Способ получения стероидных сложных эфиров

 

Изобретение касается производных кортикостероидов ,в частности, получения их сложных эфиров, обладающих ценными фармакологическими свойствами. Цель - создание новых активных веществ указанного класса. Их синтез ведут этерификацией соответствующего гидроксилсодержащего замещенного стероида соответствующей кислотой или ее галогенангидридом. В качестве целевого вещества выделяют будезонид-21-пальмитат (-лаурат, -миристат,-стеарат,-олеат)

бетаматазон-21-лаурат(-миристат, -пальмитат, -олеат)

бетаметазон-17-валерат-21-лаурат (-миристат, -пальмитат, -стеарат)

флуметазон-21-лаурат(-пальмитат, -стеарат, -олеат)

флуметазон-17-пропионат-21-лаурат (-миристат, -пальмитат, -стеарат)

флунизолид-21-лаурат-(-миристат, -пальмитат, -стеарат)

беклометазон-17-пропионат-21-пальмитат или дексаметазон-21-пальмитат-17-пропионат. Новые вещества проявляют противовоспалительные и антиаллергические свойства с более пролонгированным действием в сравнении с известными аналогами, причем их местное действие на очаг поражения (блокирование отека одного легкого без влияния на другое) расширяет область их использования. Кроме того в сравнении с контролем эти вещества не оказывают влияния на прибавление в весе при дозе 335 нмоль/кг. 2 табл.

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИН (51)4 С 07 J 5 00

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ( (;11

C=O ()

El

0 Н2Снх(,И3

О- С вЂ” R

Ii

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТНРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР

1 (21) 3929451/23-04 (22) 25.07.85 (31) 8403905-6 (32) 30.07.84 (33) SE (46) 07.07.89. Бюл. М 25 (71) Актиеболагет Драко (БЕ) (72) Бенгт Ингемар Аксельссон, Ральф Леннарт Браттсанд, Карл Иагнус Олоф Дальбек, Лейф Арне Келлстрем и Ян Вильям Трофаст (SE) (53) 547.689.6.07 (088.8) (56) Патент Великобритании У 1603281, кл. С 07 J 5/00, 1981.

Патент ФРГ Р 27 12030, кл. С 07 J 5/00, 1977. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СТЕРОИДНЫХ

СЛОЖНЫХ ЭФИРОВ (57) Изобретение касается производных кортикостероидов, в частности получения их сложных эфиров, обладающих ценными фармакологическим свойствами. Цель — создание новых активных веществ указанного класса.

Их синтез ведут этерификацией соответствующего гидроксилсодержащего замещенного стероида соответствуюИзобретение относится к способу получения новых производных кортикостероидов, а именно стероидных сложных эфиров общей формулы где Q — - означает остаток формулы

„.SU„, 1493111 АЗ

2 щей кислотой или ее галогенангидридом. В качестве целевого вещества выделяют будезонид-21-пальмитат (-лаурат, -миристат, -стеарат, -олеат); бетаметаэон-21-лаурат (-миристат, -пальмитат, -олеат); бетаметазон-17-валерат-21-лаурат (-миристат, -пальмитат, -стеарат); флуметазон-21-лаурат (-пальмитат, -стеарат, -олеат) флуметаэон-17-пропионат-21-лаурат (-миристат, -пальмитат, -стеарат); флунизолид-2 1-лаурат(-миристат, -пальмитат, -стеарат), беклометазон-17-пропионат-2 1-пальмитат или дексаметазон-21-пальмитат-17-пропионат. Новые вещества проявляют противовоспалительные и антиаллергические свойства с более пролонгированным действием в сравнении с известными аналогами, причем их местное действие на очаг поражения (блокирование отека одного легкого без влияния на другое) расширяет область их использования. Кроме того в сравнении с контролем эти вещества не оказывают влияния на прибавление в весе при дозе 335 нмоль/кг.

2 табл.

1493111 си, (=0

0-Q

Hl3 или

10 сн, I

C=0

ОВ

Ctl, 15

CHg

C=0

-ОЦ 3

25 сп>

C=0

-0-.(. -C 3

0 (Н3

35

О или сн;

С=О

Ж(1(% 14

-(и

45

55 где R — насыщенная или ненасыщенная,, прямая или разветвленная

С „,-С, -алкильная гРуппа;

R — атом водорода, СОСЕН или

СО(СН,),CH группа обладающих ценными фармакологическими свойствами.

Це!ль изобретения — получение новых стероидных сложных эфиров, обладающих противовоспалительными и антиаллергическими свойствами и более пролонгированным действием в сравнении с известпымп ана .огала подобного действия.

Масс-спектрометрические данные получены химическим ионизационным масс-спектреметрическим (метан газ) анализом, причем все эти данные согласуются с молекулярными весами соединений. Степень чистоты каждого соединения определяют с помощью системы ЖХВР (жидкостной хроматографии с высоким разрешением) с использованием колонки »пкро-Бондапак С < (300 х х 3,9 мм — внутренний диаметр) при расходе потока 1,0 ип/мин и смеси зтанола с водой в соотношениях от

70:30 до 90:10 в качестве подвижной фазы.

Пример 1. Будезонид 21-пальмитат, 1 »моль будезонида растворяют в

20 мл пиридпна. В раствор при 0 С добавляют 2 ммоль пальмитоилхлорида, а затем выдерживают в течение ночи при комнатной температуре. С охлаждением добавляют смесь 2М соляной кислоты с льдом до возникновения кислой реакции. Далее смесь подвергают экстракционной обрабочке тремя порциями по 50 лгл хлороформа. Органическую фазу последовательно встряхивают с 57.-нь » бикарбонатом натрия и водой, высушивают над сульфатом натрия и вь<чаривают. Сырой материал чистят препаративной тонкослойной хро Iaтографическол обработкой (силикагель-„ 37 -<танола и 977. хлороформа).

Выход ОХ. Степень чистоты 95,5i"..

Химический ионизационный масс-спектро»етрический анализ . (ХИ-МС, мета I):МН =669, И +29=697.

Пример 2. Пудеэонид-21—

-лаурат.

В рьзульта е реакции С,5 ммоль будезонида с 0,25 м:: хдористого лауpI<:,IB B 3 мл пиридина в соответст— впи с примером 1 после препаративной тонкослойной хроматографической об работки (силикагель, ЗЕ этанола и

97% хлороформа) получают указанное сoi динение. Вьг од 47Х. Л1-МС (ме— тан):МН =613;:1 +29=641.

П р» е р 3. Будезонид-21-миристат.

Хлористый миристрил синтезируют кипячением с обратным холодильником

7,0 г миристиновой кислоты и 9 мл хлористого т.пзнила в !ОО I<: трихлор1493111 этилена в течение 3 ч. Затем растворитель выпаривают.

2 ммоль буцезонида и 2,4 ммоль хлористого миристоила в 40 мл хлористого метилена обрабатывают выдержкой совместно с 2,4 ммоль триэтиламина в 10 мл хлористого метилена в течение 2 ч при комнатной температуре. Затем в смесь добавляют хлористого метилена и органическую фазу последовательно обрабатывают

1М соляной кислотой и тремя порциями по 100 мл воды. В результате хроматографической обработки (Сефадекс

LH20, хлороформ) после сушки над сульфатом натрия и выпаривания растворителя с достижением 65Х-ного выхода получают указанное соединение.

Степень чистоты 98,2Х. ХИ-МС (метан):МН =64 1; М +29=669.

Пример 4. Будеэонид-21-миристат (способ А).

1 ммоль будеэонида, 1 ммоль миристиновой кислоты и 5 мг и-толуолсульфокислоты подвергают кипячению с обратным холодильником в 30 мл бензола в течение 5 ч. Органичес— кую фазу последовательно встряхивают совместно с 5Х-ным бикарбонатом натрия и водой, высушивают над сульфатом натрия и выпаривают. В результате очистки препаративной тонкослойной хроматографической обработкой получают указанное соединение, идентичное соединению, которое выделяют по примеру 1.

Пример 5. Будезонид-21-стеарат.

В результате реакции 1 ммоль будезонида с 1,0 мл стеароилхлорида в

6 мп пиридина в соответствии с изложенным в примере 1 после препаративной тонкослойной хроматографической обработки (силикагель; ЗХ этанола и 97Х хлороформа) получают указанное соединение. Выход 74Х. ХИ-МС (метан) : MH =. 697; М + 29 = 725.

Пример 6 ° Будезонид 21—

-олеат.

В результате реакции 1,16 ммоль будезонида и 1,4 ммоль хлористого олеила в 50 мл хлористого метилена с 1,4 ммоль триэтиламина в 5 мл хлористого метилена в течение 2 ч при комнатной температуре после обработки согласно примеру 3 и хроматографической обработки (силикагель, смесь гексана с ацетоном в со9. Бетаметазон-2110

55 отношении 80 : 20) с достижением 22/-ного выхода получают указанное соединение. Степень чистоты

98,7Х. ИХ-МС (метан) : MH = 695, М + 9 = 723.

Пример 7. Бетаметаэон-21-лаурат.

В результате реакции 2 ммоль бетаметазона и 2,4 ммоль хлористого лаурина в 20 мп диметилформамида с

2,4 ммоль триэтиламина в 5 мп диметилформамида в течение 2 ч при комнатной температуре после выпаривания диметилформамида, осуществления процедуры, описанной в примере 3, и хроматографической обработки (силикагель; смесь гексана с ацетоном в соотношении 60:40) с достижением

22Х-ного выхода получают указанное соединение. Степень чистоты 92,7Х

ИХ-MC (метан) : MH = 575; М + + 29 =

603 °

Пример 8. Бетаметазон-21-миристат.

В результате реакции 2 ммоль бетаметазона и 2,4 ммоль хлористого миристоила в 40 мл хлористого метилена и 5 мл диметилформамида с

2,4 ммоль триэтиламина в 10 мп хлористого метилена в течение 2 ч при комнатной температуре после выпаривания диметилформамида, осуществления процедуры, описанной в примере 3, и хроматографической обработки (силикагель; смесь гексана с ацетоном в соотношении 70:30) с достижением 29Х-ного выхода получают указанное соединение. Степень чистоты

97/ ° ИХ-МС (метан):MH = 603; М+ +

+ 9 = 631.

Пример

-пальмитат.

В результате реакции 0,5 ммоль бетаметазона с 1,0 ммоль пальмитоилхлорида в 10 мл пиридина в соответствии с примером 1 после препаративной тонкослойной хроматографической обработки (силикагель; ЭХ этанола и 97Х хлороформа) получают укаэанное соединение. Выход ЗЗХ. ИХ-MC (метан)

ИН = 631 М + 29 = 659.

Пример 10 ° Бетаметазон-21-олеат.

В результате реакции 2 ммоль бетаметазона и 3 ммоль олеоилхлорида в 20 мл диметилформамида с 3 ммоль триэтиламина в 5 мл диметилформамида в течение 2 ч при комнатной тем1493111

20 перйтуре после выпаривания диметилформамида, процедуры, описанной в примере 3, и хроматографической обработки (Сефадекс LH20; хлороформ) получают указанное соединение ° Сте5 пень чистоты 96,7 . ИХ-МС (метан)

МН = 657; M + + +9 = 685.

Пример 11 ° Бетаметаэон-21-лаурат-17-валерат

В результате реакции 2 ммоль бетаметазон-17-валерата и 2,4 ммоль лауроилхлорида в 90 мл хлористого метилена с 2,4 ммоль триэтиламина в

10 мл хлористого метилена в течение

2 ч при комнатной температуре после процедуры, описанной в примере 3, и хроматографической обработки (Сефадекс ЬН20, хлороформ) с достижением 62%-ного выхода получают указанное соединение. Степень чистоты

97,8 . ИХ-MC (метан): МН = 659;

М + 29 = 687.

Пример 12. Бетаметазон-2 1-миристат-17-валерат.

В результате реакции 2 ммоль бетаметазон-17-валерата и 2,4 ммоль миристоилхлорида в 90 мл хлористого метилена с 2,4 ммоль триэтиламина в

10 мп хлористого метилена в течение

2 ч при комнатной температуре после процедуры, описанной в примере 3, и хроматографической обработки (Сефадекс ЬН20; хлороформ) с достижением

62 .-ного выхода получают укаэанное соединение. Степень чистоты 95,5%.

ИХ-МС (метан): МН+ 687, М + 29=

715.

Пример 13. Бетаметаэон-21-пальмитат-17-валерат.

В результате реакции 1 ммоль бетаметаэон-17-валерата и 1,2 ммоль пальмитоилхлорида в 50 мп хлористого метилена с 1,2 ммоль триэтиламина в

10 мп хлористого метилена в течение

2 ч при комнатной температуре после процедуры, описанной в примере 3, и хроматографической обработки (Сефадекс LH20, хлороформ) с достижением

63 -ного выхода получают указанное соединение. Степень чистоты 95,9%

ИХ МС (метан) : МН = 715, М + 29

743.

П р и м е, р 14. Бетаметазоы-21-стеарат-17-валерат.

В результате реакции 2 ммоль бета- 55 метазон-17-валерата и 2,4 ммоль стеарилхлорида в 90 мп хлористого метилена с 2,4 ммоль триэтиламина в 10 мп хлористого метилена в течение 2 ч при комнатной температуре после процедуры, описанной в примере 3, и хроматографической обработки (Сефадекс 1 H-20, хлороформ в смеси с гептаном и этаыолом в соотношении

20:20:1) с достижением 59 .-ного выхода получают укаэанное соединение °

Степень чистоты 92 .. ИХ-МС (метан)

M = 743; 11 + 29 = 771.

Пример 15. Флуметаэон-21—

-лаурат.

В результате реакции 1,0 ммоль флуметазона и 1,5 ммоль лауроилхлорида в 5 мл диметилформамида и 40 мл хлористого метилена с 1,5 ммоль триэтиламина в хлористом метилене в течение 2 ч при комнатной температуре после выпаривания диметилформамида процедуры, описанной в примере

3, и хроматографической обработки (силикагель; смесь гексана с ацетоном в соотношении 70:30) с достижением

64 -ного выхода получают указанное соединение. Степень чистоты 97,7 ..

ИХ МС (метан) : MH = 593; М + 29 — 621.

Пример 16. Флуметазон-21-пальмитат.

В результате реакции О, 5 ммоль флуметаэона с 1,0 ммоль пальмитоилхлорида в 10 мл пиридина в соответствии с примером 1 после препаративной тонкослойной хроматографической обработки (силикагель; З . этанола и

97 хлороформа) получают указанное соединение. Выход 38 . Степень чистоты 98,57.. ИХ-MC (метан) : MH

649, М + 29 = 677.

Пример 17. Флуметазон-21—

-стеарат.

В результате реакции 1,0 ммоль флуметаэона и 1,5 ммоль стеарилхлорида в 5 мл диметилформамида и 40 мл хлористого метилена с 1,5 ммоль триэтиламина в 10 мл хлористого метилена после выпаривания диметилформамида процедуры, описанной в примере 3, и хроматографической обработки (силикагель; смесь гексана с ацетоном в соотношении 70:30) с достижением

38 -ного выхода получают указанное соединение. Степень чистоты 90 ..

ИХ-МС (метан) : МН + = 677.

Пример 18. Флуметазон-21—

-олеат.

В результате реакции 1,0 ммоль флуметаэона и 1,5 ммоль олеоилхло1493111 рида в 5 мл дпметилформамида и 40 мл хлористого метилена с 1,5 ммоль триэтиламина в 10 мп хлористого метилена после выпаривания диметилформамида процедуры, описанной в примере 3, и хроматографической обработки (силикагель смесь гексана с ацетоном в соотношении 70:30) с достижением

127.-ного выхода получают укаэанное соединение ° Степень чистоты 98,27.

ИХ-MC (метан) : МН = 675э М +

+ 29 = 703.

Пример 19. Флуметазон-21-лаурат-17-пропионат.

В результате реакции 1 ммоль флуметазон-17-пропионата и 1,5 ммоль лауроилхлорида в 40 мл хлористого метилена с 1,5 ммоль триэтиламина в

10 мл хлористого метилена после процедуры, описанной в примере Э, и хроматографической обработки (силикагель смесь гексана с ацетоном в соотношении 70:30) с достижением

337-ного выхода получают указанное соединение. Степень чистоты 94,47..

ИХ-МС (метан) : 21Н = 649; М + 29

677.

Пример 20, Флуметаэон-21-миристат-17-пропионата.

В результате реакции 1 ммоль флуметазон-17-пропионата и 1,7 ммоль миристоилхлорида в 40 мп хлористого метилена с 1,7 ммоль триэтиламина в

10 мл хлористого метилена после процедуры, описанной в примере Э, и хроматографической обработки (силикагель; смесь гексана с ацетоном в соотношении 70:30) с достижением

557.-ного выхода получают указанное соединение. Степень чистоты 96,77..

ИХ-MC (метан) : M = 677.

Пример 21. Флуметазон-2 1-пальмитат-17-пропионата.

В результате реакции 2,8 ммоль флуметазон-17-пропионата и 3,3 ммоль пальмитоилхлорида в 150 мл хлористого метилена с З,З ммоль триэтиламина в 10 мл хлористого метилена после процедуры, описанной в примере 3, и хроматографической обработки (Сефадекс LH20; хлороформ) с достижением 147.-ного выхода получают указанное соединение. Степень чистоты

98,8Х. ИХ-MC (метан) : MH = 705;

М+ + 29 733.

Пример 22. Флуметазон-17-пропионат-21-стеарат.

В результате реакции 1,0 ммоль флуметазон-17-пропионата и 1,5.ммоль стеароилхлорида в 40 мл хлористого метилена с 1,5 ммоль триэтиламина в 10 мл хлористого метилена после процедуры, описанной в примере 3, и хроматографической обработки (силикагель; смесь гексана с ацетоном в соотношении 70:30) с достижением

447-ного выхода получают указанное соединение. Степень чистоты 957..

ИХ-MC (метан) : МН = 733, М + 29

761.

Пример 23. Флуниэолид-21-лаурат.

В результате реакции 0 5 ммоль флунизолида и 0,64 ммоль лауроилхлорида в 20 мл хлористого метилена с

0,64 ммоль триэтиламина в 5 мл хлористого метилена после процедуры, описанной в примере 3, и хроматографической обработки (силикагель,смесь гексана с ацетоном в соотношении

70:30) с достижением 657-ного выхода получают указанное соединение. Степень чистоты 97,67. ИХ-МС (метан)

МН = 612; М+ + 29 = 645.

Пример 24. Флунизолид-21-миристат.

В результате реакции 0,5 ммоль флунизолида и 0,65 ммоль хлористого миристоила в 20 мл хлористого метилена с 0,65 ммоль триэтиламина в 5 мл хлористого метилена после процедуры, описанной в примере 3, и хроматографической обработки (силикагель; смесь гексана с ацетоном в соотношении

60:40) с достижением 547-ного выхода получают указанное соединение. Степень чистоты 98,57. ИХ-МС (метан)

MH = 645; М + 29 = 673.

Пример 25. Флуниэолид-2145

В результате реакции 433 мг флунизолида, 400 мг пальмитоилхлорида и

500 мг триэтиламина в 8 мл хлористого метилена в течение 2 ч при ком50 натной температуре после процедуры, описанной в примере 3, и препаративной хроматографической тонкослойной обработки (силикагель, хлороформ) получают укаэанное соединение.с достижением 29Х-ного выхода. Степень чистоты 98,5Х. ИХ-МС (метан) : МН

673; М+ + 29 = 701.

П р и и е р 26. Флуниэолид-21-стеарат.

1493111

5 !

В результате реакции 0,46 ммоль флуниэолида и 0,7 ммоль .стеароилхлорида в 40 мп хлористого метилена с 0,7 ммоль триэтиламина в 10 мл хлористого метилена после процедуры, описанной в примере 3, и хроматографической обработки (силикагель; смесь гексана с ацетоном в соотношении 70:

:30) с достижением 53%-, ного выхода получают укаэанное соединение. Степень чистоты 927, ИУ-МС (метан)

МН 701, М + 29 = 729.

Пример 27. Беклометаэон-21-пальмитат-17-пропионат.

В результате реакции 40 мл беклометаэон-17-пропионата, 100 мг пальмитоилхлорида и 50 мг триэтиламина в

5 мп хлористого метилена в течение

2 ч при комнатной температуре после 20 процедуры, описанной в примере 3, и препаративной тонкослойной хроматографической обработки (силикагель:

37 этанола и 97Х хлороформа) с достижением 54Х-ного выхода получают укаэанное соединение. ИХ-MC (метан) : МН + = 703.

Пример 28. Дексаметазон-21-пальмитат-17-пропионата.

В результате реакции 4 ммоль дексаметазон-17-пропионата и 8 ммоль пальмитоилхлорида в 100 мл хлористого метилена с 8 ммоль триэтиламина в 30 мп хлористого метилена в течение 2 ч при комнатной температуре после процедуры, описанной в примере 3, и хроматографической обработки (Сефадекс LH20i смесь гептана с хлороформом и этанолом в соотношении 20:20:1) с достижением 257.-ного выхода получают указанное .соединение.

Степень чистоты 96X.. ИХ-МС (метан):

:МН -687; М++29 = 715.

Биологические испытания.

Противовоспалительное действие.

Внутритрахеальная инстилляция шариков "Сефадекс" крысам приводит к бронхиальному, а также альвеолярному воспалению. Это вызывает интерстициальный легочный отек, что приводит к увеличению веса легких, поэтому такое воспаление можно классифицировать как увеличение веса легких в сравнении с легкими животных контрольной группы, подвергнутых инстипляции солевого раствора.

Образованию легочного отека можно препятствовать предварительной обработкой глюкокортикоидами, предпочтите: ьнее локальным введением в организм путем внутпитрахеальной инстплляции или ингаляции. Идеальное противоноспалптельное действие должно быть достигнуто только местной глюкокортикоидной обработкой легких, а не остального тела, поскольку такая длительная обработка способна привести к терапезтическим ограничительным системным побочным эффектам.

Различие между глюкокортикоидными действиями в обработанной, зоне легких и вне этой зоны можно установить следующим путем. Крыс расы

Спрэгью Доули (весом по 225 r) слегка анестезировали диэтиловым эфиром и только в левую долю легких животных инстилляцией ввели гпюкокортикоидный испытательный препарат (в липосомах, суспендированных в солевом растворе) в количестве по

0,5 мл/кг. Спустя 2 ч далеко над раздвоением в трахею инстиллировали суспензию шариков "Сефадекс" (5 мг/кг в объеме 1 мг/кг), благодаря чему эта суспензия достигла как левой, так и правой дели легких. Спустя 20 ч крыс уби ;и, удалили у них левые и гравые доли легких и отдельно взвесили. Кроме того, по истечении 20 ч определю,и вес селезенки и вес тела.

Жлвотным контрол=.ной группы вместо глюкокортикоидного препарата вводили толькс носитель, а вместо суспензии шариков "Сефадекс" — солевой раствор, что лозволило определить вес отека, вызванного шариками "Сефадекс", при отсутствии обработки и нормальный вес легких, а также норм-"льный вес селезенки и п1ирост веса тела.

Как указано„ «деальный глюкокортикоидный препарат должен обладать очень высокой глюкокортикоидной активностью по мест,: обработки им лег. oro, но п га; лять слабое действие вне этой зоны. Таким образом, в выбранной модели оптимальный препарат должен в большей или меньшей степени блокировать отек в зоне локально предварительно обработанной левой доли легкого, но проявлять значительно более слабое действие в правой доли легкого, оказывая лишь половинное ингибирующее или не оказывая сколькс-нибудь заметного вообще ингибирующег", действия на вес селезенки и прирост веса тела в це1493111

13

50 лом.. Считается более важным заниматься поисками высокой степени различия между локальным действием (примером которого служит действие в левом легком) и другими эффектами, чем добиваться высокой абсолютной потенции (высокой активности на миллиграмм лекарственного средства) для действия на левое легкое. В ходе испытаний были выбраны дозировки, ведущие к более или менее полному блокированию отека в левом легком, причем при таких дозировках подсчитали степень активности на других участках. При выбранной дозировке параллельные испытания проводили на 7-9 крысах. Рассчитали средние значения

+s.е.m и их сопоставили с критерием

Стьюдента, отнесенным к результатам соответствующей контрольной группы животных, которым вводили шарики

"Сефадекс".

Результаты сравнительных исследований отека легких, вызванных шариками "Сефадекс", сведены в табл.1.

Фармакологический профиль предлагаемых соединений сопоставили с фармакологическим профилем будезонида (выбранного в качестве обычного глюкокортикоидом, обладающим локальным действием, как это было установлено кожными испытаниями) и фармакологическими профилями будезонид-21-валерата, дексаметазон-21-пальмитата, флуоцинолона-цетонид-21-пальмитата и гидрокортиэон-21-пальмитата. Будезонид, будезонид-21-валерат и гидрокортиэон-21-пальмитат не удовлетворяют требованию очень высокой ло40 кальной активности (уменьшение отека левого легкого только íà 38X).

Дексаметаэон-21-пальмитат и флуоцинолон-21-пальмитат полностью блокируют отек левого легкого, однако такое действие сочетается с высокой

45 активностью в области другого легкого, которая лишь вполовину ниже действия в левом, и одновременно с уменьшением прироста веса тела и селезенки. Таким образом, ни один иэ испытанных препаратов не обладают селективным глюкокортикоидным действием по месту обработки ими легкого.

Препараты на основе предлагаемых соединений обладают значительно более селективным действием по месту обработки ими легкого ° Все они в большей или меньшей степени блокируют отек левого легкого (минимальная защита для беклометазон-21-пальмитат-17-пропионата 877) . Это действие совершенно неожиданно сочеталось с лишь слабым или умеренным защитным действием в другом легком (максимально приблизительно 457ная защита) при отсутствии статистически заметного уменьшения прироста веса тела или селезенки.

Полученные данные испытаний отека легких приведенные в табл.2, показывают по сравнению с контрольной группой ингибицию отека долей легких при локальном введении в левую долю, сопоставимую с системной активностью в правом доле легкого.

Таким образом, предлагаемые соединения обладают высокой местной активностью в блокировании отека, например, левой доли легкого и одновременно демонстрируют низкую ингибирующую активность в другом, т.е. в правой доле, легком.

Кроме того, соединения не приводят к существенному сниженйю веса тела, что является преимуществом относительно побочных эффектов по сравнению с некоторыми иэ сопоставляемых соединений.

Наблюдаемые воздействия на правую долю легкого, селезенку и вес тела в сравнении с контрольным являются критерием оценки побочных эффектов на организм. Эти эффекты относительно низкие для предлагаемых соединений по сравнению с известными соединениями.

Таким образом, по сравнению с известными близкими по структуре соединениями отмечен неочевидный и неожиданный показатель терапевтического действия целевых соединений.

Формула и з обретения

Способ получения стероидных сложных эфиров общей формулы

Q-0C-R и

О где Q — - остаток формулы: си

С=О

11

СН2СИ (.H

1493111

15 (2

С=О с)4

C--0

N. ÎÃ;1 1,) 1, 3

Π— К ИЗ или

10 О где R — насьпценная или ненасьпцен1 ная, прямая или разветвлен— ная С „-С, -алкильная група;

К вЂ” водород, группа СОСЕН или СО(СН ) CH отличающийся тем, что

2р соединение формулы

I сн, С=О

-0P (3

Q — Z где Q имеет указанные значения

Z — гидроксильная группа, подвергают этерификации действием соединения общей формулы

R СОХ, где R имеет укаэанные значения;

Х вЂ” гидроксигруппа или галоген, < с последующим выделением целевых продуктов.

Таблица 1

Соединение

Доза, нмоль/кг

Прирост веса тела в ср. контр.ж..

3350

109»

-5 7(НЗ) 335

335

335

33,5

1,6(H3)

-0,8(НЗ) 30

38

335 — 1(НЗ) 127 " 109

335

95 15

117*""

4,8+

100

Предлагаемое: беклометазон-21-пальмитат-17-пропионат бетаметаэон-21-пальмитат будезонид-21-пальмитат дексаметазон-21-пальмитат-17-пропионат флуметазон-21-пальмитат-17-пропионат

Сравнительное: будеэонид бУдезонид-21-валерат дексаметаэон-21-пальмитат флуоцинолонацетонид-21-пальмитат

Степень ингибирования в сравнении с животными контрольной группы

Левое Правое Селезенка легкое легкое

87 45 5(НЗ) 100 " 37 +++ 4(НЗ)

104" 44 3 (НЗ)

108 "" 43" — 1 (НЗ) -3,1(НЗ)

0,2(НЗ)

-1,4(НЗ)

1,0(НЗ)

2,0(НЗ) 1493111

Продолжение табл. 1

Прирост веса теСтепень ингибирования в сравнении с животными контрольной группы

Доза, нмоль/кг

Соединение ла в ср. контр. а.

Левое Пра легкое лег еэенка

-1(НЗ) 335

-13

+, " « р (0,05, 0,01, 0,001.

Таблица 2

Соединение

Прибавление веса

Процент ингибиции по сравнению с контрольной группой

Доза нмоль/кг тела отноПравая Селезенка доля

Левая доля сительно контрольной

47 6

100»"

-1,6

335

37 4

19 — 1

84+

-0,8

-6 0

335

+0,6

-1,4

-2,2

335

89 34

108 «» 43

133" " 44

87" 47

109 -5

104 44 — 1(NS) 33,5

8(NS) 33,5

5(NS) 3350

7(NS) 335

3(NS) 335

-10,8 — 1(NS)

-4,8 +"

127 " 109" «» NT

-17 . -7 NT

117 95»" 15++

335

335

100

*, *", *** =- Р (0,05, 0,01, 0,001 гидрокортиэон-21-пальмитат (H3) — незначительный не исследовано

Предлагаемое: будезонид-21-лаурат будезонид-21-пальмитат будезонид-21-стеарат

Сравнительное: будеэонид будезонид-21-валерат будезонид-21-октанат

Предлагаемое: флуметазон-21-пальмитат флуметазон-21-пальмитат-17-пропинат флунизолид-21-пальмитат беклометазон-2 1-пальмитат-7-пропинат бетаметазон-21-пальмитат дексаметазон-21-пальмитат-17-пропинат

Сравнительное: дексаметазон-21-пальмитат гидрокортизон-21-пальмитат фторцинолон ацетонид-21-пальмитат

38 30 NT

21 22 — 1

77 67+" 20

-4,7

2,0(NS)

-2,6(NS)

-3,1(NS)

0,2(NS)

1,0(NS)