2-амино-5,5-диметил-4,5-дигидро-7н-пирано [4,3-d] тиазол, обладающий транквилизирующей активностью
Изобретение касается производных гетероциклических соединений, в частности 2-амино-5, 5-диметил-4, 5-дигидро-7Н-пирано[4, 3-d]тиазола (ПТ), обладающего транквилизирующей активностью, что может быть использовано в медицине. Цель - создание веществ с активностью, не характерной для данного класса. Синтез ПТ можно вести двумя способами: 1 - из 2, 2-диметил-4-морфолино-2, 3-дигидро-6Н-пирана, Br2 в среде хлороформа при перемешивании и охлаждении до -15oС (>1 ч) и при 20oС (2,5 ч); из полученного продукта с тиомочевиной в среде этанола при кипячении (8 ч) или II - реакцией 2, 2-диметилтетрагидропиран-4-она, серы, цианамида и диэтиламина в среде этанола при кипячении и перемешивании реакционной смеси (1,5 ч). Выход ПТ 43,6 - 53,3%, т. пл. 163 - 164oС (этанол), брутто-формула C8H12N2OS. Испытания показывают, что ПТ имеет токсичность ЛД50 = 760 мг/кг, антикоразоловую активность при дозе ЕД50 135 мг/кг. Нейротоксический эффект (нарушение координации движений мышей) наблюдается при дозе 310 мг/кг. Кроме того, в условиях конфликтной ситуации при дозе ПТ 2 мг/кг в сравнении с контролем увеличивается число взятий воды в 3 раза. Известный феназепам в этих же условиях вызывает увеличение числа взятий воды в 38 раз. 2 табл.
Изобретение относится к новому биологически активному химическому соединению, а именно к 2-амино-5,5-диметил-4,5-дигидро-7Н-пирано[4,3-d]тиазолу, обладающему транквилизирующей активностью. Такое свойство позволяет предполагать возможность применения этого соединения в медицине. Целью изобретения является выявление нового вида биологического действия в ряду производных пирано[4,3-d]тиазола. П р и м е р 1. Получение 2-амино-5,5-диметил-4,5-дигидро-7Н-пирано[3,4-d]тиазола (соединение I). А. Получение 5-бром-2,2-диметилтетрагидропиран-4-она. К раствору 19,7 г (0,1 моль) 2,2-диметил-4-морфолино-2,3-дигидро-6Н-пирана в 500 мл хлороформа при перемешивании и охлаждении до -15оС прибавляют по каплям раствор 16 г (0,1 моль) брома в 200 мл хлороформа. Смесь перемешивают при охлаждении еще 1 ч, затем при комнатной температуре (20оС) 2,5 ч и прибавляют 500 мл воды. Смесь перемешивают 10 мин и оставляют на 24 ч при комнатной температуре, хлороформный слой отделяют, сушат над безводным хлористым кальцием, хлороформ отгоняют и остаток перегоняют. Выход 9,8 г (47,5%), т.кип. 63-66оС/1 мм рт.ст. nD20 1,4970. Найдено, C 40,98; H 5,47; Br 38,35. C7H11BrO2 Вычислено, C 40,93; H 5,35; Br 38,59. ПМР-спектр (CCl4), 
, м.д. 3,8-4,4 (3Н, м. 6-СН2, СН); 2,6-2,9 (2Н, т, 3-СН2); 1,3 [6Н, с. 2-(СН3)2] Б. Получение 2-амино-5,5-диметил-4,5-дигидро-7Н-пирано[4,3-d]тиазола. К раствору 6,2 г (0,03 моль) 5-бром-2,2-диметилтетрагидропиран-4-она в 30 мл этанола прибавляют 2,3 г (0,03 моль) тиомочевины. Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 8 ч. Отгоняют этанол, к остатку прибавляют 10 мл 20% -ного водного раствора гидроокиси натрия и экстрагируют хлороформом. Хлороформный раствор сушат безводным поташом, отгоняют хлороформ, остаток кристаллизуют из этанола. Выход 2,4 г (43,6%), т.пл. 163-164оС (этанол), Rf 0,65 (Silufol UV-254, хлороформ-эфир, 1:2, проявитель пары иода). Найдено, C 52,09; H 6,71; N 15,16; S 17,42. C8H12N2OS Вычислено, C 52,13; H 6,56; N 15,20; S 17,39. ИК-спектр, 
, см-1: 3100, 3260 (NH2); 1630 (NH деф.); 1590 (С=Саром). ПМР-спектр (CДСl3), , м.д. 5,4 (2Н, с, NH2); 4,5 (2Н, т. 7-СН2), 2,4 (2Н, т. 4-СН2); 1,3 [6Н, с. 5-(СН3)2] П р и м е р 2. Получение 2-амино-5,5-диметил-4,5-дигидро-7Н-пирано[4,3-d]тиазола. К смеси 12,8 г (0,1 моль) 2,2-диметилтетрагидропиран-4-она, 3,2 г (0,1 моль) серы, 4,2 г (0,1 моль) цианамида, 10 мл этанола прибавляют при перемешивании 10 мл диэтиламина. Смесь кипятят при перемешивании 1,5 ч, охлаждают и прибавляют к 100 мл воды. Подкисляют 10%-ным раствором хлористоводородной кислоты до кислой реакции, фильтруют и непрореагировавший кетон экстрагируют эфиром. Остаток подщелачивают 20%-ным раствором гидроокиси натрия до щелочной реакции (рН 9-10) и экстрагируют продукт хлороформом. Отгоняют растворитель и остаток кристаллизуют из этанола. Выход 9,8 г (53,3%), т.пл. 163-164оС (этанол), Rf 0,65 (хлороформ-эфир, 1;2). Найдено, С 52,18; Н 6,41; N 15,32; S 17,51. C8H12N2OS. Вычислено, C 52,13; H 6,56; N 15,20; S 17,39. Фармакологические испытания 2-амино-5,5-диметил-4,5-дигидро-7Н-пирано[4,3-d]тиазола. Изучение транквилизирующего действия проводили комплексно, используя различные виды действия, свойственные транквилизаторам: специфическое транквилизирующее, противосудорожное, миорелаксантное, а также острую суточную токсичность. Аналогами по биологическому действию использовали применяемые в медицинской практике транквилизаторы хлордиазепоксид и феназепам. Оценку транквилизирующего эффекта проводили с помощью метода "конфликтная ситуация у крыс". Конфликтную ситуацию создавали путем столкновения двух рефлексов питьевого и оборонительного при нанесении животному удара электрическим током. При этом регистрировали число взятий воды, подходы к поилке и количество передвижений. О наличии транквилизирующего эффекта судили по возрастанию основного показателя поведения крыс числа взятий воды. Результаты обрабатывали статистически. Для изучения противосудорожного эффекта использовали методику с подкожным введением коразола. Нейротоксический эффект миорелаксация нарушение координации движений изучали по методике вращающегося стержня. Определяли острую суточную токсичность. Вычисляли эффективные (ЕД50) 50% нейротоксические (ТД50) и летальные (ЛД50) дозы. Действие веществ в каждой дозе и изучали на 10-15 животных. В опытах использовали чистую субстанцию вещества. Исследуемые вещества вводили внутрибрюшинно за 45 мин до начала эксперимента в виде суспензии с твином-80 (соединение I) и в виде взвеси с карбоксиметилцеллюлозой (хлордиазепоксид и феназепам). Установлено, что соединение I в дозе 135 мг/кг предупреждает клонические коразоловые судороги у 50% мышей. Нейротоксические эффекты наблюдаются у животных при повышении дозы до 310 мг/кг. Дальнейшее увеличение дозы до 760 мг/кг приводит к гибели 50% подопытных мышей, а для крыс ЛД50 составляет 500 мг/кг. В аналогичных условиях эксперимента антикоразоловая активность хлордиазепоксида и феназепама превосходит активность соединения I. Так, для феназепама ЕД50 составляет 0,037 мг/кг, хлордиазепоксида 4,3 мг/кг. ЛД50 у мышей составляет 620 и 165 мг/кг соответственно. Летальная доза у крыс равна для феназепама 700 мг/кг, для хлордиазепоксида 800 мг/кг. Результаты испытаний приведены в табл. 1. Изучение транквилизирующей активности проводили при введении соединения I и хлордиазепоксида в дозе 2 мг/кг, феназепама 2,5 мг/мг внутрибрюшинно. В условиях конфликтной ситуации соединение I в дозе 2 мг/кг (
1/250 от ЛД50 у крыс) вызывает увеличение числа взятий воды в сравнении с контролем в 3 раза, что свидетельствует о наличии транквилизирующей активности соединения I. В этой же дозе 2 мг/кг (1/400 от ЛД50 у крыс) хлордиазепоксид не отличается по активности. Феназепам в дозе 2,5 мг/кг (1/240 от ЛД50 у крыс) в условиях конфликта вызывал увеличение числа взятий воды в 38 раз. Отмечено также увеличение количества передвижений. Результаты испытаний приведены в табл. 2. Таким образом, впервые в классе пирано[4,3-d]тиазолов выявлено соединение с транквилизирующей активностью, что предполагает возможность обнаружения в этом классе новых химических соединений с более выраженной транквилизирующей активностью.
Формула изобретения
2-Амино-5,5-диметил-4,5-дигидро-7Н-пирано [4,3-d]тиазол формулы
обладающий транквилизирующей активностью.РИСУНКИ
Рисунок 1, Рисунок 2
