Способ получения сложных эфиров карбоновых кислот

 

Изобретение касается замещенных эфиров ,в частности, соединений общей формулы 1: R<SB POS="POST">1</SB>-O-C(O)-Y, где Y- остаток кислоты - 2,2-диметакриловой, 2-тиофенкарбоновой или N-защищенной аминокислоты формул BOC-A при A=ALA, PHE, GLY, VAL, PRO, TYR, MET, SER, TRP, Z=LYS, (OBZL)SER, (OBZL)THR, (OBZL)TYR, (OBZL)GLY, CYS, (SBZL)CYS, DNP=HIS, (OBZL)LYS

Z-A при A-ALA, PRO, MET

F-MOC-A при A-ALA, PRO, PHE

R<SB POS="POST">1</SB>--N-C(O)-CH<SB POS="POST">2</SB>-CH<SB POS="POST">2</SB>-C=O, 2,4,6-трихлорфенил, 2,4,5-трихлорфенил, пентахлорфенил, пентафторфенил, N-NO<SB POS="POST">2</SB>-C<SB POS="POST">6</SB>H<SB POS="POST">4</SB>, 2,4-динитрофенил, -N-N=N-C=CH-CH=CH=CH - полупродуктов для синтеза пептидов. Цель - упрощение процесса. Последний ведут из соответствующих α-хлоркарбоната и кислоты формул П и Ш:R<SB POS="POST">1</SB>-O-C(O)-OCHCL-R<SB POS="POST">2</SB> (П) и Y-C(O)-OH (Ш), где R<SB POS="POST">1</SB> и Y - см.выше, R<SB POS="POST">2</SB>-CCL<SB POS="POST">3</SB>, C<SB POS="POST">2</SB>-C<SB POS="POST">5</SB>-алкил или 2-хлорфенил, в среде инертного органического растворителя в присутствии акцептора HCL. В качестве растворителя используют тетрагидрофуран, диоксан, этилацетат, диметилформамид или метанол, а в качестве акцептора - триэтиламин или N-метилморфолин. Способ обеспечивает высокий выход целевого продукта (90-99%). 2 з.п. ф-лы, 4 табл.

СОЮЗ СОВЕТСНИК

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИ К

РЕСПУБЛИК (51)4 С 07 С 101/00н 101/28

I с с с !

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К FlATEHTV

Щ

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР

1 (21) 3986026/23-04 (22) 03,12.85 (31) 84 18433 (32) 04. 12.84 (33) FR (46) 07.07.89. Бюл. Р 25

° (71) Сосьете Насьональ де Пудр э Эксплозиф (ГК) (72) Жерар Барсело, Бертран Кастро (FR), Махмуд Жауади (ТИ), Жан Мартинез, Жан-Пьер Сене и Жерар Сенниеи (FR) (53) 547.964.4.07 (088.р) (56) Патент Франции М 2201870, кл. С 07 С 103/52, опублик. 1985. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СЛОЖНЫХ ЭФИРОВ

КАРБОНОРЫХ И!СЛОТ (57) Изобретение касается замещенных эфирон, н частности соединений общей формулы I: R r-О-C (0) -У, где Y — остаток кислоты — 2,2-диметакриловой, 2-тиофенкарбононой или N-защищенной аминокислоты формул BOC-А при А—

Аlа, Phe, Gly, Val, Pro, Tyr, Met, Ser, Trp, z-Lys, (OBzl)Ser, Изобретение относится к усовершенствованному способу получения сложных эфиров кар бо ноных кислот, которое находят применение в пептидной химии .

Цель изобретения — упрощение способа получения сложных эфирон карбоновых кислот, Пример ы 1-10. Синтез альфа-галогенированных карбонатов.

Получают карбонаты в соотнетствии с одним или несколькими следую,Л0.„1493102 А 3

2 (OBz1) Thr, (OBz1) Tyr, (OBz1) Gly, Cys, (SBzl)Cys, DNP-His,(OBzl)Lys, z = А при А — Ala Pro, Met l -MOC-А при А — Аlа, Pro, Phe

R „- -N-C(O)-СН -СН -С=О, 2,4,6-трихлорфенил, 2,4,5-трихлорфенил, пентахлорфенил, пентафторфенил, n-NO<-СнН+ 2 4-диннтрофенил, Н N N- Н СН=СН=СН вЂ” oooyopooyccyoo для синтеза пептидов. Цель — упрощение процесса. Последний ведут из соответствующих с/-хлоркарбоната и кислоты формул II u III

R -О-С(О)-ОСНСl-R (И) Y-С(0)-OH (III), где R, и У вЂ” см. выше, R — СС1 С -С -алкил или 2-x;rnp@e 1 3 1 5 нил, в среде инертного органического растворителя н присутстнии акцептора НС1. В качестве растворителя используют тетрагидрофуран, диоксан, этилацетат, диметилформамид или метанол, а в качестве акцептора триэтиламин или N-метилморфолин. Спо соб рбеспечинает высокий выход целенoro продукта (90-99Z) . 2 з.п.ф-лы, 5 табл. щими методами. Результаты сведены в таблицу 1.

Метод А. За один прием прибавляют 12,35 г (0,05 моль) хлорформиата 1,2,2,2-тетрахлорэтила к раствору 5,75 г (0,05 моль) N-оксисукцинимида в дихлорметане (50 мл).

Смесь охлаждают до 0 С, после чего о в нее по каплям вводят 4 г (0,05 мол) пиридина. По окончании присоединения оставляют смесь до приобретения ею температуры окружающей среды, а

1493102

3 затем перемешивают в течение 3 ч.

Затем вводят 20 мл ледяной воды,отделяют органическую фазу, которую промывают столько раз 20 мл ледяной

5 воды, сколько необходимо для того, чтобы рН не был больше кислым (в основном 3 или 4 раза) . Органическую фазу сушат на сульфате магния, выпаривают и получают твердое белое вещество, которое кристаллизуют в

Ъ петролейном эфире. Получают 13,5 r (выход 837) желаемого карбоната.Возможно исключить эту рекристаллизацию. В этом случае выход составляет

947, а получаемый продукт имеет удовлетворительную чистоту.

Метод В. Действуют аналогично методу А, но заменяют пиридин на три этиламин. Взаимодействие осуще- 20 ствляют в течение 1 ч при О С, а за— о тем в течение еще 1 ч при температуре окружающей среды. Органическую фазу здесь промывают быстро насыщенным раствором NaHS04. После выпа- 25 ривания карбонат N-оксисукцинимида кристаллизуют в простом этиловом эфире (837) .

Иетод С. Прибавляют 27 r (О, 1 1 моль) хлорформиата 1, 2, 2, 2- 30

-тетрахлорэтила к суспензии 18,4 г (О, 1 моль) 2,4-динитрофенола в

150 мл бензола и 150 мл петролейно"о эфира. Осуществляют охлаждение до О С, и прибавляют 11 r (0,11 моль) триэтиламина по каплям, поддерживая энергичное перемешивание. Перемеши вание осуществляют в течение 4 ч при 20 С, после чего проводят фильтрование через слой целита. Выпаривают растворители и получают 26 г (667) белых кристаллов после промывания в небольшом количестве петролейного эфира.

Пример 11. ПолУчение N-(трет 45

-бутилоксикарбонил)-L-аланината

N-сукцинимидила.

Растворяют в 0,95 r (5 ммоль)

N-(трет-бутилоксикарбонил)-Ь-аланина и О 66 мл (5 5 ммоль) N-метилморфо I Э

50 лина в 6 мл ТГФ, затем прибавляют смесь 1,8 г. (5,5 моль) карбоната сукцинимидила и 1, 2, 2, 2-тетрахлорэтила . Ос ущес твляют пер емешива ни е в течение 2 ч при 20 С. Прибавляют

55 приблизительно 25 мл этилацетата, быстро промывают органическую фазу

1 н. раствором НС1, затем раствором бикарбоната калия и дважды промывают водой. Высуши нание осуществляют на сульфате магния, затем выпаривают. Остаток кристаллизуют в смеси этилацетатпетролейный эфир и получают 1, 25 г (877) белых кристаллов.

Выпаривание маточных вод и кристаллизация позволяют рекуперировать еще 0,1 r, что поднимает выход до

947. F (точка плавления) = 158 С, с() = -50,7 (c=2, диоксан).

Пример 12. Получение N-4— (трет-бутилокси кар бо нил) -NE-бензилоксикарбонил)-L ëèçèíàòà N-сукцинимидила .

Прибавляют I, 64 г (5 ммол ь ) кар боната N-сукцинимидила и 1, 2, 2, 2-тетрахлорэтила к раствору 1,9 r (5 ммоль) Nd-ÂÎÑ-NE-z-лизина и 0,7мп (5 ммоль) триэтиламина в 15 мл ТГФ.

Перемешивание проводят при температуре окружающей среды в течение 2 ч.

Затем прибавляют 20 мл этилацетата и промывают органическую фазу 0,5 н. раствором лимонной кислоты, затем трижды в 57.-ном растворе бикарбоната натрия и, наконец, в растворе, насыщенного хлорида натрия. Сушат на сульфате натрия и выпаривают досуха.

Получают 2,03 (857) белых кристал" лов. F = 110 С, (ell = -21,51 (с=2, диоксан).

Вычислено: С 56,79; Н 6,79;

N 8,64.

С зНзХз090 .оН70

Найдено: С 56,32; H 6,44; N 8,77.

II р и м е р ы 13-29. Аналогично описанному в примере 1 или 2 получают другие сложные эфиры N-сукцинимидила. Все полученные результаты собраны в табл.2.

Пример 30. Получение N†(трет-бутилоксикарбонил)-L-фенилаланината N-сукцинимидила.

К раствору 1,33 г (5 ммоль) BOC-L-фенилаланина в 6 мл ТГФ прибавляют 0,8 г безводного карбоната калия и 1,8 г карбоната 1,2,2,2-тетрахлорэтила и N-сукцинимида ° Перемешивают в течение 2 ч. при 20 С,после чего обрабатывают аналогично примеру 11. Получают 1,15 r (637) BOC-L-Phe-0Su, F = 135 С.

Если используют 1 мл водного насыщенного расгвора карбоната калия вместо безводного карбоната калия, то получают 1,3 г (727) указанного сложного эфира.

1493102

Пример 31. Получение Nтрет-бутил"ксикарбонилглицината Х-сукцинимидила, Действуют аналогично указанному в примере 11, заменяя при этом ТГФ на ацетонитрил. Из 1, 76 г ВОС-глицина получают 2,1 г (777) ВОС-Gly-OSu, F = 158 С, F рэ = 168 С (известная) .

Пример 32. Получение N— (трет-бутилоксикарбонил )-1.-фенилаланината N-сукцинимидила.

К раствору 1,33 r (5 ммоль) BOC-L-фенилаланина в 6 мл ТГФ прибавляют 0,66 мл N-метилморфолина и

1, 11 г (5 ммоль) кар боната 1-хлор-. этила и N-сукцинимидила. Осуществляют перемешивание в течение 16 ч при

20 С, после чего обрабатывают аналогично примеру 11. Получают 1,40 г (777.) ВОС-L-Phe-OSu F = 143 С, о

7 (eC 3 и = — 16,6 (с=2,2,диоксан) .

Пример 33. Получение N— (трет-бутилокс икар бонил)-L-аланинат 2-хлорф енилхлорметила.

К раствору 0 95 г (5 ммоль) BOC-L-аланина и 0,66 мл N-метилморфолина в 6 мл ТГФ прибавляют 2,0 г карбоната-? — хлорфенилхлорметила и N-сукцинимидила. Перемешивание ведут в течение 1 ч 30 мин при 20 С, зао тем действуют аналогично примеру 11.

Получают 1, 25 г (90X) ВОС-L-А1а-OSu, F = 158-159 С, Рс(7 = -49,5 (с=2, диоксан).

Пример ы 34-42. Получение сложных эфиров 2,4,5-трихлорфенила.

Эти эфиры получают аналогично примеру 11 или 12, используя карбонат

1,2,2,2-тетрахлорэтила и 2,4,5-трихлорфенила. Полученные результаты собраны в табл.3

Пример 43. Получение N-трет-бутилоксикарбонил-L-аланината пентахлорфенила.

Действуют аналогично примеру 12.

Из 0,84 г (5 ммоль) ВОС-L-аланина и

2,27 r (5 ммоль) карбоната пентахлорфенила и 1,2,2,2-тетрахлорэтила получают 2,06 г (94X) белых кристаллов (растворитель рекристаллиэацииэтилацетат-гексан), F 170 С, (с(),1 = -24,47 (с=1, СНС1э) Fиэв

166 С, (о(3 = -22,2 (c 5,1, СНС1,).

Пример 44. Получение N-трет-бутилоксикарбонил-NE-бенэилоксикарбонил-L-лизината пентахлорфенила.

-0-2,4-ДНФ кристаллического в 95Х.-ном этиловом спирте, F = 95-96 С, Pd3

5 = -51,5 (.с=0,2, ДИФ) .

Пример ы 47-54. Получение сложных эфиров пентафторфенила.

Действуют аналогично примеру 1.

40 Результаты собраны в табл.4.

Пример ы 55. Получение N"(трет-бутилоксикарбонил)-L åíèë- аланината пентафторфенила.

Действуют аналогично примеру 48, 45 изменяя при этом растворитель реакции. Полученные результаты приведены табл.5.

Пример ы 56. Примеры 56 и

57 иллюстрируют использование активных сложных эфиров аминсодержащих с кислот в синтезе ди- и трипептидов).

Получение N-(BOC-L-фенилаланинглицината этил) ВОС-Phe-Gly-OEt).

К раствору 0,86 г (2 ммоль) N-(t55

-бутоксикарбонил)-L-фенилаланината пентафторфенила, полученного по примеру 48 в 10 мп диоксана, одновременно прибавляют 0,28 г (2,2 ммоль) этилглицината (хлоргидрата) и

Действуют ана погпч по примеру 12 .

Иэ 1, 9 г Н -ВОС-NE-z-1.— лизина получают 2,4 r (777) Н ОВОС-NF.-z-1.-лизин-ОРСР, F = 142 С, (4 7 п — — — 16, 7 (c = 1, СНСl ), Р„э = 141 С, Со() р = — 15,0 (с = 4,99, СНС1э) .

П р и м е- р 45. Получение N-трет-бутилоксикарбонил-L-фенилаланината 4-нитрофенила.

Растворяют О, 73 г (2, 75 ммоль)

ВОС-L-@emmaaasmva и О, 3 мл N-метилморфолина в 6 мл ТГФ и прибавляют в 87 г (2,5 ммоль) карбоната 1,2,2,2-тетрахлорэтила и 4-нитрофенила. Перемешивание проводят в течение 1 ч при температуре окружавшей среды.

Затем прибавляют 15 мл этилацетата и промывают в растворе нормальном соляной кислоты, а затем в насыщенном растворе хлорида натрия. Высушивание ведут на сульфате магния. Выпаривают насухо и кристаллизуют в

957.-ном этаноле. Получают 0,6 г (623) белых кристаллов, F = 118 С, С l î = -20ъ9 (C=2, ЛИФ) F иэВ =

132 С, (dl > = -21 (С=2, ДМФ).

П р и и е р 46. Получение N-трет-бутилоксикарбонил)-L-аланината 2,4-динитрофенила, Действуют аналогично примеру 45.

Из 0,945 г (5 ммоль) N-BOC-L-аланина получают 1,45 г (827) N-BOC-L- Àlà1493102

0,31 г (3 ммоль) триэтиламина. Осуществляют перемешивание в течение

1 ч при температуре окружающей среды.

Затем смесь разбавляют 10 мл этилацетата и промывают водными раство5 рами О, 1 н. соляной кислоты, бикарбоната калия и хлорида натрия. Сушат на сульфате магния, затем выпаривают. Растворяют остаток в смеси

4/6 этилацетат-гексан, после чего фильтруют на двуокиси кремния. После выпаривания получают 0,53 г (767.)

ВОС-Phe-Gly OEt, F = 89 С, (d3 =

-4,8 (с = 5,0, EtOH) Г иэв = 89,5 С,15

Г 7Ъ = -4 2 (с = 5, EtOH)

Пример 57. Получение NЮ

-бе нзилоксик ар бонил-проли нил-глицилглицинат этила

z-Pro-Gly0H z-PrO-Gly-0PFP — > z-PrO-Gly-Gly-OEt

Прибавляют 1,4 r (3,6 ммоль) карбоната 1,2,2,2-тетрахлорэтила и пентафторфенила к раствору 1,07 г (3,6 ммоль) N-бензилоксикарбонил-пролинил-глицина и 0,4 мп N-метилморфолина в 5 мл диоксана. Проводят перемешивание в течение 1 ч при 20 С, после чего действуют аналогично примеру 55. Получают 0,82 r (45X)

z-Pro-Gly-OPFP, Pd ) = -36,8 (c = 1, диоксан).

Растворяют эти 0,8 г в 10 мл диоксана, затем одновременно прибавляют 0,23 г (1,8 ммоль) хлоргидрата этилглицината и 0,24 r триэтиламина.

Затем действуют аналогично. примеру

55. Получают 0,55 r (947) z-Pro-Gly-Gly — OEt, F = 95-96 С, (g Здо = — 21,4 (с = 1, EtOH), который рекристаллиR1ОС0ОСН- R2+ Y-C0OH B

Кроме того, диссоциация побочных продуктов до альдегида и хлорводородной кислоты делает инверсию реакции невозможной, что придает способу. дополнительное преимущество, приводя50 щее к хорошему выходу и высокой степени чистоть1, получаемых сложных эфиров карбоновь х кислот.

Формула и з о б р е т е н и я

Способ получения сложных эфи55 ров карбоновых кислот общей формулы

Б — О-С вЂ” У

1 11

0 чуют в смес и этила:

117-118 С, (« 1 и = -24,6 (с = 1, EtOH) Furs = 120 С, (> 7Я= -26 (с = 1, Е ОН).

Пример 58. Получение 2,2-диметилакрилата 1>-сукцинимидила.

К О, 5 r 2,2-диметилакриловой кислоты, взятой в 15 мл ТГФ, прибавляют

1,63 r карбоната 1,2,2,2-тетрахлорэтила и N-сукцииимидила и 0,7 мл триэтиламина ° Осуществляют перемешивание в течение 2 ч ири 20 С,после о, чего промывают раствором хлорида натрия. Сушат на сульфате магния,затем растворителЬ выпаривают. Получают 0,6 r (567) желаемого сложного эфира.

КИИ1H (CDC1 з Т16) 2> 05 (S> СНэ)

2,2 (S, СН ), 2,8 (S, СН СН.); 5,9 (М, Н-С=).

Пример 59. Получение 2 тиофенкарбоксилата N — сукцииимидила.

Действуют аналогично предыдущему примеру. Из 0,64 г 2-тиофенкарбоновой кислоты получают 0,62 г (517), F = 140-142 С.

КИИ"Н (CDC1з> ТИ>): ?,8 (СН СН );

7,0-7,2 (м, Н-С=j; 7,6 (м, H-С=1;

7,8 (м, Н-С=).

Предлагаемый способ позволяет получать сложные эфиры карбоновых кислот более простым, бо7ee экономичным методом и с выходом цо 98% против 307. в известном снос >бе. Упрощение процесса достигается за счет использования альфа-хлоркарбонатов и проведения процесса в инертном органическом растворителе в присутствии акцептора галоидовоцородной кислоты. При этом процесс идет с разрывом связи по схеме

10С вЂ” Y+R2(:HQ+HX> С02

П

0 где Y — остаток -2, 2-диметилакриловой KHcIIOTbl> -2-тиофенкарбоновой кислоты или -N-защищенной аминокислоты, формул

BOC-А, где А — Ala, Phe, Gly, Val, PrO, Tyr, Trp, Met Ser, z-Lys, (OBzl)Ser, (OBzl)Thr, (OBzl)Tyr, (ОВг1)Glu, Cys, (SBzl)Суз DNP-His, (OBzl)Lуs

Z-А, где А — Аlа, Pro, Met

F-М0С-А, 1493102

Cl

С1 Q

С1

М02 о,м с) Y-CGOH, 10

R,— О-С вЂ” Π— СН вЂ” В

Таблица!

Выход, I

С оедн

2,9 (е)

6,6 (в) 1760

Нетролей- 104 ный афир

То не 108

А 83

В 83 б

0 0 АСС!3

0 С!

С1 С1 0-1...0 «3

0 Ci

6,73 (е)

7,4 (е) 1800 0 CCi3

0 С1

1795

16,7 (е)

7,4 (е)

7,56 (е) Е0,02

150-155

А 92I Beossme ннье!

70I

Cl C1

6,7 (° ) 1800

hcOEt 120

ЕО>0580 6,7 (е) 1800

А 91

»С13

EO,OS . 6,7 (е)

165 7>5 (4)

F»69 8,36 (d) 1790

НетроaIjIlsdl евое!Ф

9 где А — Ala, Phe, Pro

О

l С1 С1 0 (1 Q с с, с<

F Г

ГООУО

Г Г включающий взаимодействие производного карбоновой кислоты с карбоновой кислотой, о т л и ч а ю щ и йс я тем, что, с целью упрощения процесса, в качестве производного карбоновой кислоты используют альфахлоркарбонаты общей формулы о с> где R1 имеет указанчые значения, R 2 — CC13, С, — C5-алкил или

4 Ce > n 0 CCi h 98

3 с ао Ь

> > M l с >> а в качестве карбо>!Ово!! ки: лоты ис— пользуют соединение ф! рмулы где Y имеет указанное значение, и процесс ведут в сре е инертного органического растворите Iff R присутствии акцептора гаЭнн!дводородной

15 кислОты, 2. Способ по п. 1, -! т л и ч а юUI и и с я тем, чтс в качестве»ffepIного орга!!Ичегкого раств. р!!теля Ifcпользуют растворите ли> выбранный и:!

20 группы, содержащей тетрагидрофуран, диоксан, эти.loöåтат, име Tlf..lfð> р. !амид, метанол.

3. Способ по п.1, о т л If ч а юшийся тем, что, в кач>ст:е акцептбра галоидводорсдной кислоты используют третичнь!й амин, предпочтит ель нО три эти. Ic3I III ff и. н! N f1 f ти!! морфолин.

Н ppm ИХ см Элементный аналив

Найдено: С 26,00;

Н I 74; 8 4,!О; С 23,54

Cl 43,55.

Рассчитано! С 25,87, Н 1,55; М 4,3!!

0 24 6 Сl 43 55

Найдено: С 26,6 1!

Н 1,02; 0 11,56;

Cl 60,80.

Рассчитано: ° С 26, 54 1

R 0,74; 0 11,78;

Cl 60,93 °

Найдено: C 26,67, Н 0,90; 0 11,95;

Сl 60,64 °

Рассчитано: С 26,54, Н 0,74; 0 11>78;

Cl 60,93

Найдено: С 22,40!

Н следы; Cl 67,15.

Рассчитано! С 22 ° 66!

Ы 0,27; Сl 67,05 °

Найдено: С 27,60;

Н 0,47; Сl 35,80;

Р 24,56.

Рассчитано: С 27,443

Н 0,26; Cl 36,00;

Р г4,1г.

Найдено! С 30,87i

Н 53; Б 3 81!

0 22,231 Сl 41,15.

Рассчитано! С 30>97у„

Н 1,44> Н 4,011

0 22 ° 92;: CI 40,64.

1493102

?:Х °

Р)02

CC>> c

120- t 22 6, 73 (и) 8 ° 60 (е) 9,06 (d) 7,66 (d) То не

1795

О Cl

>>ElJLsJill) "

С1!

В Р1-О О СС1 в б

10 О ) О,ТСС13 й

О С1

2,8 (в)

7,2 (а)

7,3 (а)

8 (a)

7,04 (а)

7,06 (бб)

7,8 (dd)

8,0 (б)

8+2 (б) Е 0,05»

155-IЭ!

1750

145-147

1770

1790

105-106 6,4 (8) 1,9 (d) 2,8 (s) Петролейнъа1 в>рнр I 750

Таблица 2

При- Амнннрованнан мер кислота естямй способ

161

t52

168

125

144

123

102

102

137

74

Таблица 3

При- А>а>кирова кер, раствор творнтель) 34 BOG--A 1 à

35 ВОС-(ВВгl)Суа

Зб BOC-(DNP)Hist

37 ВОС-(Obzl)clu

38 BOC-(z)Lye

39 ВОС Net

40 ВОС-Ser

41 ВОС-(Obz- 1)ber

42 ВОС-Туг

-43,5 (2,уксусиал lBccllot&) 82

77

108

99

91

158

73

86

86

71

40

79

60 58

79

22

77

82

98

107

99

bulla

168

+t,87 (2,диоксан)

-33,5 (2,кетанол)

-19, t3 (2,дноксаи)

-38,0 (2, Д)48)

-42,0 (2 ° ДНЭ)

М>3 (2,диоксаи)

-31,4 (3,5, уксуснав кислота) 1I

12

13

14

16

17

18

19

2l

22

23

24

26

27

28

BOC-АЬа

ВОС-(г)-Lye

ВОС-Phe

ВОС-Cly

BOC-Ча1

ВОС-Pro

BÎC-Tyr

BOC-Tvp

ВОС-Met

BOC-(SBzl)Cys

BOC-(0Bzl)-Ser

BOC-(ОВгl)-Thr

BOC (0Bzl) Ту1 а-Ala

z-Pvo а-Met

PMOC Ala

FM0C-Phe

FMOC-Pvo

94

85.

91

91

92

82

69-74

89

92

61

78

73

86

97

72

97

100

158

1lO

147

162

133

181

124

106 фе (с, растворител

-50,7 (2,диоксан)

-21,51 (2,дноксан)

-19,8 (2,диохсан).

-37,4 (2,диоксан)

-54 ° 7 (2,диохсан)

»12,12 (1>дноксан)

-23,13 (2,диоксан)

-21,6 (2,диоксан)

-54,0 (2,дноксан)

+5,8 (0,5 диоксан)

+9 ° 38 (2,диоксая)

-6,2 (2,диоксен)

-36,9 (2,дноксаа)

-54,9 (2,дноксан)

-16,2 (2,дноксан) 7I

81

62

74

74

37

59

49

15Э

128

117

112-1!Э

94

149 !

23

102

IIpogosLI;etIIte табл. 1

»

В 9

Найдено: С 27,49>

H 1,04; N 6,98с

О 27 ° 99 Cl Э5,95. рассчитано. С 27,44>

Н 1,02; N 7, О 28 43>

Сl 36,00

М е 18 ЭЭ6

Найдено: С 31,98t

Н 1,37; N 12,16;

Сl 41,03

Рассчитано: С 31,30 °

Н 1,45; Н 12,17>

Сl 41,16)

Найдено: С 37 80;

Н 3,64; N 6,24;

О 36,68; Сl 15,88

Рассчитано: С 37,94>

Н 3,64; N 6,32;

О 36>10 Сl 16,00. (>() t> (с, растворнтель)

-49,0 (2,диоксан)

-21,12 (2,дноксан)

-20,7 (2,2 диоксаи)

-37 (2,дноксан)

-55 ° Э (2,диоксан)

-12,5 (l,диоксан)

-22,4 (2,диоксан)

-20,6 (2,диоксан

-54,0 (2,дмоксан) (7 tt + 6,5 (0,5 .диоксан)

-8,5 (1, метанол)

-6,3 (2,диоксаи)

-37,2 (2,дноксаи)

-54 (2,диоксан)

- 15,9 (2,диоксаы) -44(2,уксуснак кислота) -33,5 (2,метанол) . -38,5 (2,ДНЭ)

-41 (2, Д)9Ф)

-26,4(3,5 уксусвав

zRCJIoTa) 1493102

Та бли ца 4 (с() (c ритель) Выход, Т.пл. ОС, для

Х способа

Аминокислоты

Пример

Известный способ предла- известгаемого ного

-34,6 (1,диоксан) -31, 2 (1,диоксан) I

Таблица 5

Раствори- Выход,X F, С (е() тель

112 -16,9

113 -16,4

112 -15,4

107 -14,2

86

86

83

ТГФ

Диоксан

Этилацетат

ДМФ

Составитель В. Волкова

Техред А. Кранцу» Корректор Л. Патай

Редактор Н. Лазаренко

Заказ 3899/59 Тирам 352 Подпис нсе

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям нри ГКНТ СССР

113035, Иосква, %-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", г. Укгород, ул. Гагарина, 101

47

48

49

51

52

53

ВОС-Ala

ВОС-С1у

ВОС-Phe

ВОС-Ча1

ВОС-Pvo

B0C-Trp

ВОС-Met

z-gvo

90 85 83

90 80 80

86 112 112

94 64 64

98 50 51

91 111 111

81 79 80

100 Масло Масло

-16,9

-31,8

-48,2 -12, 8

-20,7

-55,08 (1,диоксан/ (1,диоксан) (1,диоксан) (1,диоксан) (1,диоксан) (1,циоксан) -26,9 — 18,4

-53 (1

-28,1

-22,5

-55,06 (1 gдиокcан) (1,диоксан) ,диоксан) (1,диоксан) (1,диоксан) (1,диоксан)