5н-5-оксоимидазо(2,1-в)-1,3-бензотиазины и способ их получения

 

Изобретение касается гетероциклических соединений, в частности способа получения 5Н-5-оксоимидазо(2,1- -в)-1,3-бензотиазинов общей формулы R/ - , где R - CHg или Rj - Н или N02, которые могут быть использованы в качестве биоактивных препаратов и полу продуктов для их синтеза. Цель - создание способа получения новой гетероциклической системы. Синтез целевых продуктов ведут реакцией 4, 5-диметилили 4,5-дифенил-2-меркаптоимидазола и хлорангидрида о-галогенбензойной кислоты общей формулы CH CR2-CH CH-CX C-C(OJC1, где Rj имеет указанные значения, ,Х - F или С1, в присутствии третичного амина при нагревании в среде растворителя, причем процесс лучше вести при 80-115 С и в качестве третичного амина и растворителя использовать пиридин. Выход, %: т.пл. С; брутто-формула в примерах 1-5: 1) 81 149,- С HfoNiOS; 2) 78, нет, нет; 3) 85,- 200; CjiHjNjOjS, 4) 90; 261; 5) УО,- 313; CjiH aNjOgS. 2 с,и 2 з.п.ф-лы. о (/ С

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИН (51) 4 С 07 D 513/04

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К А ВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ

sYXNR t

Â1

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫТИЙ (21) 4186065/31-04 (22) 26.01. 87 (46) 07.08.88. Бюл. В 29 (71) Киевский государственный университет им. Т.Г. Шевченко (72) Ю.М. Воловенко, Ф.С . Бабичев, С.В. Литвиненко и А.В. Туров (53) 547.785.5 869 .1.07 (088.8) (56) J.Rockach, P. Наше1, N. Hunter, G. Reader at el Cyclic amidine inhibitors of indoleamine N-methyltrans йerase. — J.Med.Chem., 1979, vol.22 (3), р. 237-247. (54) 5Н-5-ОКСОИМИДАЗО(2, 1-в) -1,3-БЕН ЗОТИАЗИНЫ И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ (57) Изобретение касается гетероциклических соединений, в частности способа получения 5Н-5-оксоимидазо(2, 1-в) -1,3-бензотиазинов общей формулы

ÄÄSUÄÄ 1414849 А1 где R1 — СН или CiiHg, Н вЂ” Н или

Ь

NOg, которые могут быть, использованы в качестве биоактивных препаратов и полупродуктов для их синтеза. Цель — создание способа получения новой гетероциклической системы. Синтез целевых продуктов ведут реакцией 4, 5-диметилили 4, 5-дифенил-2-меркаптоимидазола и хлорангидрида о-галогенбензойной кислоты общей формулы CH=CR -CH=CH-CX=

=С-С (О) Сl, где R < имеет указа нные значения;,Х вЂ” F или Сl, в присутствии третичного амина при нагревании в среде растворителя, причем процесс лучше вести при 80-115 С и в качестве третичного амина и растворителя использовать пиридин. Выход, 7: т.пл. о

С; брутто-формула в примерах 1-5:

1) 81; 149; С, Н, NAOS; 2) 78, нет, нет; 3) 85; 200; С (gHgNgOgS; 4) 90;

261; С«Н „N OS; 5) 90; 313;

С Н,з NyOgs. 2 с,и 2 з.п.ф-лы.

1414849

Изобретение относится к области органической химии, конкретно к новой гетероциклической системе 5Н-5-оксоимидазо(2, 1-в) -1, З-бензотиазинам, ко- 5 торые могут найти применение в медицине в качестве биоактивных препаратов, или в медицинской промышленности в качестве промежуточных продуктов, и к способу их получения. 10

Цель изобретения — создание новой гетер оциклической системы, содержащей новое сочетание известных типов связей между имидазольным, тиазольным и бензольным ядрами. 15

Поставленная цель достигается тем, 1 . что 4, 5-дизамещенный 2-меркаптоимидазол подвергают взаимодействию с хлорангидридом орто-галогенбензойной кис» лоты в присутствии третичного амина при нагревании.

Пример 1. Получение 2,3-ди метил-5-оксоимидазо(2, 1-в)-1,3-бенз от на зи на . 25

К раствору 1,28 г (0,01 моль) 4,5-диметил-2-меркаптоимидазола в 30 мл пиридина добавляют 1, 75 r (0,0 моль) хлорангидрида 2-хлорбензойной кисло. ты, нагревают при 115 С в течение 3 ч . 30

Охлаждают, удаляют растворитель в вакууме, остаток обрабатывают 50 мл воды, отфильтровывают, промывают во дой, сушат. Выход 1,88 r (81 ), т.пл

149 С (из изопропанола).

Найдено, : N 12,153 S 13,90.

< gzII go NФ8

Вычислено, : N 12,31; S 13,92.

В спектре IIMP 2,3-диметил-5-оксоимидазо (2, 1-в j-1,3-бензотиазина, за- 40 писанном в дейтерохлороформе с TMC в качестве внутреннего стандарта, синглеты, соответствующие двум метильным группам во втором и третьем положении молекулы, лежат в сильном по 5 ле при 2,24 и 2,67 м.д. соответственно. Ароматические протоны в седьмомдевятом положении молекулы дают довольно .сложный мультиплет при 7,377,71 м.д. Необычно положение синглета при 8,49 м.д. (1Н, дублет, J = 8 Гц), который объясняется влиянием атома кислорода карбонильной группы в пятом положении молекулы, находящейся в непосредственной близости от рас" сматриваемого протона в шестом положении молекулы, который попадает в область деззкранирующего влияний карбонильной группы.

Пример 2. Получение 2,3-диметил-5-оксоимида зо(2, 1-в) — 1, 3-бензотиазина.

К смеси 1, 28 г (0,01 моль) 4,5-диметил-2-меркаптоимидазола и 2,02 r (0,02 моль) триэтиламина в 100 мл

1,4-диоксана добавляют раствор 1,58 г (0,01 мп) хлорангидрида 2-фторбензойной кислоты в 10 мл 1,4-диоксана, нагревают при 100 С в течение 2 ч. Охлаждают, растворитель удаляют в вакууме, остаток обрабатывают 50 мл воды, отфильтровывают и сушат, Выход 1,8 r (78 ), Пример 3. Получение 2 3-диметил-7-нитро-5-оксоимидазо(2,1-в)—

-1, 3-бе из отиа зина .

K смеси 1,28 r (0,01 моль) 4,5-диметил-2-меркаптоимидазола и 2,02 г (0,02 моль) триэтиламнна в 150 мл бензола добавляют раствор 2,2 г . (0,01 моль) хлорангидрида 2-хлор-5-нитробензойной кислоты в 50 мл бензот. ла, нагревают при 80 С в течение 6 ч.

Охлаждают, удаляют растворитель в вакууме, остаток обрабатывают 50 мп вбды, отфильтровывают, промывают во- дой и сушат. Выход 2,37 г (85%),т.пл.

200ОС (из диметилформамида) .

Найдено, : N 15,36; S 11, 60.

С Н9 1 038

Вычислено, .: N 15,41; S 1 1, 7.

В спектре IIMP 2, 3-диметил-7-нит-. ро-5-оксоимида зо(2, 1-в) -1, 3-бензотиазина, записанном в дейтерохлороформе с ТМС в качестве внутреннего стандарта, синглеты двух метильных групп лежат при 2,26 и 2,69 м.д., протон в шестом положении молекулы проявляется в спектре в виде дублета при

9,36 м.д. (J = 2 Гц), протон в восьмом положении молекулы проявляется в виде дублета дублетов при 8,44 м.д., (J = 9 Гц, J м= 2 Гц), протон в девятом положении молекулы проявляется в спектре при 7,78 м,д. (дублет, J=9 Гц).

Пример 4. Получение 2,3-дифенил-5-оксоимидазо(2, 1-в)-1,3-бензотиазина.

К раствору 2, 5 г (О, 01 моль) 4, 5-дифенил-2-меркаптоимидазола в 30 мл пиридина добавляют.1,58 г (0,01 моль) хлорангидрида 2-фторбензойной кислоо ты, нагревают при 115 С в течение

1, 5 ч. Охлаждают, растворитель удаля" ют в вакууме, остаток обрабатывают

50 мл воды, отфильтровывают, промыRg я В

R1

31 N 1SH

П

35 где R имеет указанные значения, подвергают взаимодействию с хлорангидри дом орто-галогенбензойной кислоты формулы

Я2 СОС1

45 з 141 вают водой, сушат. Выход 3,1 r (907), т.пл . 261 С (из диметилформамида), Найдено, 7: N 7 81 S 9,08.

С„Н„N20$

Вычислено, 7.: N 7,909 $9,01.

В спектре IIMP 2, 3-дифенил-5-оксоимидазо(2, 1-в) -1,3-бензотиазина, записанном в дейт ер одиметилсульфоксиде с ТМС в качестве внутреннего стандарта, протоны фенильных групп во втором и третьем положениях молекулы проявляются в виде синглета при 7,45м.д. протоны в седьмом-девятом положениях молекулы проявляются в виде довольно сложного мультиплета в области

7,21-7,90 м.д. Протон, находящийся в шестом положении молекулы, проявляется в виде дублета при 8,28 м.д . (J -=

=10 Гц) . Подобный сдвиг в слабое поле обусловлен дезэкранирующим влиянием атома кислорода карбонильной группы в пятом положении молекулы.

Пример 5. Получение 2,3-дифенил-7-нитро-5-оксоимидазо(2, 1-в)—

-1, 3-6ензотиа зина .

К раствору 2,5 r (0,01 моль) 4,5-дифеннл-2-меркаптоимидазола в 30 мл пиридина добавляют. 2,2 r (0,01 моль) хлорангидрида 2-хлор-5-нитробензойной кислоты, нагревают при 1150С 1 ч.

Охлаждают, растворитель удаляют в ва, кууме, остаток обрабатывают 50 мл воды, фильтруют, промывают водой и сушат. Выход 3,6 r (90X), т.пл. 313 С (из диметилформамида), Найдено, Ж: N 10,65; S 8,10.

С„Н „,ОЗ$

Вычислено, Ж: N 10,52; S 8,02.

В спектре ПМР 2,3-дифенил-7-нитро-5-оксоимидаэо(2,1-в)-1,3-бензотиазина, записанном в дейтеродиметилсульфоксиде с ТМС в качестве внутреннего стандарта, протоны фенильных групп во втором и третьем положениях молекулы проявляются в виде синглета при

7,48 м.д., протоны в шестом, восьмом и девятом положениях дают соответственно дублет (J = 2 Гц), дублет дублетов (Jр = 1u Гц, J „ = 2 Гц) и дублет (J = 10 Гц) . В ИК-спектрах всех оснований, записанных в таблетках

KBr, полоса поглощения карбонильной группы находится в области 17051710 см .

Контроль за ходом реакции и чистотой конечных продуктов осуществляется методом ТСХ, элюент - хлороформ:метанол 9:1.

Таким образам, предлагаемый способ позволяет получать целевые продукты с высокими выходами и небольши5 ми затратами времени.

Формула и з обретения

1. 5Н-5-0ксоимидаэо(2, 1-в)-1,3-бензотиазины формулы где R — метил или фенил и R> — атом водорода или нитрогруппа.

2. Способ получения 5Н-5-оксоими20 дазо(2, 1-в) -1, 3-бензотиазинов формулы где R —. метил или фенил и R<- атом

1 водорода или нитрогруппа, о т л и— .ч а ю шийся тем, что 4,5-дизамеЗО щенный 2-меркаптоимидазол, формулы где Х вЂ” атом фтора или хлора, à R

5О имеет указанные значения, в присутствии третичного амина при нагревании в среде растворителя.

3. Способ по п. 2, о т л и ч а юшийся тем, что нагревание ведут при 80-115 С.

4. Способ по и. 2, о т л и ч а ю— шийся тем, что в качестве третичного амина и растворителя берут пиридин.