Способ получения изонитрилов
Изобретение касается производства изонитрилов, в частности получения веществ общей формулы C=N-A-O-CH<SB POS="POST">3</SB>, где A--C(CH<SB POS="POST">3</SB>)<SB POS="POST">2</SB>-CH<SB POS="POST">2</SB>- -CH<SB POS="POST">2</SB>-C(CH<SB POS="POST">3</SB>)<SB POS="POST">2</SB>- -CH(CH<SB POS="POST">3</SB>)-CH<SB POS="POST">2</SB>- -C(CH<SB POS="POST">3</SB>)<SB POS="POST">2</SB>-CH<SB POS="POST">2</SB>-CH<SB POS="POST">2</SB>-(присоединение к нитрильной группе по четвертичному атому углерода), для синтеза меченных радиоактивными изотопами комплексов этих изонитрилов, например технеция <SP POS="POST">99T</SP>TC. Цель - создание новых изонитрилов с лучшей комплексообразующей способностью. Синтез ведут формилированием соответствующего амина формулы H<SB POS="POST">2</SB>N-A-OCH<SB POS="POST">3</SB> уксусномуравьиным ангидридом, полученным IN SITU из HCOOH и [CH<SB POS="POST">3</SB>C(O)]<SB POS="POST">2</SB>O, при температуре от (-5)°С до комнатной с получением формамида формулы H-C(O)-NH-A-OCH<SB POS="POST">3</SB>, который затем дегидратируют в присутствии дифосгена и третичного амина в среде инертного органического растворителя при температуре от (-10)°С до комнатной. Полученные из этих изонитрилов комплексы с технецием <SP POS="POST">99т</SP>Тс, в сравнении с известным простым углеводородным изонитриловым комплексом в меньшей степени поглощаются легкими и печенью и быстрее вымываются из печени при высоком поглощении миокардом сердца. 1 табл.
СООЗ СОВЕТСКИХ
ЮЦ О
РЕСПУБЛИН пропаноата.
ГОСУДАРСТВЕННЫЙ HOMHTET
ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТНРЫТИг1М
ПРИ fHHT СССР (21) 4028703/23-04 (22) 22,12.86 (31) 812470 (32) 23.12.85 (33) US (46) 07. 02.90. Бюл. Иг 5 (71) Е,И. попон Де Немур энд Компаи (US) (72) Пол Луис Бергстайн (US) и Винаякам Субраманям (IN) (53) 547.239.07(088.8) (56) Патент США У 4452774, кл. 424-1.1,, опублик. 1984. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ИЗОНИТРИЛОВ (57) Изобретение касается производства изонитрилов, в частности получения веществ общей ф-лы СМ-А-О-СН> где А- -С(СНз) а-CÍ, -CHt С(снз). ", -сн(сн,) -сн,-; -с(сн,)- — сн;сн,(присоединение к нитрильной группе по четвертичному атому углерода), для синтеза меченных. радиоактивными.Изобретение относится к способу получения новых изонитрилов общей формулы
CN А OChg ю где А -С(СН },ьсн- СН,С(СН,),-, -СН(СН,) СН,-, -с(сн ) сн сн -, которые могут найти .применение для получения меченных радиоактивными изотопами комплексов этих изонитрилов, в частности Тс, Цель изобретения - разработка способа получения новых иэонитрилов, (51)5 С 07 С 249/02//А 61 К 31!275 иэотопаьи комплексов этих изогпгтрилов, например технеция э " Тс. Цельсоздание новых иэонитрилов с лучшей комплексообраэующей способностью, Синтез ведут формилированием соотI ветствующего амина формулы
H
Пример l . Получение 2-метокси-2-метилпропил-1-.амина.
А, Синтез метил-2-»етоксн-2-метил1542411
В трехгорлую круглодонную колбу емкостью 1000 мл, снабженную термометром, механической мешалкой и капельной воронкой, загружают 100 мл ,,Э диметилформамида (ДИФ) и 300 мл ТГФ.
Затем в колбу помещают 19,80 г (0,66 моль ) 80K-ной дисперсии гидри" да натрия в масле, после чего образуется серая взвесь, которую охлаждают на бане с ледяной водой, 70,8 г (0,60 моль) метилоксиизобутирата растворяют в 50 мл ТГФ. Этот раствор медленно добавляют в охлажденную взвесь гидрида натрия, поддерживая 15 температуру взвеси на уровне ниже
15 С Полученную взвесь перемешивают ч, К охлажденной взвеси.затем мед ленно добавляют 108,75 г (0,75 моль) свежедистиллиров нного метилйодида в 35 мл ТГФ, На эту операцию уходит
1,5 ч. В течение этого периода времени температура массы поддерживается о на уровне ниже 15 С. Взвесь перемешивают в течение 15 ч, давая еи нагре- 25 ться до комнатной температурыо Затем ее выливают в 300 мл этилацетата и
300 мл воды. Прозрачные слои отделяют Один от другого ) а водную фазу экстрагируют 300 мл этилацетата.
Собранные органические слои обесцвечивают, применяя для этого 200 мл о воды, содержащей 10 г бисульфита натрия, Органическую фазу отделяют и высушивают сульфатом магния. Преобладающее количество растворителя удаляют в ротационном испарителе (25 мм рт.ст,, 30 С). 1Толученный после этой операции раствор перегоняют при атмосферном давлении, а про- щ дукт собирают при 137-146 С. Продукт загрязнен содержанием ДИФ, по данным
ЯИР-аяализа выход продукта составляет 48,8 г (61%), Данные ЯИР-анали= à (СНС1 ): И j 4 (cр 6Ну CH )у Зу3 (с, 311, простои
ñí -О-йФир1, 3,8 (c, споыъ и снзОэфир), Б. Синтез 2-метокси-2-метилпропанамида. 50
В 200 мл гидроокиси аммония добавляют 42,24 г (0,32 моль) метил-2меток си"2-метилпропаноата, содержащего 10, б r ДМФ. Полученную двухфазную систему перемешивают 17 ч при
25"30 С, В результате получают прозрачный однородный раствор, который ротационным испарением (25 мм рт.ст., 50 С 1 концентрируют до белого осадка, Влажное твердое вещество растворяют в 200 мл метиленхлорида. Затем отделяют водный слой, а метиленхлоридный слой пропускают через силикатную пробку, Водный слой промывают 100 мл метиленхлорида и этот метиленхлоридный слой -оже пропускают через силикатную пробку. Наконец через силикатную пробку пропускают 100 мл метилен" хлорида, а собра. нные метиленхлоридные фракции подвергают испарению в ротационном испарителе (25 мм рт.ст., 35 С) с получением белых кристаллов.
После высушивания последних в ваку-, уме получают 29, 5 г продукта (выход
79У), Данные ЯМР-анализа (CDC1>): Ч 1,4 (с, 6Н, СН ); 3,3 (9, 3Н, СН О); 6,4 (очень широкая, 2Н, NH ), В, Синтез 2-метокси-7-метилпропил1-амина.
3,04 г (0,08 коль) алюмогидрида лития добавляю1 в сухую двухгорлую круглодонную колбу емкостью 250 мл..
Колбу все время выдерживают в атмосфере сухого азота. Затем добавляют
25 мл сухого ТГФ и перемешивают взвесь. 8,19 г (0,07 моль) 2-метокси2-метиллропанамида растворяют в 80 мл сухого ТГФ и этот раствор медленно добавляют в взвесь алюмогидрида лития, Добавление осуществляется со скоростью, обеспечивающей мягкую дефлегмацию массы. На операцию добавления уходит 0,5 ч, Полученную взвесь нагревают еще 1 ч при температуре дефлегмации.
Затем взвеси дают остыть, после чего с перемешиванием по каплям добавляют 3 мл воды, а затем. 3 мл 15Хной гидроокиси натрия. Наконец добавляют 9 мл воды и теплую взвесь перемешивают 15 мин, Белый осадок отфильтровывают с использованиеФ средней фритты и неоднократно промывают ТГФ.
Собранные ТГФ-фракции råðåroíæoò под атмосферным давлением, Затем удаляют
ТГФ при температуре киже 70 С. Продукт получают в результате перегонки при температуре 134 С, Выход 4,19 г (587).
Данные ЯИР-анализа (COCl ): 11 1,15 (с„, 8Н, СНз, НН ); 2,6 (с, 2Н, СН );
3 2 (с, ЗН, СНО), П р и и е р 2. Синтез К-(2-метокси-2-метилпропил)формамида.
19„2 (0,40 моль) муравьиной кислоты смешивают с 40,8 г (0,40 моль) ан6
1,97 r (0,015 моль) N-(2-метокси2-метилпроннл) формамида добавляют в 23 мл метиленхларида, Затем добавляют 4,04 r (0,040 моль) триэтиламина и прозрачный раствор охлаждают на бане льда и воды. 1,68 г (О, OOS5 моль дифосгена (трихлорме тилхлорфармиата) растворяют в 10 мл метиленхларида и полученный раствор медленно добавляют в охлажденный раствор формамида (45 мин).,Взвеси с перемешиванием в течение 2 ч дают нагреться да комнатной температуры, Затем ее выливают в 25 мл воды, содержащей 6,90 г (0,05 моль) мононатрийфасфата, Иетиленхлоридный слой отделяют и высушивают карбонатам натрия. Раствор затем перегоняют при пониженном давлении (25 мм рт.ст.) и полученный продукт перегоняют при
56-59"С. Получают 0,530 г (выход
3 7) .
Данные ЯМР -анализа (CDC1 3): W l, 3 (с, 6Н, CH ), 3,25 (с, ЗН, СН,О) ф
3 4 (м, 2Н, СН ) °
Пример 5. Получение 1-метоксипропил-2-изонитрила.
l 1, 7 r (О, 10 моль) N-(2-(l-метоксипропил) !фармамида растворяют в
125 мл метиленхлорида. Затем добавляют 30,30 г (0,30 моль) триэтилаинна и полученный прозрачный раствор охлаждают на бане льда и воды.
11,88 г (0,06 моль) дифосгена раство-. ряют в 40 мл метиленхлорида. Полученный раствор медленно добавляют к охлажденному раствору формамида, Полученную взвесь перемешивают.и ей дают медленно нагреться до комнатной температуры в течение 1,5 ч. Затем взвесь Выливают в воду, содержащую
42,4 г (0,40 моль) карбоната натрия, отделяют метиленхлоридный слой и промываИТ его водой, содержащей
55,2 г (0,40 моль) мононатрийфосфата. Потом отделяют метиленхлоридный слой и высушивают его безводным кярбонатом натрия. Раствор фильтруют и перегоняют под давлением водостойнаго насоса 25 мм рт.ст, Продукт перегоняют при 63-66 С. Выход 5,83 г (58,8Ж).
Данные ЯИР-анализа (CDCl ): Vl
1,05 (6 эквивалентных пиков, ЗН, СН С); 3 0 (с, ЗН, СН О);.3,1 (м, 2Н, СН ); 3, 5 (м, IH, СН).
Пример 6. Приготовляют комп. лексные соединения э Тс.!
5434! гидрида уксусной кислоты, после чего полученную смесь в течение ч нагревают до 45-50 С и потом охлаждают на бане льда и ацетона до температуры 0 С. Затем медленно добавляют о ° 5
36 г (0,35 моль ) раствора 2-метокси-2-метилпропил-l-амина, предварительно охлажденного до температуры .ООС на бане льда и ацетона, поддерживая температуру смеси ниже 12 С, По завершении процесса добавления полученную смесь медленно нагревают да комнатной температуры и перемешивают ее при этой температуре в те- !5 чение ночи, Полученный в результате раствор выпаривают и остаток перегоняют при 97-107 С (1-2 мм рт ст,) с получением 43,2 r (947. )продукта.
Данные ЯИР-анализа (CDCl>): W 1,2 20 (с, 6Н, CH>) 3,3 (м, 5Н, CH@0 и
СН ) 6,6 (ширакая, 1Н, NH); 8,2 широкий с, !Н, НСО).
Il р и м е р 3. И-!2-(1-Иетоксипропил ) )формамид. 25
Смешивают 16,80 г (0,35 моль) муравьиной кислоты и 37, 50 г (О, 35 моль) ангидрида уксусной кислоты, после чего полученную смесь нагревают в течение .1 ч при 45-50 С и потом ох- 30 лаждают ее до температуры -0 С на бане льда и ацетона. Затем 26,7 г (0,30 моль) 2-амина-1-метоксипрапана охлаждают на бане льда и ацетона до температуры ат -10 до О С. Затем к охлажденному амину медленно добавляют 25 мп муравьиной кислоты. Полученный в результате раствор охлаждают до температуры ниже 0 С, Затем раствор амина добавляют к охлажден- 4О ному раствору ангидрида муравьиной и уксусной кислот, после чего полученный раствор перемешивают в течеwe ночи, давая ему медленна.нагреваться до комнатной температуры.,45
Растворы .перегоняют под пониженным давлением (1 мм рт.ст.) н все количество муравьиной и уксусной кислот и их ангидридов перегоняют при низкой температуре. Полученный продукт 5п перегоняют при, 79-85 С с получением прозрачного бесцветного масла, Выход
33,13 r (947}, Данные ЯИР-анализа (CHC1 P: 1,05 (д, ЗН, СН -С); 3, 4 (м, 5Н, CHg0, СН О); 4, 2 (м, 1Н, СН); 6, 8 (широкая
1Н, N-Н); 8,0 (широкая, !Н, НС=О).
Пример 4,. Получение 2"меток- . си-2-метнлпропил-l-èэонитрила, 7 !5 в
Комплекс А:/9 мТс(СИС(СН ) СНрСН ) +
8:/ Тс (СЛОН,С(СНз) ОСН) 1.
C: / Тс(С ИСН (С11,) СН ОП1 ) 1
К./ Тс!СЛС(СН,) СН СНОСН,) g
V: / Ъ -1с=rc(CН,), ), ) (известный) . Для этого берут 3-5 мл соответствующего изоиитрила, который растпоряют в 1 мл.этаиола, находящегося в ампуле для сыворотки емкостью 10 см .
Ампулу закупоривают, затем добавляют
100-150 mKn ТсО, полученного элюированием вещества, генерирующего радионуклиды 9 Мо/ 9 Тс, После этого добавляют 0,5 мл раствора 20?5 мг дитпоиита натрия н 10 мл дистиллированной воды и ампулу HR
l5 мин помещают иа водяную баню темс перату рой 100 С, После охлаждения до комнаткой температуры добавляют
) мл воды и ) мл метиленхлорида и продукт эк стра гируют метиленхлоридом, Оргаиич ский слой выпаривают, а полученный продукт растворяют в этаиоле. Степень чистоты целевого продух 1 a Определяют тонкослойной хроматографией иа пластинках обратной фазы типа Q>atman С-18 с использопанием в качестве растворителя смеси, содержащей 2?% 0,5 )! водного раствора ацетата аммония, б6% метанола, 9% ацетоиитрила и 3% ТГФ, или быстродействующей жидкостной хроматографией в колонке обратной фазы (5 мм) типа Brownlee С-8 с использованием.
Способ получения иэонитрилов формулы
CN-А-0СН где А= -С(СН я) СН я9
-СН(СН )СН причем, если А-С(СН группа присоединена гpynne четвертичным л и ч а ю шийся формулы
-CHIC (CH5)2 -)
-С(СН ) СН СН9) СН СЙ 7-, то эта к нитрильчой атомом, о т те м1 чт о амин
424!! нитрила составляет 1-2,5 шКи ° После умерщвления морских сВННоК удаляют отдельные органы и измеряют иэ раДиоак-.ивность с использованием дозиметра типа Capintec dose calibrator или счетчика гамма-квантов с каналом для проб. Затем измеряют вес серцца, легких и печени °
Результаты измерения распределения радиоактивности в сердце, легких и печени для отдельных комплексов технеция-99 приведены в таблице.
Иэ данных соотношения cepööà с печенью и сердца с легкими хорошо видно, что предлагаемые 9 Тс комплексы обладают преимуществом перед простым углеводородным иэонитриловым комплексом, что выражается в низком поглощении комплексов легкими и печенью и/или B,öîíîëüèî быстром их вымывании иэ печени с сохранением высокого поглощения компл ксов миокардом °
Ф о р м у л а и э о б р е т е н и я
50 в качестве растворителя смеси, включающей 0,05 N водный раствор сульфата аммония и метанол с линейным градиентом в пределах 0-90% метанола, в те— чение 20 мии, причем задержка после впрыскивания гоставляет мин.
Полученные комплексы оценивают путем их распределения в отдельных органах морских свинок через 5, 30 и
120 мин после вспрыскивания. Для каждого временного интервала анестеэируют трех морских свинок пентобарбиталом натрия (35 мг/кг внутрибрюшин Но), после чего им впрыскивают 0,1 мл испытуемого вещества через яремную вену, Виры<:киваемая доза Тс-изо99м
А ОС1 где А имеет укаэанные значения,формилируют уксусно-мурав ьиным ангидридом, полученным in situ взаимодейст вием муравьиной кислоты с ангидридом уксусной кислоты, при температуре от
-5 C до комнатной с получением формамида формулы
О Н
1 И
НС-N-А- OCH1, где А имеет укаэанные значения, который де гидр атируют в присутствии дифосгена и третичного амина в инертном органическом растворителе при о температуре от. -10 С до комнатной, l0
l 5424! 1
Соотношение органов
Сердце/Легкие
Доза, впрыскиваемая в сердце, Х
Сердце/Печень"
»
5 мин 30 мин 2 ч »
Ч»
П р и м е ч а н и е.-.,Все значения средние на основе трех животных.
+Подсчитано дпя каждого органа в виде соотношения Ж впрыскиваемой дозы на г ткани.
Составитель М.,Меркулова редактор А. Козориз Техред И.Дидык Корректор М. Шарсцпи
««е «
Заказ 29! Тираж 252 Подписное
ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР
113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5
«» Э«
Производственно-издательский комбинат "Патент", r.Ужгород, ул. Гагарина, !О!
А. 17
В4 !у4
С ° 143
Е. 12
9. 12
l,2 0,8
1,5 1,2
I 4 0,5
1,2 1,2!
I,а
I 5
2,3
3,0
0,8
0,2
2,9
2,7
398
1,6
0,5
4,8
51
2,8
6,!
2,0
1,6
2,0
2 5
l,2
l,8
1,6 2,7
2,1 5,7
5,0 3,1
I, I 6,5
1,4 0,8
