Способ получения производных 1н, 3н-пирроло(1,2- @ )- тиазола в виде рацематов или энантиомеров
Изобретение касается гетероциклических веществ, в частности получения производных 1H, 3H-пирроло(1,2-C)тиазола в виде рацематов или энантиомеров общей ф-лы @ где R<SB POS="POST">1</SB>-H, галоген, диалкиламиноили алкоксигруппа X- O, S, CH<SB POS="POST">2</SB>, NH, C(O), карбонилвинилен AR - нафтил, пиридил, тиенил, фенил, галоидфенил, C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">4</SB> -алкоксифенил, ди-C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">4</SB>-алкиламинофенил, которые оказывают тормозящее действие относительно PAF-ACETHER. Цель - создание новых активных и малотоксичных веществ указанного класса. Синтез ведут реакцией соответствующего амина с хлорангидридом рацемической или оптически активной кислоты с последующим выделением целевого продукта. Новые вещества малотоксичны (LD<SB POS="POST">50</SB>=300-900 мг/кг), активны при ингибирующих концентрациях 1-1000 нмоль, причем фиксируются на рецепторах тромбоцитов при значительно меньших дозах, чем известный аналог.
СОЮЗ СОВЕТСКИХ
СОЦИАЛИСТИЧЕСКИ К
РЕСПУБЛИК (51) 4 С 07 D 513/04
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
К llATEHTV
С()г1Н - Х-А11 г
Që — N 1 Ri где R, водород, галоген, диалкиламино, или алкоксигруппа; кислород или сера, имино, карбонил, карбонилвинилен или метилен;
ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ
ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ
ПРИ ГКНТ СССР (21) 4202952/23-04 (22) 02.07.87 (31) 8609728 (32) 04.07.86 (33) FR (46) 07 . 1 2, 89. Бюл. М 45 (71) Рон-Пуленк Санте (FR) (72) Жан-Луи Фабр, Клод Жам и Даниель
Лаве (FR) (53) 547. 75. 07 (088. 8) (56) Европейский патент Ф 0115979, кл. С 07 D 513/04, 1984. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ
1Н, ЗН-ПИРРОЛО (1, 2-с) ТИАЗОЛА В ВИДЕ
РАЦЕМАТОВ ИЛИ ЭНАНТИОМЕРОВ (57) Изобретение касается гетероциклических веществ, в частности получения производных 1Н, ЗН-пирроло(1,2-с) тиазола в виде рацематов или энантиомеров общей ф-лы
Q> s c o)- © ""
Изобретение относится к области получения новых производных 1Н,ЗНпирроло(1, 2-с) тиазола общей формулы
„.SU„, 1528 2 А 3 где R -H, галоген, диалкиламино- или
1алкоксигруппа; Х вЂ” О, S, СН, NHj С(0), карбонилвинилен; Ar — нафтил, пиридил, тиенил, фенил, галоидфенил, С«-С4-алкоксифенил, ди-С„-С4алкиламинофенил, которые оказывают тормозящее действие относительно
PAF-acether. Цель — создание новых активных и малотоксичных веществ указанного класса. Синтез ведут реакцией соответствующего амина с хлорангидридом рацемической или оптически активной кислоты с последующим выделением целевого продукта. Новые вещес тва малотоксичны (LD .„=300-900 мг/кг), активны при ингибирующих концентра- c ф циях 1-1000 нмоль, причем фиксируются на рецепторах тромбоцитов при значительно меньших дозах, чем известный аналог.
Ar — нафтил, пиридил, тиенил или фенил, неэамещенный или замещенный галоидом, алкилом, алкокси- или диалкиламиногруппой, в которых алкильные части содержат С« -С4, в виде рацематов или энантиомеров, оказывающих определенное тормозящее действие относительно PAF-acether.
Цель изобретения — разработка на основе известных методов способа по1528323 лучения новых производных IН,ЗН-пирроло(1,2-с)тиазолов, обладающих ценным фармакологическим свойством при низкой токсичности.
Пример 1 ° К раствору 2,8 г
3-феноксианилина и 3,05 г триэтиламина в 100 см диоксана, нагретого
3 о до температуры около 60 С, добавляют на 5 мин при 60-68 С 4,5 г 7-хлорфор- 1р мил-3-(3-пиридил)-IН,ЗН-пирроло (1,2-с)тиазолхлоргидрата. Полученную суспензию нагревают при перемешивао нии при температуре около 100 С в течение 6 ч 15 мин, затем перемешио вают при температуре около 20 С в течение 16 ч. Растворитель выпаривают при пониженном давлении (20 мм рт.ст.;
2,7 кПа) при температуре около 60 С.
Остаток растворяют в 250 см хлорис- 20
3 того метилена.и полученный раствор промывают два раза всего 200 см дис3 тиллированной воды, два раза 200 см водного раствора 4 н, натрия и два раза 200 см дистиллированной воды, 25 потом сушат на безводном сульфате магния, добавляют 0,5 г обесцвечивающего древесного угля, фильтруют досуха при пониженном давлении (20 мм рт,ст.; 2,7 кПа) при температуре око- 30 о ло 50 С. Таким путем получают 6,7 r сырого продукта. Этот продукт растворяют в 25 см кипящего изопропаноз ла, В полученный раствор вводят 0,5 г обесцвечивающего древесного угля и фильтруют в горячем состоянии. Фильтрат охлаждают до температуры около о
4 С в течение 3 ч. Появившиеся кристаллы отделяют фильтрованием, промывают четыре раза 20 см изопропанола, 40
3 затем три раза 75 см простого ди3 этилового эфира и сушат при пониженном давлении (20 мм рт.ст.; 2,7 кПа) о при температуре около 20 С в присутствии калия в таблетках. Таким абра- 45 зом получают 2,1 r N-(3-феноксифенил)-3-(3-пиридил)-1Н,ЗН-пирроло (1,2-с)-7-тиазопкарбоксамида в форме кристаллов кремового цвета с т ° пл.
144 С °
Пример 2, К раствору 16,1 г
3-аминобензофенона и 16,5 г триэтиламина в 420 см диоксана, нагретого о до температуры около 60 С, добавляют за 5 мин при 60-72 С 24,5 г хлорангидрида хлоргидрата (+)-3-(3-пиридил)-IН, Э)
3Н-пирроло (I 2-с) -7-тиазолкарбоновой кислоты. Полученную суспензию нагревают при перемешивании при температуре около 100 С в течение 6 ч 30 мин, затем перемешивают при температуре около 20 С в течение 16 ч. Растворио тель выпаривают при пониженном давлении (20 мм рт.ст.: 2.7 кПа1 пои температуре около 60 С. Остаток растворяют в 750 см этилацетата. ПолученЭ ный раствор промывают три раза
800 см дистиллированной воды, два раза 600 см водного насыщенного рас" э твора бикарбоната натрия и два раза
Э
600 см дис тиллиров анной воды, затем сушат на безводном сульфате магния, присоединяют 0,5 г обесцвечивающего древесного угля, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (20 мм рт,ст °; 2,7 кПа) при температуре около 60 С. Таким путем получают 36 r сырого продукта, который растворяют в 200 см кипящей смеси этанола и воды (85:15 по объему). В полученный раствор вводят 0,5 г обесцвечивающего древесного угля и фильтруют в горячем состоянии, Фильтрат о охлаждают до температуры около 20 С в течение 3 ч. Появившиеся кристаллы отфильтровывают, промывают три раза
75 см (смеси этанола и воды 85:15
3 по объему) и четыре раза 200 см простого диэтилового эфира, затем сушат при пониженном давлении (20 мм рт.ст,; 2,7 кПа) при температуре около о
20 С в присутствии калия в таблетках, Таким образом получают 20,7 г (+)-N(3-бензолфенил)-3-(3-пиридил) — IH,ЗНпирроло(1, 2-с) -7-тиазолкарбоксамида в виде гидрата в форме кристаллов о кремового цвета с т.пл. 109 С ° (Ы) =+87,5 + 1 (с=1,02; диметилформамид).
П риме р 3. К суспензии 9 г
3-(1-нафтоил) -анилина и 7,35 r триэтиламина в 150 см диоксана, нагретой до температуры около 40 С, доо бавляют в течение 10 мин при 40-50 С
10,95 r 7-хлорформил-3-(3-пиридил) — IН, ЗН-пирроло(1,2-с)тиазолхлоргидрата.
Реакционную смесь нагревают до температуры около 85 С в течение 8 ч, о затем отгоняют растворитель при пониженном давлении (20 мм рт.ст.;
2,7 кПа) при температуре около 50 С.
Остаток разбавляют при перемешивании смесью 500 см воды и 200 см этил J з ацетата. Органическую фазу отделяют, а водную фазу экстрагируют два раза
400 см этилацетата. Органические фазы объединяют, промывают три раза
3 6 который хроматографируют на колонке диаметром 3 см, содержащей 120 г дву окиси кремния (0,063-0,2 мм). Элюируют смесями хлористого метилена и меэ танола, отбирая фракции 300 см, Первые пять фракций, образующиеся от элюирования чистым хлористым метиленом, удаляют. Следующие девять фракций, образующиеся от элюирования смесью хлористого метилена и метанола (99:1 по объему), соединяют и концентрируют досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст.; 2,7 кПа) при о температуре около 50 С, Таким образом получают 9,4 г сырого продукта, который растворяют в 100 см кипящеЭ го изопропанола, К полученному раствору добавляют 0,5 r обесцвечивающего угля и фильтруют в горячем состоянии, Полученный фильтрат охлаждают о до температуры около 4 С в течение
16 ч, Появившиеся кристаллы отделяют фильтрованием, промывают два раза
20 см изопропанола, охлажденного
Э о до температуры около 4 С, и два раза
40 см1 простого диэтилового эфира, затем сушат при пониженном давлении (20 мм рт,ст.; 2,7 кПа) при температуре около 20 С в присутствии калия в таблетках, Таким образом. получают
6,5 г N- (3-(4-хлорфенокси)-фенил)-3(З-пиридил)-1Н, ЗН-пирроло(1, 2-с)-7тиазолкарбоксамида в форме кристаллов о кремового цвета с т. пл. 140 С, Пример 5, К раствору Ь r
3-(2-метилфенокси) -анилина и 6,1 r триэтиламина в 150 см диоксана, наj
Ф о гретого до температуры около 60 С, о добавляют за 35 мин при 61-65 С 9 r
7-хлорформил-3-(3-пиридил)-1Н,ÇH-пирроло(1,2-с)тиазолхлоргидрата. Полученную суспензию нагревают при перемешивании.при температуре около 100 С в течение 6 ч, затем перемешивают о при температуре около 20 С в течение
1 6 ч, Рас творит ель выпарив ают при пониженном давлении (20 мм рт ° ст,, о
2,7 кПа) при температуре около 60 С.
Остаток растворяют в 400 см хлорисЭ того метилена. Полученный раствор э промывают дв а раз а 200 см дис тиллиЭ рованной воды, два раза 200 см водного раствора 1 н.натрия и пять раз
500 см дистиллированной воды, потом сушат над безводным сульфатом магния, добавляют 0,5 г обесцвечивающего угля, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении
40
5 152832
300 см Э дистиллированной воды, сушат над безводным сульфатом магния, добавляют 0,9 г обесцвечивающего угля, фильтруют и концентрируют досуха при, 5 пониженном давлении (20 мм рт ° ст.;
О
2,7 кПа) при температуре около 50 С, Получают 16, 5 г сырого продукта, который растворяют в 150 см этилацеЭ тата. К полученному раствору добавляют 20 г двуокиси кремния (0,0630,2 мм), фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст.; 2,7 кПа) при температуре около 40 С. Полученный продукт растворяют в 16 см этилацетаЭ та. Образованные кристаллы отделяют
Э фильтрацией, затем разбавляют 250 см этилацетата в присутствии 0,25 r обесцвечивающего угля, Полученную суспензию фильтруют и полученный раствор перемешивают при температуре около 20 С в течение 16 ч. Появившиеся кристаллы отфильтровывают, проэ мывают три раза 15 см этилацетата и 25 сушат при пониженном давлении (20 мм рт.ст °, 2,7 кПа) при температуре около 20 С. Получают 3,1 r N-(3-(l-нафтоил)-фенил)-3-(3-пиридил) — 1Н,ЗНпирроло(1,2-с)-7-тиазолкарбоксамида 30 в форме бежевых кристаллов с т.пл.
166 С.
Пример 4, К раствору 6,6 г
3- (4-хлорфенокси)-анилина и 6,1 г триэтиламина в 200 см диоксана, 3
35 о нагретого до температуры около 60 С, добавляют за 25 мин при температуре около 60 С 9 г 7-хлорформил-3-(3-пиридил) — 1Н,ЗН-пирроло(1,2-с)тиазолхлоргидрата. Полученную суспензию нагревают при перемешивании при температуре около 100 С в течение 5 ч, о затем перемешивают при температуре около 20 С в течение 16 ч, Растворитель выпаривают при пониженном давлении (20 мм рт ° ст.; 2,7 кПа) при температуре около 65 С. Остаток растворяют в 400 см хлористого метилена 3 и полученный раствор промывают два раза 200 см дистиллированной воды, два раза 200 см водного раствора
Э
Э
1 н,натрия и пять раз 500 см дистиллированной воды, затем сушат над безводным сульфатом магния, добавляloT 0,5 г обеспвечивающего угля, фильтруют и KQHIII ttTpHpуют досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст.; о
2,7 кПа) при температуре около 50 "
Таким образом получают 13 г продукта, 1528323 (20 мм рт.ст. 2;7 кПа) при температуре около 50 С.Получают 7 г сырого 3 продукта, который растворяют в 100 см кипящего ацетонитрила, В полученный раствор вводят 0,5 r обесцвечивающего угля и фильтруют в горячем сосО тоянии. Фильтрат охлаждают до 4 С в течение 1 ч. Появившиеся кристаллы фильтруют, промывают два раза 20 см
7 ацетонитрила, охлажденного до температуры около 4 С, и два раза 20 см о 7 прос того диэтилового эфира, потом сушат при пониженном давлении (20 мм рт.ст.; 2,7 кПа) при температуре о около 20 С в присутствии калия в таблетках. Таким образом получают 3,6 r
N — (3- (2-метилфеиекси) - феиил)-3- (3пиридил) — 1Н,ЗН-пирроло (1, 2 — с) -7-тиаэ олк à рб ок с а мида в фо рме б елых к ристаллов с т.пл. 180 С, Пример 6, К раствовч 6 г
3-(3-метилфенокси)-анилина и 6,1 г триэтиламина в 200 см диоксана, 7 о нагретого до температуры около ЬО Сф 25 о добавляют эа 15 мин при ЬО-64 С 9 r
7-хлорформил 3-(3-пиридил) — IH,3Нпирроло(1,2-с)тиазолхлоргидрата. Полученную суспенэию нагревают при перемешивании при температуре около 30
100 С в течение 4 ч 30 мин, затем пеО ремешивают при температуре около 20 в течение 16 ч. Растворитель выпаривают при пониженном давлении (20 мм рт.ст.; 2,7 кПа) при температуре около 60 С. Полученный остаток растворяют в 350 см хлористого меэ тилена и полученный раствор промывают два раза 200 см дистиллированной з воды два раза 200 см водного раст- 40
3 э вора 1 н.натрия и пять раз 500 см дистиллированной воды, потом сушат над безводным сульфатом магния, добавляют 0,5 г обесцвечивающего угля, фильтруют и концентрируют досуха при 45 пониженном давлении (20 мм рт.ст.;
2,7 кПа) при температуре около 50 С. о
Получают 13 r сырого продукта. Этот
7 продукт растворяют в 50 см кипящего ацетонитрила. В полученный раствор вводят 0,5 г обесцвечивающего древесного угля и фильтруют в горячем состоянии. Фильтрат охлаждают до темо пературы около 4 С в течение 2 ч. Появившиеся кристаллы отфильтровывают, 7 промывают два раза 10 см ацетонитри0 ла, охлажденного до 4 С, и сушат при пониженном давлении (20 мм рт.ст.; о
2,7 кПа) при температуре около 20 С в присутствии калия в таблетках. Таким путем получают Ь,Ь г продукта о с т.пл. 148 С, который растворяют в 100 см кипящего изопропанола. По3 лученный раствор охлаждают до 4 С в течение 2 ч. Появившиеся кристаллы отделяют фильтрованием, промывают
7 два раза 20 см иэопропанола охлажф о денного до температуры около 4 С эа7
3 тем два раза 40 см простого дизтилового эфира и сушат при пониженном давлении (20 мм рт.ст,; 2,7 кПа) при о температуре около 20 С в присутствии калия в таблетках. Таким образом получают 5, 5 г N- (3- (3-метилфенокси) -фенил)-3- (3-пиридил) — I Н, ЗН-пир роло (1, 2-с ) -7-тиа з олка рб ок с амида в форме кристаллов кремового цвета с т. пл.
149 С, Аналогично указанным примерам получают следующие соединения.
N-(3-(4-метилфенокси) -фенил) -3(3-пиридил) - I Н, ЗН-пирроло (1, 2-с) -7тиаэолкарбоксамид в форме белых кристаллов с т.пл. 110 С:
N — (3- (2-метоксифенокси) — фенил -3(3-пиридил)-IН ЗН-пирроло(1 2-с)-7тиазолкарбоксамид в форме белых крисо таллов с т.пл. 163 С;
N- (3-(3-метоксифенокси)-@eHHsij-3(3-пиридил) — IН,ЗН-пирроло(1,2-с)-7тиазолкарбоксамид в форме кристаллов о кремового цвета с т,пл. 130 С;
N — (3- (4-метоксифенокси) -фенил)-3(3-пиридил) — I Н, ЗН-пирроло (1, 2-с) -7тиазолкарбоксамид в форме кристаллов кремового цвета с т.пл, 120 С;
И- C(2-метокси-5-фенокси)-фенил)3-(3-пиридил) — IH,ЗН-пирроло(1,2-с)—
7-тиазолкарбоксамид в форме белых кристаллов с т.пл, 158 С;
N-(3-(2-пиридилокси)-фенил)-3(3-пиридил) — IН,ЗН-пирроло(1,2-с)-7- 1 тиазолкарбоксамид в форме кремовых о кристаллов с т. пл. 132 С;
М-(3-(3-пирилилакси)-феиил)-3(3-пиридил)- I Н, ЗН-пирроло (1, 2-с) -7тиазолкарбоксамид в форме кремовых кристаллов с т,пл. 154 С;
N-(3-бензоилфенил) -3- (пиридил)) Н, ЗН-пирроло (1, 2-с) -7-тиазолкарбокс.амид в форме кремовых кристаллов с т.пл. 154 С;
N-(3-(4-хлорбензоил)-QeHanj -3(3-пиридил)-IН,ЗН-пирроло(1,2-с)-7тиазолкарбоксамид в форме бледноО желтых кристаллов с т. пл. 176 С;
1528323!
N- P-(3-метилбензоил)-фенил)-3(3-пиридил) — IН,ЭН-пирроло(1,2-c)-7тиазолкарбоксамид в форме бежевых кристаллов с т.пл, 164 С;
N- (3- (4-метоксибенз оил) -фенил)-Э(3-пиридил) — I Н, ЭН-пирроло (1, 2-с) -7тиаэолкарбоксамид в форме кремовых кристаллов с т.пл. 140 С;
N-(3-никотиноил)-фенил-3-(3-пиридил) — 1H,ЭН-пирроло(1,2-с)-7-тиазолкарбоксамид в форме кремовых кристаллов с т.пл. 160 С; о
N- (3-(2-пиридилкарбонил) -QeHmij—
3- (3-пиридил) — 1 Н, ЭН-пир роло (1, 2-с ) -7- 5 тиаэолкарбоксамид в форме кремовых кристаллов с т.пл. 165 С;
N-(Э-(2-теноил)-фенил)-3-(3-пиридил)-IН,ЭН-пирроло(1,2-с)-7-тиазолкарбоксамид в форме кремовых кристал- 20 лов с т пл, 172 С;
N-(3-анилинофенил)-Э-(3-пиридил)—
1Н,ЭН-пирроло(1,2-с)-7-тиазолкарбоксамид в форме белых кристаллов с т.пл.
158 С; 25
N- (3-бек зилфенил) -3- (3-пиридил)— ! Н, ЭН-пирроло (1, 2-с) -7-тиазолкарбоксамид в форме белых кристаллов с т.пл.
139,5 С;
N-(3-фенилтиофенил)-Э-(3-пиридил) 30
IН,ЭН-пирроло(1,2-с)-7-тиазолкарбоксамид в форме кремовых кристаллов с т.пл. 152 С;
N-3-(4-диметиламинобенэоил)-3(3-пиридил) — 1Н,ЭН-пирроло(1, 2-с)-7тиазолкарбоксамид в форме кремовых кристаллов с т.пл. 208 С; о . N-(3-изоникотиноилфенил)-3-(3пиридил) — IН,ЭН-пирроло(1,2-с)-7тиазолкарбоксамид в форме белых крис- 40 таллов с т.пл. !85 С; (+)-N-(2-хлор-5-.бензоилфенил)-3(3-пиридил) — 1Н,ÇH-пирроло(1,2-с)-7тиазолкарбоксамид в форме кремовых кристаллов с т. пл. 154 С, (Ы = 45
=+48, 5+0, 8 (с=О, 86; диметилформамид);
N- (3- (2-метоксибенз оил) -фенил )-3(3-пиридил) — I H ЭН-пирроло (1, 2-с) -7тиазолкарбоксамид в форме белых кристаллов с т.пл. 184 С; 50
N- (3-циннамоилфенил) — 3- (3-пиридил)—
I Н, ЭН-пирроло (1; 2-с)-7-тиазолкарбоксамид в форме бежевых кристаллов с т,пл, 190 С;
N-(5-бенэоил-2-диметиламинофенил)- 55
3-(3-пиридил) — IН,ЭН-пирроло(1,2-с)7-тиаэолкарбоксамид в форме желтых
0 кристаллов с т.пл. 186 С.
Полученные соединения имеют интересные фармакологические свойства и при этом имеют низкую токсичность.
Они оказываются активными при ингибирующих концентрациях (С1 ) между
1 и 1000 ммоль в тесте на антагонизм фиксации/ П /о-октадецил-10-ацетил2ns-глицерофосфорилхолина-3 (Тритированный PAF-acether) на местах рецепторов тромбоцитов по следукяцему методу.
Приготовление промытых тромбоцитов кролика. кроликам мужского пола весом приблизительно 2,5 кг делают прокол ушной артерии. Кровь отбирают в смесь лимонной кислоты (1,9 ммоль), трехнатриевого цитрата (9 ммоль), мононатриевого фосфата (1>75 ммоль) и декстрозы (5,6 ммоль). Кровь центрифугируют до 120 г в течение 20 мин при 15 С, Таким путем получают плазо му, богатую тромбоцитами (РРР). Эту плазму центрифугируют до 1000 г в течение 15 мин при 15 С, Полученный таким путем тромбоцитный осадок промывают первый раз раствором Тирода, модифицированным содержащим 0,35 сывороточного альбумина быка (BSA), 2 ммоль на литр MgCI, 0,2 ммоль на литр ЕСТА, затем раствором Тирода без EGTA (этиленгликоль бис-(P-амино( этилэфир) -N,N,N N -тетрауксусная кислота) . В конечном итоге тромбоциты сно ва образуют суспенэию в опытном буферном растворе (буферный раствор А) имеющем следующий состав, MMQJIb;
NaC1 140; КС1 2,7; NaH MgC1< 2; NaEIC0 12; трис-буферный раствор, НС! 10; декстроза 6,2; BSA (0,25X). Конечную концентрацию суспензии регулируют до 4 ° !ОЙ тромбоцитов/см при помощи этого буферно3 го раствора. Описание теста. В пробирку объемом 5 см вводят 3 последовательно буферный раствор А, исследуемый продукт, тритированный РАР-acethes (О, 5 ммоль, удельная активность 80 Ci) и тромбоциты, полученные как описано (0,5 10 тромбоцитов), чтобы получить конечный объем 0,5 см, и оставляют смесь для 9 о инкубирования в течение 1 ч при 20 С. Затем добавляют 2 см буферного раста вора А, охлажденного до 4 С, быстро фильтруют содержимое пробирки на 1528323 фильтре WHATMAN/Ñ и очень быстро промывают пробирку три раза 2 см буфер О ного раствора А, охлажденного до 4 С. Фильтр сушат, помещают в колбу, содержащую 4,5 см жидкого сцинтиллятора, и измеряют радиоактивность при помощи универсального счетчика. Таким путем определяют общую связанную радиоактивность. Удельную фиксацию тритированиого PAF-acether определяют, вычитая из общей связанной радиоактивности радиоактивность, остающуюся на фильтре после добавления 10 ммоль N-(3-метоксифенил)-3-(3-пири-15 дил)-1Н,ЗН-пирроло(1,2-с)-7-тиазолкарбоксамида, Для каждого исследуемого продукта воспроизводят опыт три раза при концентрациях, возрастающих от 10 до 10 моль. Определяют гра- 20 фически С1>о для каждого продукта анализом log Probit кривой торможения. Предлагаемые соединения в с равнении с известными пирролотиазолами, 25 которые оказывают определенное тормозящее действие относительно PAF-acether, фиксируются на рецепторах тромбоцитов при значительно меньших дозах, и, следовательно, более пригодны для торможения действий PAF-acether. Кроме того, они имеют небольшую токсичность. Их JIG „ составляет 300-900 мг/кг у мыши при оральном назначении. где R — водород, галоген, диалкиламино- или алкоксигруппа, Х вЂ” кислород или сера, имино, карбонил, карбонилвинилен или метилен, Ar — нафтил, пиридил, тиенил или фенил, незамещенный или замещенный галоидом, алкилом, алкокси- или диалкиламиногруппой, в которых алкильные части содержат С -С4., в виде рацематов или энантиомеров, отличающийся тем, что амин общей формулы где RI Х и Ar имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с хлорангидридом рацемической или оптически активной кислоты общей формулы СОс1 (г ф Формула из об р е те ния Способ получения производных 1Н, ЗН-пирроло(1,2-с)тиазола общей формулы с последующим выделением ц левого 40 продукта в виде рацемата или энантиомера, Составитель И. Бочарова Редактор Н. Яцола Техред И.Дидык Корректор Л. Паяй Заказ 7519/58 Тираж 352 Подписное ВНИИПИ Государственного комитета ио изобретениям и открытиям при I ËI(T С(Г! 113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5 Производственно-»зднтедьский комбинат "Патент", r.Óæãoðîn, ул. Гni ирина,101
