, что продукты могут проявить активность агонизма или антагонизма глюкокортикоидов, прогестогенов и андрогенов.

Изучение противовоспалительных свойств продукта примера 4, Противовоспалительная активность была изучена по классической пробе гранулема.

По известной методике условным крысам-самкам Wistar весом 100—

110 r вводят под кожу торакса 2 пеле ваты в 10 мг (каждое). Подкожная инъекция, которая начинается сразу после имплантации, продолжается 2 дн. по

1447289

2 3

10 М

10 <М

10 M

10 М

10 M

75

28

10 М

10 M

10 М

10 М

l0 M

15

83

10 M

10 М

21

10 М

10 M

25

16

lO-7 М

10 М

30

10 М

10 M

10 M

10 М

l0 M

10 M

14

10 M

10 M

l0 М

53

10 M

10 М

57

85

53

2 инъекции в день 16 ч после последней инъекции, т.е. На третий день, животные умерщвляются, Пеле ваты, которые окружены образовавшейся тканью гранулемы, взвешиваются в свежем виде, а потом после ,пребывания при 60 С в течение 18 ч. Вес гранулемы определяют, вычитая.пер, воначальный вес ваты. Зобная железа ,также отбирается и взвешивается, чтобы определить зобную активность про: ;дукта.

При дозе в 50 мг/кг, введенной под кожу, продукт примера 4 не проявляет никакого противовоспалительного глюкокортикоидного или зобного эффекта.

Противоглюкокорпикоидная активность»

Клетки зобной железы крыс у которых удалены надпочечники, подвергаются инкубации при 37 С в течение 3 ч в питательной среде, содержащей 5 х х 10 М дексаметазона в присутствии или в отсутствии изучаемого продукта . различных концентраций. Прибавляют насыщенный тритием урндин и продолжает инкубацию в течение 1 ч. Продукт инкубации охлаждают, обрабатывают его 5%-ным раствором трихлоруксусной кислоты, фильтруют на ватманской бумаге GF/А,,промывают три раза при помощи 5%-ного раствора трихлоруксусной кислоты. Определяют радиоактивность, удержанную фильтром (табл. 3).

Т а б л и и а 3

54

Продолжение табл. 3

При дозе в 10 М торможение эффекта дексаметазона было полное.

35 1 JHoKQKopTHKQHpbl и В частности дексаметазон вызывает уменьшение ассимиляции насыщенного тритием уридина. Изучаемые продукты и в особенности продукты примеров 4; 14, 8, 10, 40 11, 16, 6, 20 и 22 оказывают сопротивление этому эффекту. С другой стороны было отмечено, что изучаемые продукты не проявляют никакого эффекта глюкокортикоидного типа, когда они

45 используются Одни»

Изученные продукты проявляют явную противоглюкокортикоидную активность, причем одновременно эти продукты лишены глюкокортикоидной активности.

Испытание на острую токсичность.

Вещество: продукт примера 4 (продукт А ); активность вещества: антипрогестерон (антиглюкокортикоид); препаративная форма: дисперсия; носитель: 0,25%-ная натрийкарбоксиметилцеллюлоза с g,2%-ным полисорбатом

80; характер исследования: определение острой токсичности при оральном введении.

1447289

56

emer

ОН

rpe R„- R имеют указанные значения; кеталь может быть циклическим или н е ци кличе с к им, подвергают действию дегидратирующего

2р агента, такого, как катионообменная сульфосмола или кислота, такая как соляная кислота, с получением соединения общей формулы (Ia)

В

25 Ъ

„Х фенил, замещенный ди-(С,-C«)-алкиламино группо й, возможно окисленной по азоту, ди-(С,-С )-алкиламино-(С -С ) 35

-алкилгруппой, возможно окисленной по азоту, пирролидинильной группой, ди-(С -С«)—

-алкиламино — (С, -С «) -алкилтиогРУппои р Ди (С „«) алкилами 40 (С С «) алкилоксигруппой р шрим етилсилильной группой, или R, — N-(C Ñ )-алкилдигидроиндолил, пиридинил, метил, этил; 45 оксигруппа, метоксигруппа, этинил, группа С =А,,0=0 где R, 2 Я (Iñ) H0N или С = NOH-группа;

aopород. С2-С«. -алкенил; 50

С 2-С q-алкадиен, С 2-С -алки" нип, в некоторых случаях замещенный галогеном, фенильR

Виды подопытных животных: крыса породы Sprague Dawley CDI лишенная специфического патогена, пол — самцы и самки по 10 животных каждого пола

1 на дозу 0-1000 мг/кг. Период наблюдений: через 14 дн. после введения препарата.

Результаты: продукт А+, дисперги-.. рованный в 0,257.-ной натрийкарбоксиметилцеллюлозе. с 0,2Х-ным полисорбатом 80, введенный орально в организм самцов и самок крыс, не вызывал смерть животных при микронизировании соединения. Одна крыса (самец), обработанная немикронизированной формой продукта, погибала в первый день. Таким образом, летальная доза 50 превышала 100 мг/кг.

Формула изобретения

Способ получения производных стероидов общей формулы ной г руппой, триметилсилильной группой или низшей алкенильной группой, В и С вместе образуют двойную, связь или. эпоксидную группу, отличающийся тем, что сое дине ние о бщей фо р мулы (II)

R где R, — R имеют указанные значения, которое при необходимости подвергают действию свободного гидроксиламина

МН ОН для получения соединения общей формула где R — К«имеют указанные значения, ипи, в случае, когда заместитель R в общей формуле. (Ia) — диалкил С,-С„-амино-(С,-С -алкил)-фенил, подвергают действию окислителя, такого, как метахлорнадбензойная кислота, с получением соответствующего продукта, в котором R „ - диалкил С„-С -амино-. (С С«) алкил)-фенил, окисленный по азоту, ив соответствующих случаях содержащего 9 10-эпоксигруппу.